Uvod

Laboratorijske pretrage koriste se u dijagnostici i praćenju jetrenih bolesti, a odraz su sintetske i ekskrecijske funkcije jetre. Njihovi poremećaji su česti i mogu biti uzrokovani različitim čimbenicima te nisu uvijek znak jetrene bolesti. U oko 20% populacije nalazi se povišena vrijednost najmanje jednog od navedenih laboratorijskih parametra. Cilj ovog rada je pružiti pregled najčešćih pretraga s njihovim značenjem i interpretacijom u kontekstu bolesti jetre. 

Hepatocelularno oštećenje

Alanin aminotransferaza (ALT) i aspartat aminotransferaza (AST) markeri su hepatocelularnog oštećenja čija je sinteza ovisna o piridoksinu (vitaminu B6), a poluvrijeme života (t ½) 17- 87 h. ALT je najzastupljeniji u hepatocitima i specifičan je marker jetrenog oštećenja dok  je AST manje specifičan i zastupljen u brojnim organima (skeletne i srčane stanice, bubrezi, gušterača, eritrociti, leukociti). U većini jetrenih bolesti ALT je viši od AST dok je u alkoholnoj bolesti karakterističan omjer AST:ALT>2:1. Taj omjer  uz apstinenciju regredira tijekom 30-90 dana. Razina AST i ALT ovise o uzroku hepatocelularnog oštećenja i najviše su u akutnom jetrenom zatajenju (toksično, ishemijsko, medikamentozno) i akutnom hepatitisu, ali ne koreliraju sa stupnjem jetrenog oštećenja. U određenim stanjima AST i ALT koriste se kao pokazatelj odgovora na medikamentoznu terapiju (npr. u AIH -autimunosni hepatitis i PBC - primarna bilijarna ciroza). U diferencijalnoj dijagnozi hepatocelularne lezije treba razmotriti virusne, autoimune i metaboličke bolesti jetre (hemokromatoza, deficit α-1-antitripsina, Wilsonova bolest). Laboratorijske pretrage koje se koriste pri postavljanju dijagnoze su: serološke (HbsAg, anti-HBc IgG i IgM, anti-HCV), imunološke (karakteristična protutijela, razina gama- globulina, IgM, IgG), razine željeza, transferina, feritina, α-1-antitripsina, ceruloplazmina i  bakra u 24-satnom urinu.  Hepatocelularna lezija može biti posljedica infiltrativnih bolesti jetre (tumori jetre ili sekundarizmi) ili toksičnog djelovanja lijekova.

Oštećenje žučnih kanalića i kolestaza

Gama- glutamil transferaza (GGT) osjetljiv je ali nespecifičan marker jetrenih bolesti. Nalazi se u epitelnim stanicama različitih tkiva, a u jetri je najzastupljenija u epitelnim stanicama žučnih vodova. GGT marker je intra i ekstrahepatalne kolestaze, a povišen je i u hepatocelularnom oštećenju.

Alkalna fosfataza (ALP) nespecifičan je marker jetrenih bolesti, najzastupljenija je u jetri a nalazi se još u kostima i crijevima. ALP je povišena u trudnoći i u stanjima s pojačanom koštanom pregradnjom. Za određivanje podrijetla ALP koriste se izoenzimi od kojih je 5-nuklotidaza specifična za ALP iz jetre. Simultano povišenje GGT i ALP govore u prilog jetrenom podrijetlu ALP, a porast ALP>4x  upućuje na intra ili ekstrahepatalnu kolestazu. S obzirom da je t ½ ALP 7 dana do porasta dolazi 1-2 dana nakon pojave opstrukcije, a normalizacija nastupa nekoliko dana nakon razrješenja opstrukcije.  Izolirano povišene vrijednosti ALP karakteristične su za ranu fazu PBC dok se u tijeku bolesti ALP koristi za procjenu odgovora na terapiju. U alkoholnoj bolesti jetre, GGT je povišen više nego u drugim bolestima jetre, a normalizira se tijekom 2-6 tjedana apstinencije. U uznapredovaloj bolesti jetre s razvijenom fibrozom GGT je povišen neovisno o etiologiji.

Bilirubin je razgradni produkt hemoglobina koji se vezan na albumine transportira u jetru gdje se pomoću enzima UDP-glukuronil-transferaze konjugira, postaje topiv i izlučuje putem žuči. U crijevima se konjugirani bilirubin hidrolizira u nekonjugirani koji se razgrađuje do urobilinogena koji se izlučuje urinom i urinobilinoida koji se enterohepatičkom cirkulacijom vraćaju u sistemsku cirkulaciju. Konjugrani bilirubin fiziološki se ne nalazi u urinu. Hiperbilirubinemija je pokazatelj narušene ekskrecijske funkcije jetre. Ovisno o mehanizmu nastanka, može biti hemolitička, hepatocelularna ili opstruktivna.  U odnosu na topljivost bilirubina razlikuju se konjugirane s  >50% konjugiranog i nekonjugirane s 80-85% nekonjugiranog bilirubina.  Hiperbilirubinemija s >20% konjugiranog bilirubina odraz je oštećenja parenhima jetre ili bolest bilijarnog stabla. Izolirani porast bilirbina nalazi se u nasljednim hiperbilirubinemijama (Gilbertov ili Crigler Najjarov sindrom).

Sintetska funkcija jetre

Albumin je najzastupljeniji plazmatski proteini i čini 75% osmotskog tlaka plazme. Sintetizira se samo u jetri i ima dugo t ½ (14- 20 dana) zbog čega je dobar pokazatelj jetrene funkcije u kroničnim, ali ne i u akutnim bolestima jetre. Hipoalbuminemija se može naći u bolestima i stanjima koja nisu uzrokovane jetrenim oštećenjima (npr. pothranjenost, malapsorpcija, enteropatije, nefrotski sindrom) te je tada uglavnom praćena urednim hepatogramom. 

Protrombinsko vrijeme (PV) je vrijeme potrebno za razgradnju protrombina do trombina. Dio je ektrinzičnog puta koagulacije koji je ovisan o FII, V, VII i X sintetiziranima u jetri. S obzirom na kratko t ½ navedenih faktora,  PV odnosno njegov internacionalni standardizirani omjer (INR) dobar je pokazatelj jetrene funkcije u akutnim stanjima. Vrijednosti PV-a normalne su sve dok se ne ošteti 80% jetrene funkcije. PV nije dobar pokazatelj rizika za krvarenje u bolestima jetre jer ne odražava razinu antikoagulantnih čimbenika (proteina C i S i antitrombina).

Koagulacijski poremećaji

Koagulacijski parametri odraz su jetrene funkcije, a njihovi poremećaji nalaze se u oko 85% bolesnika s bolestima jetre. Koagulacijski faktori II, V, VII, IX, X, XI sintetiziraju se u hepatocitima dok se FVIII sintetizira u intra i ekstra-hepatalnim endotelnim stanicama. Sinteza koagulacijskih faktora II, VII, IX i X ovisna je o vitaminu K i odraz je sintetske funkcije jetre. FVII najznačajniji je koagulacijski faktor čije će se snižene razine prve manifestirati zbog njegovog kratkog t½ od 4- 6 h što ga čini dobrim pokazateljem jetrenog oštećenja u akutnim i kroničnim bolestima. U kroničnoj aktivnoj fazi jetrene bolesti 60% bolesnika ima snižene vrijednosti FVII. Razina FVII jedan je od  prognostičkih faktora smanjenog preživljenja bolesnika s uznapredovalom cirozom. Smanjena sinteza koagulacijskih faktora (II, V, VII, IX, X, XI) u kroničnim bolestima korelira s gubitkom hepatocita i stupnjem ciroze. FVIII povišen je u akutnim i kroničnim bolestima jetre, a posebice u fulminantnom hepatitisu i aktivnoj alkoholnoj cirozi. U kroničnim bolestima, kao npr. cirozi, razine FVIII su normalne ili povišene radi  njegove ekstrahepatalne sinteze. Fibrinogen se sintetizira u hepatocitima i ekstrahepatalno i njegove vrijednosti pokazuju vrlo male fluktuacije. U akutnom jetrenom zatajenju ili uznapredovaloj dekompenziranoj cirozi fibrinogen može biti snižen dok je u opstruktivnom ikterusu i bilijarnoj cirozi povišen. U kroničnim bolestima, razine cirkulirajućeg fibrinogena  sadrže visok udio ne-funkcionalnog fibrinogena zbog abnormalne polimerizacije fibrinskih monomera što dovodi do produljenja PV-a. Proteini C i S i antitrombin sintetiziraju se u jetri, a njihove vrijednosti su snižene u kroničnim bolestima jetre dok su vrijednosti PAI-1, tPA i TFPI koji se sinteteiziraju u endotelnim stanicama normalne ili povišene.

Hiperfibrinolizanastaje kao posljedica povišenih vrijednosti tkivnog plasminogen aktivatora (tPA) i neadekvatnog odgovora inhibitora plazminogen aktivatora (PAI-1)  te sniženih razina anti-fibrinolitičkih faktora (α2- antiplazmina, TAFI). Karakteristična je za uznapredovalu fazu ciroze jetre, ali javlja se u do 30% bolesnika s kompenziranom cirozom. U stanjima hiperfibrinolize istovremeno su povišene vrijednosti D-dimera i aktivnost tPA. Bolesnici s dekompenziranom cirozom, ascitesom i hiperfibrinolizom imaju povišen rizik za krvarenje iz gastrointestinalnog trakta.

Neravnoteža između faktora koji aktiviraju i inhibiraju zgrušavanje može rezultirati prokoagulantnim stanjima i trombozama. Bolesnici s cirozom imaju povećan rizik za tromboze portalne i mezenteričke cirkulacije, a rizik se povećava sa stupnjem jetrenog oštećenja. Predisponirajući faktori za trombozu u uznapredovaloj bolesti jetre su snižena razina proteina s antikoagulantnim djelovanjem (antitrombin III, proteini C i S) te visoka razina FVIII i von Wilebrand-ovog faktora (vWF), prisutnost antifosfolipidnih protutijela i trombofilijski poremećaji.

Trombocitopenija

Blaga do umjerena trombocitopenija javlja se u oko 75% bolesnika s cirozom jetre. Posljedica je portalne hipertenzije i pojačane sekvestracije trombocita u slezeni, supresije koštane srži, smanjene sinteze trombopoetina, pojačane destrukcije ali i pojačane potrošnje u cirozi koja je prokoagulantno stanje. Trombocitopenija udružena s ostalim koagulacijskim poremećajima povećava rizik za krvarenje u cirozi.

Zaključak

Laboratorijske pretrage najčešće su prvi korak u dijagnostici jetrenih bolesti, a odraz su sintetske i ekskrecijske funkcije jetre. Pravilan odabir i interpretacija nalaza omogućava pravovremeno otkrivanje poremećaja jetre i usmjerava daljnje dijagnostičke i terapijske korake. 

Alanin aminotransferaza (ALT) i aspartat aminotransferaza (AST) markeri su hepatocelularnog oštećenja

U većini jetrenih bolesti ALT je viši od AST dok je u alkoholnoj bolesti karakterističan omjer AST:ALT>2:1

Koagulacijski parametri odraz su jetrene funkcije, a njihovi poremećaji nalaze se u oko 85% bolesnika s bolestima jetre

Koagulacijski faktori II, V, VII, IX, X, XI sintetiziraju se u hepatocitima dok se FVIII sintetizira u intra i ekstra-hepatalnim endotelnim stanicama. Sinteza koagulacijskih faktora II, VII, IX i X ovisna je o vitaminu K i odraz je sintetske funkcije jetre

Literatura

1. Cuperus F, Drenth J, Tjwa E. Mistakes in liver function test abnormalities and how to avoid them. January 26, 2017. Dostupno na: https://www.ueg.eu/education/latest-news/article/
2. Woreta TA, Alqahtani SA. Evaluation of abnormal liver tests. Med Clin North Am. 2014;98:1-16.
3. Donnan P, McLernon D, Steinke D i sur. Development of a decision support tool to facilitate primary care management of patients with abnormal liver function tests without clinically apparent liver disease [HTA03/38/02]. Abnormal Liver Function Investigations Evaluation (ALFIE). BMC Health Serv Res. 2007;7:54.
4. European Association for the Study of Liver. EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease. J Hepatol. 2012;57:399- 420.
5. Dufour DR i sur. Diagnosis and monitoring of hepatic injury. I. Performance characteristics of laboratory tests. Clin Chem 2000;46:2017- 49.
6. Whitfield JB. Gamma glutamyl transferase. Crit Rev Clin Lab Sci 2001; 38: 263-355.
7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009;51:237-67.
8. Milić S, Mikolašević I, Marijić B, Jurinčić I, Štimac D. Pristup bolesniku sa sumnjom na jetrenu bolest. Medicina fluminensis 2010;46:124-34.
9. Kujovich JL. Coagulopathy in liver disease: a balancing act. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015;2015:243-9.
10. Lechner K, Niessner H, Thaler E. Coagulation abnormalities in liver disease.
Semin Thromb Hemost. 1977;4:40-56.
11. Peck-Radosavljevic M. Review article: coagulation disorders in chronic liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26:21-8.
12. Dhanunjaya Y, Usha A, Anand CV. A Study of plasma d-dimer levels in various stages of liver disease. J Liver 2013;2:119.
13. Spadaro A, Tortorella V, Morace C i sur. High circulating D-dimers are associated with ascites and hepatocellular carcinoma in liver cirrhosis. World J Gastroenterol. 2008;14:1549– 52.
14. Northup PG, Caldwell SH. Coagulation in liver disease: a guide for the clinician. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11:1064-74.
15. Rodríguez-Castro KI, Antonello A, Ferrarese A. Spontaneous bleeding or thrombosis in cirrhosis: What should be feared the most? World J Hepatol. 2015;7:1818-27