Uvod

Gubitak funkcionalne mase hepatocita dovodi do koagulopatije, edema i ikterusa.

Ciroza je difuzna bolest jetre karakterizirana fibrozom i konverzijom normalne jetrene arhitekture u strukturno abnormalne nodule koji su izgubili lobularnu organizaciju.

Osnovni stadiji u nastanku ciroze jesu nekroza hepatocita, deponiranje kolagena, anatomski poremećaj vaskulature te nodularna regeneracija preostalog jetrenog parenhima.

Do ciroze jetre dovode brojni virusi (HBV, HCV i sl), metaboličke bolesti (hemokromatoza, Wilsonova bolest, cistična fibroza i dr.), bolesti bilijarnog stabla, opstrukcije venskog protoka (Budd-Chiarijev sindrom, zatajenje desnog srca), lijekovi, toksini, imunološke bolesti i dr.

Kliničke karaketristike ciroze posljedica su težine oštećenja i morfoloških promjena jetre, a ne etiologije bolesti.

Gubitak funkcionalne mase hepatocita dovodi do koagulopatije, edema i ikterusa, fibroza uz poremećen venski protok dovodi do portalne hipertenzije uz razvoj varikoziteta i splenomegalije. Ascites i encefalopatija su posljedica udruženog djelovanja hepatocelularne insuficijencije i portalne hipertenzije.

Komplikacije ciroze jetre:

• Varikoziteti jednjaka i želuca
• Ascites
• Spontani bakterijski peritonitis
• Hepatorenalni sindrom
• Hepatopulmonalni sindrom
• Portalna encefalopatija
• Hepatocelularni karcinom

A. Varikoziteti jednjaka

Kad se postavi dijagnoza ciroze, variksi su prisutni u 30-40% kompenziranih bolesnika i 60% bolesnika u kojih se očituje ascites. Godišnja incidencija pojave varikoziteta u bolesnika s cirozom bez varikoziteta iznosi 5-10%.

Nastanak varikoziteta rezultat je međudjelovanja hemodinamskih, anatomskih i angiogenih čimbenika. Porast portalnog krvnog tlaka pokreće otvaranje vaskularnih kanala koji povezuju portalnu i sistemnu cirkulaciju. Klinička istraživanja su pokazala da je potrebna vrijednost hepatalno-venskog gradijenta tlaka (HVPG) viša od 10 mmHg. Najčešće kolaterale su na spoju lijeve gastrične vene i kratkih želučanih vena s venama jednjaka, v. azygos i interkostalne vene. Otvaranje tih komunikacija signal je za pojačanu ekspresiju angiogenih čimbenika (osobito VEGF na čiju ekspresiju djeluje splanhnična produkcija NADPH) što potiče stvaranje kolaterala.

Kronični porast portalnog tlaka i protoka krvi kroz portalni sustav uz povremene skokove tog tlaka (obroci, napor), osobito porast HVPG preko 12 mmHg dovode do povećane napetosti stijenke varikoziteta, koja ovisi o intravaricealnom tlaku, tlaku u lumenu jednjaka, promjeru varikoziteta i debljini njegove stijenke, što sve dovodi do ''eksplozije'' varikoziteta i krvarenja.

Variksi se klasificiraju prema Beppuu u tri kategorije:

1. mali koji nestaju uz insuflaciju zraka
2. srednje veliki tortuozni koji zauzimaju manje od trećine lumena jednjaka
3. veliki konfluirajući koji zauzimaju više od trećine lumena jednjaka.

Rizični znakovi slabosti stijenke variksa su crvene pjege i modrice (''cherry red spots'' i ''red wale markings'').

Liječenje varicealnog krvarenja i profilaksa

1. Primarna profilaksa varicealnog krvarenja (prevencija prve epizode krvarenja)

Kod svih bolesnika s cirozom jetre ili sumnjom na perhepatalnu portalnu hipertenziju potrebno je učiniti gornju endoskopiju da se procijeni postoje li varikoziteti.

Algoritam liječenja i praćenja:

1. nema varikoziteta – kontrolna ezofagogastroskopija za 3 godine

2. mali varikoziteti – ako nema rizičnih znakova, te ako je Child-Pugh A i B, kontrolna ezofagogastroskopija za 1-2 godine ili uključiti neselektivne beta blokatore (propranolol)

 - ako ima rizične znakove ili je Child-Pugh C uključiti u terapiju neselektivne beta blokatore (propranolol)

3. srednji i veliki varikoziteti – uključiti neselektivne beta blokatore (propranolol) ili ako ih ne tolerira ili postoji kontraindikacija za primjenu, endoskopska ligacija varikoziteta.

2. Akutno varicealno krvarenje

Zbog velike sklonosti infekcijama, osobito spontanog bakterijskog peritonitisa preporuča se po prijemu u bolnicu započeti s antibiotskom terapijom. Preporuča se ceftriakson u dozi od 2 x 1gram intravenski kroz 7 dana.

Prvi cilj je postići hemodinamsku stabilnost uz nadoknadu plazma ekspandera (održavati sistolički tlak oko 100mmHg), transfuzije koncentriranih eritrocita (održavati Hgb 70- 80g/L), korigirati koagulopatiju (svježa smrznuta plazma ako je protrombinsko vrijeme dulje od 25 sekundi).

Endoskopska terapija u kombinaciji s vazokonstriktornim lijekovima je terapija izbora za liječenje varicealnog krvarenja.

Od vazokonstriktornih lijekova najčešće se koriste oktreotid (100 mikro g bolus, potom 50 mikro g/h) ili terlipresin, primjenjuju se prije endoskopije i kontinuirano još barem 3-5 dana.

Nakon hemodinamske stabilizacije pristupa se endoskopiji, metoda izbora za varikse jednjaka je podvezivanje ili ligiranje varikoziteta, a ukoliko nije dostupno, radi se skleroterapija. Kod variksa želuca metoda izbora je endoskopska terapija tkivnim adhezivom (N-butil-cijanoakrilat). Kod masivnog krvarenja, ponekad nije moguće učiniti endoskopsku terapiju, te je indicirana balon tamponada (maksimalno kroz 24h) kao privremeno rješenje.

Ukoliko dođe do ponovnog krvarenja, te je i drugi pokušaj endoskopskog liječenja neuspješan preporuča se TIPS (transjugularni intrahepatalni portosistemni šant), kirurški šant ili kao krajnje rješenje transplantacija jetre.

Zbog velike sklonosti infekcijama, osobito spontanog bakterijskog peritonitisa preporuča se po prijemu u bolnicu započeti s antibiotskom terapijom. Preporuča se ceftriakson u dozi od 2 x 1gram intravenski kroz 7 dana. U usporedbi s norfloksacinom p.o., ceftriakson je pokazao bolju prevenciju sveukupnih infekcija, a osobito SBP-a (Spontani bakterijski peritonitis; engl. Spontaneous bacterial peritonitis).

3. Sekundarna profilaksa krvarenja iz varikoziteta

Svi bolesnici koji prežive epizodu varicealnog krvarenja ulaze u terapijski program sprječavanja ponovnog krvarenja. Započinje se već od 5. dana nakon prve epizode krvarenja. Terapija prvog izbora su neselektivni beta blokatori (propranolol) i endoskopska ligacija. Ako unatoč toj terapiji nastave krvariti indiciran je TIPS, ako je jetrena funkcija održana mogu se raditi kirurški šantovi, a ako je loša jetrena funkcija, u obzir dolazi transplantacija jetre.

B. Ascites

Ascites je patološko nakupljanje tekućine u trbušnoj šupljini, njegova pojava označava lošu prognozu, gotovo 50% bolesnika umire unutar 2 godine od njegove pojave.

Smatra se da je početni događaj u njegovu nastanku sinusoidna portalna hipertenzija koja povećanom sintezom NO dovodi do dilatacije splanhničkih i sistemnih arteriola. Ta dilatacija dovede do povećanog protoka kroz splanhničku mikrocirkulaciju uz pojačano lučenje limfe te smanjen sistemni arterijski intravaskularni volumen. Zbog svega navedenog aktivira se renin-angiotenzin-aldosteronski sustav, pojačano se stvara ADH, što dovodi do retencije natrija i vode u bubrezima. Kako dolazi do pojačane ekstravazacije tekućine iz žila, te ujedno smanjene mogućnosti apsorbiranja putem limfe tekućina se nakuplja u trbušnoj šupljini.

Ascites se dokazuje fizikalnim pregledom ako ga ima više od 1000 mL (perkusija, test undulacije) ili ultrazvukom. Paracentezom se ascites uzima za analizu, najčešće se određuju ukupan broj stanica i PMN, ukupni proteini i albumini. Prema tim parametrima određuje se je li ascites neinficiran (ukupni proteini <25g/L, PMN<250/mm3), je li povećan rizik SBPa (ukupni proteini ispod 10-15 g/L), je li došlo do razvoja SBP-a (PMN >250/mm3).

Serum-ascites gradijent albumina (razlika između koncentracije albumina u serumu i ascitesu iz uzoraka uzetih istog dana) govori o etiologiji ascitesa. Ako je gradijent >11 g/L smatra se da je uzrokovan portalnom hipertenzijom (ciroza, kongestivno zatajenje srca, tromboza v. portae i sl.), dok gradijent <11g/L ukazuje na karcinomatozu, TBC, nefrotski sindrom i sl).

Ukoliko postoji sumnja da je došlo do razvoja SBPa potrebno je uzeti kulturu ascitesa (10 mL ascitesa se inokulira na podlogu za hemokulturu). Ovisno o potrebama i dijagnostičkim sumnjama mogu se proširiti kako biokemijske pretrage ascitesa, tako i citološka analiza (osobito kod sumnje na malignu etiologiju).

Liječenje ascitesa

• Ograničiti unos natrija u hrani (1,5-2 g/dan)
• Ograničiti unos vode (samo ako postoji dilucijska hiponatrijemija uz Na<120-125 mmol/L)
• Uvesti diuretike - spironolakton (50-400 mg/dan) sam ili uz furosemid (20-160 mg/dan).

Započinje se s nižim dozama (npr. 100 mg spironolaktona i 40 mg furosemida) te se svakih 5-6 dana prema gubitku na težini i diurezi doza korigira. Ukoliko nema adekvatne mobilizacije ascitesa treba posumnjati na nepridržavanje ograničenja unosa natrija (osobito ako je koncentracija Na u 24h urinu veća od koncentracije K, a natriureza je preko 78 mmol/dan). 

• Terapijska paracenteza – kod refraktornih ascitesa koji ne dovode do mobilizacije ascitesa uz ograničenje unosa soli i diuretsku terapiju u maksimalnoj dozi, tj. kod kojih dolazi do brzog recidiva nakupljanja ascitesa nakon paracenteze.

Kod bolesnika s obilnim, napetim ascitesom (tens ascitesom) uz kompromitiranje disanja preporučuju se paracenteze s evakuacijom veće količine ascitesa. Ako se evakuira više od 5L ascitesa potrebno je primijeniti infuziju albumina u dozi od 8 grama albumina po litri evakuiranog ascitesa zbog prevencije hipotenzije. Velike paracenteze (preko 10L) treba ograničiti na veće vremenske razmake od 2 do 4 tjedna!

• TIPS (engl. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts )– kod bolesnika s refkraktornim ascitesom kojima su potrebne paracenteze više od 3 do 4x mjesečno ili nisu u mogućnosti doći na periodične paracenteze.

C. Spontani bakterijski peritonitis

Spontani bakterijski peritonitis (SBP) je infekcija ascitesa u odsutnosti perforacije šupljih organa ili intraabdominalnih upalnih zbivanja (akutnog pankreatitisa, apscesa i sl). Ovisi o stupnju oštećenja jetre i s njim vezanim krvarenjima. Najčešći uzročnici su E. coli, K. pneumoniae i S. pneumoniae.

Manifestira se bolovima u abdomenu, febrilitetom, leukocitozom, encefalopatijom, pogoršanjem bubrežne funkcije, a u ascitesu se nađe >250/mm3 PMN. Potrebno je obavezno uzeti kulturu ascitesa, a zbog razlikovanja sekundarnog peritonitisa i LDH, ukupni proteini i bojanje po Grammu.

Liječenje spontanog bakterijskog peritonitisa

Kod bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom i SBP indicirano je uz antibiotike prvi dan dati 1,5 g/kg tjelesne težine albumina iv, te 1g/kg tjelesne težine albumina trećeg dana antibiotske terapije.

Ukoliko je broj PMN u ascitesu >250/mm3 ili je manji od tog broja, no ima znakove SBP-a uvodi se empirijski ceftriakson 1x2 grama iv, ili cefotaksim 3x2 grama iv. Može se dati i koamoksiklav.

Ako se radi o nekompliciranom SBP-u (nema znakova zatajenja bubrega, nema krvarenja, encefalopatije i sl.) mogu se dati i peroralni fluorokinoloni. Liječenje traje barem 5 dana, a ako unutar 48h nema oporavka preporuča se dijagnostička paracenteza s ciljem modifikacije terapije. Ukoliko se prati kliničko poboljšanje moguće je nakon 48h prijeći na peroralne antibiotike.

Kod bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom i SBP indicirano je uz antibiotike prvi dan dati 1,5 g/kg tjelesne težine albumina iv, te 1g/kg tjelesne težine albumina trećeg dana antibiotske terapije.

Kod krvarenja iz probavnog sustava i SBP-a indicirano je također dati antibiotike (vidi pod liječenje varikoziteta).

Dugotrajna antibiotska profilaksa preporuča se bolesnicima s preboljelom epizodom SBP-a, najčešće norfolksacin 400mg/dan do nestanka ascitesa ili do transplantacije jetre. Mogu se koristiti i ciprofloksacin, trimetoprin/sulfametoksazol i koamoksiklav, no povišen je rizik nastanka rezistentnih bakterijskih sojeva.

D. Hepatorenalni sindrom

Hepatorenalni sindrom (HRS) je funkcionalno zatajenje bubrega u bolesnika s cirozom jetre bez preegzistentne bolesti bubrega. Zbog konstrikcije bubrežnih kortikalnih arterija dolazi do oligurije, retencije natrija i vode.

Postoje dva oblika HRS-a:

• Tip I: brzo progresivno zatajenje bubrežne funkcije koje se očituje podvostručenjem početne vrijednosti serumskog kreatinina na vrijednosti iznad 220umol/L ili 50%-tno smanjenje početne vrijednosti klirensa kreatinina na manje od 20ml/min u manje od 2 tjedna.
• Tip II: nema značajke brze progresije.

Dijagnostički kriteriji HRS-a:

• Akutno ili kronično zatajenje jetre s portalnom hipertenzijom
• Serumski kreatinin iznad 132 mikromol/l ili klirens kreatinina ispod 40 ml/min
• Odsutnost šoka, infekcije, nefrotoksičnih lijekova, hipovolemije ili drugih uzroka bubrežnog zatajenja
• Odsutnost trajnog poboljšanja bubrežne funkcije nakon ukidanja diuretika i infuzije 1,5 L fiziološke otopine
• Proteinurija manja od 5 g/L, bez ultrazvučnog dokaza opstruktivne uropatije ili renoparenhimskog oštećenja.

Liječenje tipa I sastoji se u davanju vazokonstriktora, plazmaekspandera i albumina (terlipresin, mididrin i albumin), može se pokušati i TIPS, a hemodijaliza nije indicirana osim kao most do transplantacije jetre. Najbolja metoda liječenja HRS-a je transplantacija jetre jer se bubrežna funkcija potpuno oporavi.

E. Hepatopulmonalni sindrom

Nastaje zbog difuzne dilatacije plućnih krvnih žila što dovede do smanjene oksigenacije krvi. Stupanj HPS-a ovisi o stupnju težine portalne hipertenzije, dolazi do smanjenja sistemne i plućne vaskularne rezistencije uz nastanak intrapulmonalnih ''shuntova'' i smanjene oksigenacije krvi.

Javljaju se dispneja i hipoksemija u uspravnom položaju (platipneja i ortodeoksija).

Prema arterijskom acidobaznom statusu postoji podjela na:

• Blagi poremećaj saturacije (PaO2 >80 mmHg)
• Umjereni poremećaj (PaO2 60-80 mmHg)
• Teški poremećaj (PaO2<60 mmHg).

Kriteriji za HPS:

• Kronična bolest jetre
• Odsutnost primarne kardiopulmonalne bolesti
• Ventilacijsko-perfuzijski šant (povišen alveo-arterijski gradijent) uz hipoksemiju
• Dokaz intrapulmonalnog šanta (scintigrafija makroagregatima albumina obilježenim tehnecijem ili kontrasna ehokardiografija).

Liječenje je suportivno, oksigenoterapija, kontrola ascitesa, tj. jedina kurativna metoda je transplantacija jetre.

F. Portalna encefalopatija

Glavni toksin za razvoj encefalopatije je amonijak, uz njega važni su merkaptani i cirkulirajuće aromatske aminokiseline.

Portalna encefalopatija je reverzibilni poremećaj neurološke funkcije uzrokovan portalnom hipertenzijom i preusmjeravanjem krvi u splanhničkoj cirkulaciji uz zaobilaženje jetre. Ključnu ulogu u njezinom nastanku imaju nitrogeni metaboliti nastali razgradnjom proteina i ureje u crijevima, potom se apsorbiraju u portalnu cirkulaciju, preko portosistemnih shuntova zaobilaze jetru i djeluju neurotoksično.

Glavni toksin za razvoj encefalopatije je amonijak, uz njega važni su merkaptani i cirkulirajuće aromatske aminokiseline. Poremećen omjer aromatskih i razgranatih aminokiselina u plazmi remeti njihov omjer i u mozgu što dovodi do povećane razine prekursora lažnih neurotransmitera. Povećana je također sinteza glutamina što dovodi do edema i disfunkcije astrocita. Primijećena je i povećana sinteza GABA-e, čiji je kompleks važan za neuronalnu inhibiciju.

U početku su promjene minimalne, postupne, supkliničke, u obliku promjena pamćenja, osobnosti, koncentracije i vremena reagiranja.

Postoje dva oblika klinički manifestne encefalopatije:

• Naglo nastali, s poremećajem svijesti do kome
• Kronična tijeka s relapsima.

Kliničku encefalopatiju dijelimo u četiri stadija:

• I. stadij: poremećaj viših kortikalnih funkcija uz smanjenu pozornost, promjene osobnosti, razdražljivost, smanjenu sposobnost računanja, apraksiju
• II. stadij: poremećaj kortikalnih funkcija uz ekstrapiramidne i cerebelarne simptome, npr. pospanost, letargija, tremor, inkordinacija, asteriksis
• III. stadij: konfuzija, somnolencija, dezorijentacija, hiperrefleksija uz rigiditet i klonus mišića
• IV. stadij: stupor i koma.

Glavni predisponirajući čimbenici su gastrointestinalno krvarenje, infekcije, azotemija, disbalans elektrolita, prevelik unos proteina, konstipacija, uzimanje sedativa.

Glavni cilj liječenja je sniziti razinu amonijaka, a time poboljšati neurološku funkciju:

• Laktuloza i laktitol – prvi izbor liječenja, zakiseljavanjem crijevnog lumena i povećavanjem broja i volumena stolica sprječavaju apsorpciju amonijaka i povećavaju njegovo izlučivanje, preporučena doza je 15-45mL svakih 6-8h peroralno da se postignu minimalno 3-4 mekše stolice na dan
• Antibiotici – smanjuju broj bakterija u crijevu, a time i aktivnost njihovih ureaza i proteaza, te se smanji proizvodnja amonijaka u lumenu crijeva; preporučeni su metronidazol (250mg/dan) ili neomicin (3-6g/dan)
• L-ornitin, L-aspartat – granule i parenteralni oblik
• Probiotici i prebiotici
• Infuzije ili povišen dijetalni unos razgranatih aminokiselina (BCAA)
• Korekcija svih predisponirajućih čimbenika.

G. Hepatocelularni karcinom

Hepatocelularni karcinom (HCC) je peti malignom u svijetu, prati se rastuća incidencija, udružen je s cirozom jetre bilo koje etiologije. Osobito je čest uz kroničnu infekciju hepatitisom B i C te uz kronični alkoholizam udružen s cirozom.

Za dijagnozu HCC-a potrebni su sljedeći kriteriji:

• Žarišna lezija preko 2 cm s arterijskom hipervaskularizacijom na dvije od tri moguće slikovne pretrage (CT, MR ili angiografija), ili
• Žarišna lezija preko 2 cm na jednoj od slikovnih pretraga uz alfa-fetoprotein >400ug/L.

Kriterij za kirurško liječenje (resekcija tumora ili transplantacija jetre):

• Jedna lezija do 5 cm ili
• Tri lezije ispod 3 cm.

Kao metoda izbora je uvijek transplantacija jetre, jer je petogodišnje preživljenje oko 70%, no ako transplatacija nije izvediva, a jetrena funkcija je očuvana radi se resekcija tumora (petogodišnje preživljenje je oko 50%).

Kod bolesnika s inoperabilnim HCC-om preporučeni su sljedeći modaliteti liječenja:

• Perkutana etanolska injekcija (PEI) – najbolji učinak stvaranja nekroze tumora na tumorima do 3cm
• Radiofrekventna ablacija
• Transkateterska arterijska kemoembolizacija, sama ili uz radiofrekventnu ablaciju
• Kemoterapija (sorafenib).

U prevenciji HCC-a preporuča se bolesnike s cirozom jetre Chold A i B pratiti svakih 6 mjeseci ultrazvukom jetre i razinama alfa-fetoproteina. Traže se žarišne lezije preko 3cm, ukoliko se nađu lezije ispod 1 cm, prate se ultrazvučno svaka 3 mjeseca (prati se raste li tvorba). Ukoliko je tvorba do 2 cm potrebno je bioptirati, a ako je veća od 2 cm učiniti CT ili MR angiografiju. Kod bolesnika s porastom alfa-fetoproteina iznad 20 mikrog/L (početno su imali uredne vrijednosti) potrebno je učiniti MSCT.

Literatura

1. Vucelić B. i suradnici. Gastroenterologija i hepatologija 2, Medicinska naklada, 2002. 1269-346.
2. Pulanić R. i suradnici. Algoritmi u gastrointestinalnoj endoskopiji i endoskopskom ultrazvuk. Medicinska naklada, 2012., 27-52.
3. Duvnjak M, Baršić N. Komplikacije ciroze jetre. Medicus 2006, vol 15, No1, 143-52.
4. Ciroza jetre i komplikacije. Medix broj 84/85, studeni 2009.
5.  Bruix J, Sherman M, Llovet JM i sur. Clinical management of hepatocellular carcinoma: conclusions of the Barcelona - 2000 EASL conference. J Hepatol 2001; 35:421-30.
6. AASLD guidelines: Management od adult patients with ascites due to cirrhosis: update 2012
7. EASL guidelines: Management of ascites, spontaneus bacterial peritonitis and hepatorenal syndrome in cirrhosis, September 2010, (Volume 53, No.3) of the Journal of Hepatology.