Etiopatogeneza koronarne bolesti

U velikoj metaanalizi 19 istraživanja (s ukupno 65.994 ispitanika i 6123 slučaja KVB), dokazana je linearna, inverzna udruženost između cirkulirajućih razina 25-hidroksivitamina D (u rasponu od 20 do 60 nmol/l) i rizika KVB.

Koronarna bolest predstavlja jedan od najčešćih uzroka smrti u svijetu, posebice u razvijenim i srednje razvijenim zemljama. Dosad je prihvaćeno da do razvoja koronarne bolesti dolazi zbog prisutnosti sljedećih čimbenika rizika: pušenje, hipertenzija, šećerna bolest i hiperlipidemija. Tjelesna neaktivnost, pretilost, nepravilna prehrana i niski socio-ekonomski status smatraju se predisponirajućim uvjetima za koronarnu bolest koji utječu posredno djelujući na već rizične čimbenike koji izravno utječu na patogenezu ateroskleroze. Neki drugi čimbenici, kao što su povišeni protrombotički čimbenici, biljezi infekcije i upale, povišeni homocistein, povišeni lipoproteini, kao i neki psihološki čimbenici također pokazuju povezanost s koronarnom bolesti.Ipak, etiopatogneza koronarne bolesti još uvijek nije do kraja istražena. 

Dobro su nam poznati i paradoksi u patogenezi kardiovaskularnih bolesti (KVB) koji se ne mogu objasniti. Francuski paradoks ukazuje na vjerojatnu prisutnost dosad neprepoznatih čimbenika rizika budući da je u Francuskoj unatoč visokom unosu zasićenih masnih kiselina smrtnost od KVB relativno niska. Talijanski paradoks ukazuje na to da je pušenje indirektni, a ne direktni čimbenik rizika za razvoj koronarne bolesti, budući da je prevalencija pušenja visoka, a stopa smrtnosti od koronarne bolesti niska. Paradoks sjeverne Irske očituje se u uočenim izrazito velikim razlikama stopa smrtnosti od koronarne bolesti kod muškaraca u dobi od 55 do 64 godine. Oni u Belfastu (sjeverna Irska) imali su 4,3 puta veću stopu smrtnosti od koronarne bolesti u odnosu na one u Toulouseu (Francuska), unatoč vrlo sličnim prehrambenim navikama (5). Svi ovi paradoksi podržavaju pretpostavku da su jedan ili više važnih čimbenika u etiologiji KVB još uvijek nepoznati. 

Zadnjih desetak godina nedostatak vitamina D se spominje kao jedan od potencijalnih novih čimbenika rizika. Opažajne studije povezuju nedostatak vitamina D i KVB, ali postojanje direktne povezanosti nedostatka vitamina D i kardiovaskularnog rizika i smrtnosti još uvijek je sporno. Ipak, u velikoj metaanalizi 19 istraživanja (s ukupno 65.994 ispitanika i 6123 slučaja KVB), dokazana je linearna, inverzna udruženost između cirkulirajućih razina 25-hidroksivitamina D (u rasponu od 20 do 60 nmol/l) i rizika KVB.

Epidemiologija deficijencije vitamina D

u velikoj metaanalizi 19 istraživanja (s ukupno 65.994 ispitanika i 6123 slučaja KVB), dokazana je linearna, inverzna udruženost između cirkulirajućih razina 25-hidroksivitamina D (u rasponu od 20 do 60 nmol/l) i rizika KVB.

Nedostatak vitamina D zabilježen je u cijelom svijetu. Procjene statusa vitamina D u različitim europskim zemljama pokazuju velike razlike. Prema objavljenim radovima prevalencija nedostatka vitamina D kreće se između 2 i 30% u odraslih Europljana, a taj broj prema nekim studijama raste do 75% u institucionaliziranih starijih osoba. S obzirom na navedene podatke, nedostatak vitamina D postao je važan javnozdravstveni problem.

Biološki aktivni oblik vitamina D je 1,25-dihidroksivitamin D, ali najbolji pokazatelj statusa vitamina D je 25-hidroksivitamin D. On je supstrat za renalnu i ekstrarenalnu proizvodnju kalcitriola, ima duži biološki poluživot (2-3 tjedna naspram 4 sata) i time veću koncentraciju od 1,25-dihidroksivitamina D. Također, 1,25-dihidroksivitamin D ima puno izraženije fluktuacije koncentracije u plazmi. Serumska koncentracija 25-hidroksivitamina D odražava vitamin D nastao sintezom u dermisu pod djelovanjem UV zračenja kao i onaj koji je u organizam unijet hranom.

U znanstvenoj javnosti podijeljena su mišljenja o tome koja je razina vitamina D dostatna u organizmu. Među stručnim tijelima tako postoje varijacije u pogledu graničnih vrijednosti za nedovoljnu razinu vitamina D. Procjenjuje se da je prosječni unos vitamina D iz hrane do 400 IU/dnevno, a prosječna serumska razina 25-hidroksivitamina D u reprezentativnim uzorcima bila je iznad 20 ng/ml (50 nmol/l). Dakle, na temelju tih podataka i serumska koncentracija 25-hidroksivitamina D od 20 ng/ml (50 nmol/l) prihvaćena je kao dostatna razina vitamina D koja zadovoljava potrebe kod najmanje 97,5% stanovništva u svim dobnim skupinama. Poznato je da su najvažniji čimbenici rizika za deficijenciju vitamina D zimski period godine, starija životna dob, ženski spol, debljina, tamnija boja koža, nedovoljno izlaganje suncu, malapsorpcija masti i loše prehrambene navike uz odsutnost obogaćivanja hrane vitaminom D.

Status vitamina D negativno je povezan s dobi. Starije su osobe pod povećanim rizikom od nedostatka vitamina D zbog smanjene sposobnosti stvaranja vitamina D u koži pod utjecajem UVB-zraka. Stvaranje vitamina D u koži smanjeno je, jer sa starenjem koža postaje sve tanja i ima manje prethodnika vitamina D. Tako koža osobe od 70 godina posjeduje svega trećinu sposobnosti stvaranja vitamina D osobe od 20 godina. Osim toga starije se osobe manje kreću i manje izlažu suncu. Ranije provedene studije u RH pokazale su zabrinjavajuće podatke da približno tri četvrtine hrvatskih žena u postmenopauzi ima koncentraciju vitamina D ispod 20 ng/ml (50 nmol/l).

Koncentracije 25-hidroksivitamina D niže su u pretilih osoba u usporedbi s mršavim osobama. Pretilost je prepoznata kao nezavisni rizični čimbenik za nedostatak vitamina D. Pretile osobe (BMI ≥30 kg/m²) imaju nižu prosječnu koncentraciju 25-hidroksivitamina D od osoba normalne tjelesne težine i višu vrijednost PTH. Glavni je razlog smanjena bioraspoloživost (ponajprije vitamina D sintetiziranog u koži) zbog pohrane u masnom tkivu. Manje važan dodatni razlog jest smanjena pokretljivost pretilih osoba, niža razina tjelovježbe i zbog toga smanjeno izlaganje suncu. Smanjena pokretljivost vjerojatno postaje važniji razlog nedostatka vitamina D tek u morbidno pretilih osoba (BMI ≥40 kg/m²).

Uloga deficijencije vitamina D u patogenezi koronarne bolesti

Povećano oslobađanje PTH, proliferacija glatkih mišićnih stanica krvnih žila u upali, porast inzulinske rezistencije, trombogenost, poremećaj metabolizma lipida kao i progresivna proliferacija izvanstaničnog matriksa uvjerljivi su dokazi u objašnjenju dijela ili svih učinaka niske serumske koncentracije razine vitamina D u patogenezi koronarne bolesti i akutnom koronarnom sindromu.

Biološki mehanizam djelovanja nedostatka vitamina D u patogenezi koronarne bolesti nije jednostavan. Na temelju dostupnih podataka, može se pretpostaviti da je učinak vitamina D dvojak: jedan izravno imunomodulirajući i drugi neizravni, djelovanjem na poznate klasične čimbenika rizika.

Upala ima glavnu ulogu u patogenezi ateroskleroze i akutnog koronarnog sindroma. Rezultati pretkliničkih istraživanja pokazali su da 1,25-dihidroksivitamin D ima sposobnost moduliranja brojnih citokina i molekula čime ostvaruje protuupalno i imunosupresivno djelovanje. Nekoliko drugih posljedica niske razine vitamina D kao što su povećano oslobađanje PTH, proliferacija glatkih mišićnih stanica krvnih žila u upali, porast inzulinske rezistencije, trombogenost, poremećaj metabolizma lipida kao i progresivna proliferacija izvanstaničnog matriksa uvjerljivi su dokazi u objašnjenju dijela ili svih učinaka niske serumske koncentracije razine vitamina D u patogenezi koronarne bolesti i akutnom koronarnom sindromu. 

Zaključak

Nažalost, prognostička i kardioprotektivna uloga vitamina D još nije u potpunosti jasna. Ostaju nedogovorena pitanja kome je potrebno nadoknađivati vitamin D da bi on ostvario svoje kardioprotektivne učinke te koja je vrsta vitamina D ili analoga vitamina D učinkovita. Ipak, prema smjernicama se starijim osobama, s obzirom na gore navedeni manji kapacitet proizvodnje sinteze vitamina D u dermisu i manje izlaganje suncu, preporuča nadoknada 600-800 IU vitamina D dnevno, a osobama koje ne izlaze iz zatvorenog prostora mogu biti potrebne i veće doze vitamina D. Starije su osobe ujedno i one koje imaju naveći rizik razvoja akutnog koronarnog sindroma.

Nadamo se da će nam odgovore na ta pitanja dati velike randomizirane kliničke studije s vitaminom D koje su još u tijeku.

Literatura

1. Bonow RM, Zipes D, Libby P. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. Elsevier, Philadelphia, PA. 2011; 1049-270.
2. Yusuf A, Reddy S, Ounpuu S, Anand S. Global burden of cardiovascular diseases part I: General considerations, the epidemiologic transition, risk factors, and impact or urbanization. Circulation 2001; 104:2746–53.
3. Yancy WS Jr, Westman EC, French PA, Califf RM. Diets and clinical coronary events: the truth is out there. Circulation 2003;107:10–16.
4. Renaud S, de Lorgeril M. Wine, alcohol, platelets, and the French paradox for coronary heart disease. Lancet 1992;339:1523–6.
5. Grimes DS, Hindle E, Dyer T. Respiratory infection and coronary heart disease: progression of a paradigm. QJM 2000;93:375–83.
6. Evans GW, Hygge S, Bullinger M. Chronic noise and psychological stress. Psychol Sci 1995;6:333–8.
7. Lips P. Vitamin D status and nutrition in Europe and Asia. J Steroid Biochem Mol Biol 2007;103(3-5):620–5.
8. Kim DH, Sabour S, Sagar, Adams S, Whellan DJ. Prevalence of hypovitaminosis D in cardiovascular diseases (from the National Health and Nutrition Examination Survey 2001 to 2004). Am J Cardiol 2008;102:1540-4.
9. Matsuoka LY, Wortsman J, Dannenberg MJ i sur. Clothing prevents ultraviolet-B radiation-dependent photosynthesis of vitamin D3. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:1099–103.
10. Laktasić-Zerjavić N, Korsić M, Crncević-Orlić Z, Anić B. Vitamin D: vitamin from the past and hormone of the future. Lijec Vjesn 2011;133(5-6):194-204.
11. Hagenau T, Vest R, Gissel TN, Poulsen CS, Erlandsen M,Mosekilde L, Vestergaard P: Global vitamin D levels in relation to age, gender, skin pigmentation and latitude: anecologic meta-regression analysis. Osteoporos Int 2009;20:133-140.
12. Albert PJ, Proal AD, Marshall TG. Vitamin D: the alternative hypothesis. Autoimmun Rev 2009;8(8):639-44.
13. Kienreich K, Tomaschitz A, Verheyen N i sur. Vitamin D and cardiovascular disease. Nutrients 2013;8:3005–21.
14. Wang L, Song Y, Manson JE i sur. Ciruculating 25-hydroxy-vitamin D and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis of prospective studies. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012;5:819-29.