Predoziranje

Najčešći uzrok smrti tijekom bilo kakvog predoziranja je zatajenje dišnog sustava.

Predoziranje je biološki odgovor ljudskog organizma na previše tvari ili mješavine tvari. Predoziranje može biti namjerno ili slučajno. Ljudi se mogu predozirati nedopuštenim tvarima kao što su droge, alkohol, lijekovi i mnoge druge supstance. U mnogim slučajevima predoziranja su smrtonosna, iako se većina osoba koje su se predozirale mogu spasiti ako se liječnička pomoć pruži dovoljno brzo. Što se tiče lijekova, postoji nekoliko različitih načina odgovora na prevelike doze. Međutim, najčešći uzrok smrti tijekom bilo kakvog predoziranja je zatajenje dišnog sustava.

Toksičnost zbog predoziranja označava teške reakcije na slučajno (greška liječnika, farmaceuta ili pacijenta) ili namjerno (pokušaj ubojstva ili samoubojstva) predoziranje s nesagledivim, ponekad smrtonosnim posljedicama. Upravo zbog rizika od predoziranja liječnici često daju prednost jednom lijeku pred drugim, podjednako djelotvornim. Predoziranje može dovesti do ozbiljnih medicinskih komplikacija, uključujući najgori ishod, smrt. Ozbiljnost predoziranja lijeka ovisi o vrsti lijeka, uzetoj količini, fizičkoj predispoziciji te ranijim medicinskim stanjima i bolestima osobe koja se predozirala.

Čimbenici rizika za predoziranje:

• Neadekvatno skladištenje lijekova
• Neznanje i neadekvatno praćenje datih uputa o doziranju lijeka
• Povijest zloupotrebe ili ovisnosti
• Povijest mentalnih poremećaja: Mentalni poremećaji često su faktori rizika za predoziranje lijekom. Depresija i suicidne misli mogu biti okidači predoziranja, osobito u slučajevima neliječenih psihičkih poremećaja.

Simptomi predoziranja psihofarmacima

Konvulzije, srčana aritmija, respiratorni poremećaji i koma smatraju se najozbiljnijim i životno ugrožajavućim komplikacijama.

Simptomi mogu varirati ovisno o predispozicijama osobe koja je uzela lijek, samom lijeku i količini koja je uzeta. Bez obzira na to je li osoba slučajno ili namjerno uzela lijek, simptomi će obično biti blagi i nespecifični u prvih sat ili dva i progresivno će se pogoršavati tijekom idućih sati.

Prvi znakovi su obično mučnina, pospanost, suha usta, uznemirenost, glavobolja, povraćanje i proljev, a sve to se lako može pripisati drugim uzrocima. Jedan od najranijih znakova može biti tahikardija ili poremećaj srčanog ritma, stanje koje se obično ne vidi kod mlađih ljudi. Kako se pojavljuje više toksičnih učinaka, simptomi mogu uključivati:

• zbunjenost, uznemirenost, promjene u ponašanju, agitaciju
• delirij
• halucinacije ili sumanutosti
• tremor
• nepravilno pomicanje očiju
• aritmije
• nepravilno disanje ili prestanak disanja
• konvulzije
• poremećaj svijesti (od somnolencije do kome).

Konvulzije, srčana aritmija, respiratorni poremećaji i koma smatraju se najozbiljnijim i životno ugrožajavućim komplikacijama. 

Liječenje predoziranja psihofarmacima

Pristup u liječenju akutnog trovanja uključuju mjere potpore, dekontaminaciju, korištenje protuotrova i pojačanu eliminaciju.

U početku liječenja korisno je znati o kojoj se vrsti i količini lijeka ili drugog otrova radi. Međutim, ove informacije nisu uvijek dostupne. Pristup u liječenju akutnog trovanja uključuju mjere potpore, dekontaminaciju, korištenje protuotrova i pojačanu eliminaciju. Potporne mjere uključuju stabilizaciju dišnih putova, disanja i cirkulacije; praćenje vitalnih znakova, očekivane toksičnosti i njezinog napredovanja; korištenje kisika, dekstroze, intravenske tekućine i drugog simptomatskog liječenja prema kliničkim indikacijama; te primjenom dobre njege i prevencije sekundarnih ozljeda. Većina slučajeva predoziranja dobro reagira samo na dobru potpornu njegu. Rutinska primjena naloksona ili flumazenila u bolesnika u komi kod kojih se sumnja na trovanje više se ne preporučuje.

Ukratko opće strategije liječenja uključuju:

• čišćenje dišnih putova ili umetanje cijevi za disanje kada postoji problem s disanjem
• davanje aktivnog ugljena, koji djeluje u probavnom traktu za apsorpciju lijeka
• izazivanje povraćanja radi uklanjanja tvari iz želuca
• davanje intravenske tekućine kako bi se ubrzalo uklanjanje tvari iz tijela
• protuotrovi za lijekove ili druge tvari 

Najčešći psihofarmaci kojima se uzrokuje predoziranje

Dostupnost benzodiazepinima pridonosi čestoj primjeni pri pokušaju samoubojstva. No većina samoubojstava predoziranjem provodi se antidepresivima.

Benzodiazepini

S obzirom da benzodiazepini spadaju među najčešće propisivane lijekove uopće, njihova dostupnost pridonosi izboru i čestoj primjeni pri pokušaju samoubojstva. Zbog svoje vrlo velike terapijske širine (širok raspon između minimalne terapijske doze i minimalne toksične doze), općenito se smatraju sigurnim lijekovima, tj. lijekovima s niskom toksičnošću kod predoziranja. Naime, izuzetno je rijetka smrt bolesnika kod ingestije samih benzodiazepina. Opasnost raste s kombinacijama ingestiranih lijekova, s vulnerabilnom dobi (djeca i starije osobe), te u bolesnika s poremećajima dišnog sustava (npr. KOBP). U terapiji intoksikacije benzodiazepinima koriste se suportivne mjere kojima se nastoji smanjiti daljnja apsorpcija (ispiranje želuca, primjena aktivnog ugljena, laksativa) uz praćenje vitalnih funkcija. Antidot flumazenil (Anexate) visoko je specifičan i djeluje u bolesnika koji su otrovani samo benzodiazepinima, pa se u komatoznih bolesnika može upotrijebiti i u diferencijalnodijagnostičke svrhe.

Antidepresivi

Antidepresivi mogu biti učinkovito sredstvo za liječenje depresije, anksioznosti i drugih poremećaja raspoloženja kada se koriste ispravno i uzimaju se u propisanim dozama. No, učinci mogu biti štetni, pa čak i opasni ako se uzimaju u nepreporučenim dozama ili se koriste s alkoholom i/ili drogama. Antidepresivi se mogu namjerno zlouporabiti s ciljem samoubojstva. Mogu se zloupotrebljavati kako bi se poboljšali efekti koji mijenjaju kognitivne i afektivne sposobnosti, u rasponu od povećane društvenosti i euforije do halucinatornih doživljavanja.

Od svih lijekova na recept većina samoubojstava predoziranjem provodi se antidepresivima. Od toga neke procjene upućuju na činjenicu da čak trećina svih pretjeranih doza lijekova uključuje tricikličke antidepresive.

Triciklički antidepresivi

Triciklički antidepresiv (TCA) je poznati često korišten i vrlo moćan antidepresiv koji služi kao nesumnjivi izvor akutnog trovanja ljudi. Predstavljamo slučaj azijske žene u srednjim 30-ima koja je patila od TCA toksidroma koji se manifestirao kao teška kardiovaskularna toksičnost uključujući aritmiju karakteriziranu produljenjem QT intervala koji je hitno liječen. Hemodinamika i EKG nalazi su se postupno poboljšavali nakon odgovarajuće terapije u jedinici intenzivne njege. Nakon dva dana liječenja, bolesnica se osvijestila, a nakon sedam dana se potpuno klinički oporavila i otpuštena je bez zaostalih neuroloških učinaka. Pregledana je relevantna medicinska literatura o trovanju TCA. Prema sljedećim ključnim riječima: psihijatrijska farmakologija, klinička psihijatrija, kardiologija, hitna medicina, hitna kritična skrb, medicina katastrofa, neurologija, kritična skrb

Triciklički antidepresivi (TCA) najčešće se propisuju za liječenje depresivnih poremećaja, osim toga često su preporuka za liječenje kroničnih bolnih sindroma. Najčešće korišteni TCA uključuju amitriptilin, dotiepin, imipramin i nortriptilin. Zbog njihove potencijalno smrtonosne toksičnosti i nuspojava duže nisu lijek užeg izbora. Predoziranje TCA ima 78,4% stope hospitalizacije i 0,73% stope smrtnosti. Njihova toksičnost je značajna kod akutnog predoziranja > 10 − 20 mg/kg tjelesne težine u odraslih ili > 5 mg/kg tjelesne težine u djece. Predoziranje potencijalno može uzrokovati mnoštvo antikolinergičkih učinaka koji se očituju kroz živčane, kardiovaskularne i endokrine abnormalnosti, što nastaje jedan do dva sata od uzimanja lijeka. Kardiovaskularni poremećaj uključuje hipotenziju, složenu tahiaritmiju i poremećaj srčanog ritma. Neurološke posljedice uključuje letargiju, somnolenciju do duboke kome i napadaje. Napad može nastupiti naglo i nalazi se u > 5% slučajeva. Kliničko pogoršanje može biti brzo i preporučuje se pažljivo praćenje. Elektrokardiografija je obavezna, karakteristični nalazi uključuju sinusnu tahikardiju, prošireno trajanje QRS-a (>100 ms) i terminalnu devijaciju desne osi od 40 ms. Rana i adekvatna alkalizacija seruma brzom infuzijom natrijevog bikarbonata može spasiti život u bolesnika. Uz dobru potpornu njegu uz intenzivno praćenje, potrebno je razmotriti dekontaminaciju gastrointestinalnog sustava uključujući ispiranje želuca i jednokratnu ili višestruku dozu aktivnog ugljena. Primjena fizostigmina i flumazenila je kontraindicirana. Izvantjelesno liječenje se ne preporučuje kod trovanja s TCA.

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina

Selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina (SSRI) su sigurniji antidepresivi od TCA s nižom letalnošću. U slučajevima predoziranja, teška toksičnost je manje vjerojatna, osim za citalopram koji može uzrokovati napadaje, produljeni QTc i nakon toga torsade de pointes. Uobičajeni simptomi nakon akutnog predoziranja SSRI uključuju mučninu, povraćanje, tahikardiju, vrtoglavicu i letargiju. Po život opasni simptomi (koma, napadaji i teška aritmija) su rijetki. Do 14% slučajeva predoziranja SSRI razvije serotoninski sindrom različite težine.

Potporna njega i dekontaminacija gastrointestinalnog trakta aktivnim ugljenom glavni su tretman. Dulje razdoblje promatranja (≥24 sata) preporučuje se za predoziranje citalopramom zbog mogućnosti odgođene toksičnosti. Natrijev bikarbonat i magnezij mogu se koristiti za liječenje produljenog QRS-a i QTc-a uzrokovanog citalopramom. Liječenje serotoninskog sindroma uključuje obustavljenje serotonergičkih lijekova i mjere podrške uključujući odgovarajuću hidrataciju i hlađenje. Titrirana doza benzodiazepina i primjena neuromuskularne blokade mogu biti potrebni za refraktornu hipertermiju i povećanu mišićnu aktivnost.

Antipsihotici

Terapijski mehanizam antipsihotika povezan je s potencijom antagonizma dopaminskih receptora i aktivnosti blokiranja serotoninskih receptora. Različiti antipsihotici imaju i druge receptore/aktivnosti ionskih kanala. Predoziranje ima učinak na centralni živčani sustav i kardiovaskularnu toksičnost. Depresija ili sedacija središnjeg živčanog sustava kreće se od somnolencije do kome. Napadi nisu česti, ekstrapiramidni simptomi uključuju akutnu distoniju i rjeđe neuroleptički maligni sindrom. Hipotenzija je uzrokovana alfa-adrenergičkom blokadom, a sinusna tahikardija se javlja refleksno na hipotenziju ili zbog antimuskarinskog djelovanja. Blokiranje natrijevih kanala rezultira produljenim QRS-om na elektrokardiografiji, abnormalnostima provođenja i depresijom miokarda. Produljenje QTc intervala obično je posljedica blokade odgođenog ispravljačkog kalijevog kanala. Potporne mjere su glavno liječenje, a za duboko sedirane pacijente potrebno je oslobađanje dišnih puteva.

Hipotenzija i tahikardija općenito dobro reagiraju na intravensku tekućinu. U teškim slučajevima može biti potreban inotrop ili vazopresor. Natrijev bikarbonat i magnezij indicirani su za produljeni QRS i QTc. Kod akutne distonije može se primijeniti antikolinergički lijek. Za liječenje malignog neuroleptičkog sindroma može se uzeti u obzir adekvatno hlađenje, opuštanje mišića benzodiazepinima ili paraliticima, agonisti dopamina kao što su bromokriptin i dantrolen.

Iako je smrtnost od akutnog predoziranja antipsihoticima rijetka, namjerno samotrovanje antipsihoticima povezano je s povećanim rizikom od kasnije smrti.

Valproična kiselina

Valproična kiselina (VPA) se primarno koristi kao antikonvulziv no u psihijatriji se koristi kao stabilizator raspoloženja za bipolarni afektivni poremećaj i druge psihijatrijske indikacije. Predoziranje od < 100 mg/kg vjerojatno neće uzrokovati značajnu toksičnost, ali doza od > 400 mg/kg može uzrokovati teške ili po život opasne simptome. Budući da se lijek obično formulira kao pripravak s produljenim oslobađanjem, početak toksičnosti može biti odgođen. Najčešća toksična karakteristika je depresija CNS-a koja se kreće od blage letargije do duboke kome i respiratorne depresije. U teškim slučajevima može doći do cerebralnog edema i smrti. Hiperamonemija, sa ili bez hepatotoksičnosti, povezana je s VPA i u terapijskim dozama ili kod predoziranja te može uzrokovati toksičnost CNS-a. Također se mogu pojaviti gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje i bol u trbuhu) i kardiovaskularni simptomi (hipotenzija i tahikardija).Uz potpornu njegu i dekontaminaciju gastrointestinalnog trakta, L-karnitin i nalokson su protuotrovi za trovanje VPA. L-karnitin je učinkovit u liječenju hiperamonemije, encefalopatije i hepatotoksičnosti uzrokovane VPA. Intravenski nalokson može suzbiti CNS i respiratornu depresiju. Ekstrakorporalno liječenje korisno je za povećanje klirensa valproata i treba ga razmotriti u slučajevima teških trovanja s komom, cerebralnim edemom, respiratornom depresijom koja zahtijeva mehaničku ventilaciju, šokom, značajnom hiperamonemijom, metaboličkom acidozom s pH <7,1 ili koncentracijom VPA u krvi >900 mg/L (>6250 μmol/L).

Litij

Litij se koristi u liječenju bipolarnog afektivnog poremećaja. Skoro 100% se izlučuje putem bubrega, njegovo poluvrijeme eliminacije u prosjeku je 20 do 24 sata u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom i može biti značajno produljeno u bolesnika sa smanjenom brzinom glomerularne filtracije ili sa stanjima koja povećavaju stopu reapsorpcije proksimalnih tubula. Klinički se susreću tri vrste predoziranja litijem. Za jednokratno akutno predoziranje u bolesnika koji inače ne uzimaju litij, toksičnost je malo vjerojatna kada se proguta < 50 mg/kg litijevog karbonata. Toksičnost je obično blaga, iako se odgođena toksičnost može pojaviti kod oštećenja bubrega. Kod akutnog i kroničnog predoziranja, mala količina predoziranja može uzrokovati ozbiljniju toksičnost u bolesnika na terapiji litijem. Kod kroničnog predoziranja, početak toksičnosti je postupan i progresivan. Kliničke karakteristike trovanja litijem su nespecifične, pri čemu prevladavaju neuropsihijatrijska obilježja. GI simptomi kao što su mučnina ili povraćanje izraženiji su kod pacijenata s akutnim predoziranjem. Toksičnost za CNS uključuje drhtanje, hiperrefleksiju, agitaciju, ataksiju, napadaje, mioklonus i komu. Kardiovaskularna toksičnost uključuju nespecifične promjene T-valova i produljeni QTc na elektrokardiografiji, bradikardiju i hipotenziju. Liječenje započinje potpornom njegom, uključujući mjere za osiguravanje adekvatnog izlučivanja urina. Aktivni ugljen nema nikakvu ulogu u trovanju litijem. U teškim slučajevima može se razmotriti ispiranje želuca ili ispiranje cijelog crijeva. Ekstratjelesno liječenje, po mogućnosti hemodijalizom, indicirano je u bolesnika s komom, napadajima, životno opasnom aritmijom s supraterapijskom razinom litija u serumu ili s razinom litija >4 mmol/L.

Klinički pristup bolesniku kod kojeg postoje simptomi predoziranja

Najvažnije je preventivno djelovanje i pravovremeno traženje pomoći kod svih oblika psihičkih poteškoća i poremećaja.

Klinički pristup bolesniku kod kojeg postoje simptomi predoziranja obuhvaća procjenu bolesnika, mjere podrške i individualno razmatranje dekontaminacije, primjene antidota i poboljšane eliminacije. U liječenju slučajeva trovanja savjetuje se mišljenje kliničkog toksikologa. Ipak, najvažnija je preventivna uloga. Najbolje metode prevencije uklanjaju mogućnosti za slučajno predoziranje ili za pokretanje namjernog predoziranja. Bitno je obraćanje pažnje na djecu kada je potrebno pobrinuti se da se svi lijekovi, bez recepta ili receptni, ne drže na dohvat ruke. Prilikom korištenja lijekova na recept, svakako je bitno naglasiti da se trebaju obavezno koristiti prema uputama liječnika. Ne kombinirati nikakve lijekove bez prethodne provjere s liječnikom. Također sve mješavine psihofarmaka s alkoholom treba izbjegavati. Bitna je prevencija i pravovremeno traženje pomoći kod svih oblika psihičkih poteškoća i poremećaja. Osobito se treba ozbiljno pristupiti i djelovati na sva potencijalna hetero i autoagresivna ponašanja.

 

Literatura

1. Trends in antidepressant overdoses. McKenzie MS, McFarland BH. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007.; 16 :513–523. 
2. Overdose of atypical antipsychotics: clinical presentation, mechanisms of toxicity and management. Michael Levine, Anne-Michelle Ruha. CNS Drugs, 2012 Jul 1;26(7):601-11.
3. Handbook of emergency psychiatry. HR. Khouzam, D. Tiu Tan, TS. Gill. Philadelphia Mosby, 2007.
4. Antidepressants' black-box warning--10 years later. Friedman, R. New England Journal of Medicine. 2014; 371: 1666-68.
5. Toxicity of antidepressants: rates of suicide relative to prescribing and non-fatal overdose. Hawton, K .; Cooper, J .; Waters, K. Br J Psychiatry. 2010 May; 196(5): 354–358.
6. Clinical Toxicology and Overdose of Psychiatric Medications. Y.C. Chan. East Asian Arch Psychiatry 2019; 29:57-62.
7. Chan YC, Chan CK, Ng CH, Ng SH, Lau KK, Tse ML. Hong Kong Poison Information Centre: Annual Report 2016. Hong Kong J Emerg Med 2016;24:244-54. Crossref
8. Benson BE, Hoppu K, Troutman WG, Bedry R, Erdman A, Höjer J, et al. Position paper update: gastric lavage for gastrointestinal decontamination. Clin Toxicol (Phila) 2013;51:140-6.
9. Chyka PA, Seger D, Krenzelok EP, Vale JA; American Academy of Clinical Toxicology; European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists. Position paper: single-dose activated charcoal. Clin Toxicol (Phila) 2005;43:61-87.
10. Position statement and practice guidelines on the use of multi-dose activated charcoal in the treatment of acute poisoning. American Academy of Clinical Toxicology; European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists. J Toxicol Clin Toxicol 1999;37:731-51.
11. Thanacoody R, Caravati EM, Troutman B, Höjer J, Benson B, Hoppu K, et al. Position paper update: whole bowel irrigation for gastrointestinal decontamination of overdose patients. Clin Toxicol (Phila) 2015;53:5-12.
12. Eddleston M, Juszczak E, Buckley NA, Senarathna L, Mohamed F, Dissanayake W, et al. Multiple-dose activated charcoal in acute self-poisoning: a randomised controlled trial. Lancet 2008;371:579-87.
13. Olson KR. Activated charcoal for acute poisoning: one toxicologist’s journey. J Med Toxicol 2010;6:190-8.
14. Agarwala R, Ahmed SZ, Wiegand TJ. Prolonged use of intravenous lipid emulsion in a severe tricyclic antidepressant overdose. J Med Toxicol 2014;10:210-4. 
15. Cao D, Heard K, Foran M, Koyfman A. Intravenous lipid emulsion in the emergency department: a systematic review of recent literature. J Emerg Med 2015;48:387-97.
16. Holger JS, Engebretsen KM, Marini JJ. High dose insulin in toxic cardiogenic shock. Clin Toxicol (Phila) 2009;47:303-7.
17. Yates C, Galvao T, Sowinski KM, Mardini K, Botnaru T, Gosselin S, et al. Extracorporeal treatment for tricyclic antidepressant poisoning: recommendations from the EXTRIP Workgroup. Semin Dial 2014;27:381-9.
18. Whyte IM, Dawson AH, Buckley NA. Relative toxicity of venlafaxine and selective serotonin reuptake inhibitors in overdose compared to tricyclic antidepressants. QJM 2003;96:369-74.
19. Isbister GK, Bowe SJ, Dawson A, Whyte IM. Relative toxicity of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in overdose. J Toxicol Clin Toxicol 2004;42:277-85.
20. Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med 2005;352:1112-20.
21. Trollor JN, Chen X, Sachdev PS. Neuroleptic malignant syndrome associated with atypical antipsychotic drugs. CNS Drugs 2009;23:477-92.
22. Toft S, Horwitz H, Dalhoff KP. Long-term mortality after poisoning with antipsychotics. Clin Toxciol (Phila) 2017;55:267-74.
23. Spiller HA, Krenzelok EP, Klein-Schwartz W, Winter ML, Weber JA, Sollee DR, et al. Multicenter case series of valproic acid ingestion: serum concentrations and toxicity. J Toxicol Clin Toxicol 2000;38:755-60.
24. Bohan TP, Helton E, McDonald I, König S, Gazitt S, Sugimoto T, et al. Effect of L-carnitine treatment for valproate-induced hepatotoxicity. Neurology 2001;56:1405-9.
25. Roberge RJ, Francis EH 3rd. Use of naloxone in valproic acid overdose: case report and review. J Emerg Med 2002;22:67-70.
26. Ghannoum M, Laliberté M, Nolin TD, MacTier R, Lavergne V, Hoffman RS, et al. Extracorporeal treatment for valproic acid poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin Toxicol (Phila) 2015;53:454-65.
27. Waring WS. Management of lithium toxicity. Toxicol Rev 2006;25:221-30.
28. Decker BS, Goldfarb DS, Dargan PI, Friesen M, Gosselin S, Hoffman RS, et al. Extracorporeal treatment for lithium poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:875-87.