Uvod

Pioglitazon, lijek koji djeluje izravno na inzulinsku rezistenciju (IR), je već skoro desetljeće jedini registrirani lijek iz grupe tiazolidindiona (TZD) u Hrvatskoj. 

Sintetiziran je 1985. godine, a u upotrebu ulazi 1999. godine. Dobro su dokumentirani korisni učinci lijeka na čimbenike kardiovaskularnog rizika povezanih s IR. Njegova je upotreba bila limitirana s obzirom na sigurnosne rizike i nuspojave te pojavom drugih profiliranijih lijekova posljednjih godina.

Pozadinski uzrok T2DM, inzulinska rezistencija (IR), koja je u prvoj fazi reverzibilna, a od druge ireverzibilna, započinje godinama prije pojave dijabetesa tip 2 i njegov je najbolji prediktor. 

IR je glavni patofiziološki čimbenik metaboličkog sindroma koji zapravo predstavlja skupinu poremećaja (dislipidemija, hipertenzija, debljina i hiperglikemija) koji su svaki za sebe neovisni KV rizični čimbenici, a zajedno čine patološki kontinuum T2DM i KV bolesti. Skoro 92% T2DM pacijenata imaju IR, a ne zaboravimo da danas samo u Europi oko 60 milijuna ljudi boluje od T2DM. 

Pioglitazon poboljšava svaku od sastavnica inzulinske rezistencije

Preferirani je predstavnik svoje grupe lijekova koji agonistički djeluje na PPARγ receptore aktivirajući nuklearni transkripcijski čimbenik, regulirajući tako transkripciju inzulinom reguliranih gena uključenih u kontrolu produkcije, transporta i utilizacije glukoze te metabolizma masti. Pojačava osjetljivost na inzulin i učinkovito smanjuje razinu glukoze u plazmi kao i HbA1C te snižava arterijski tlak uz povoljan učinak na lipidni profil. 

Potonje, uključuje redukciju razine triglicerida i slobodnih masnih kiselina (SMK), porast razine čestica HDL kolesterola i konverziju malih čestica LDL kolesterola u veće, tečnije, manje aterogene, premda nema signifikantan učinak na razinu LDL frakcije. 

Lijek također vrši redistribuciju masnog sadržaja iz visceralnih naslaga, jetre i skeletnih mišića u potkožno masno tkivo, čime se umanjuje lipotoksičnost. Fenomen redistribucije masnog tkiva umanjuje rizik od KV incidenata, a potkožno masno tkivo je adekvatnom dijetom i tjelovježbom podložnije redukciji nego visceralno. 

Normalizira se sekrecija adipocitokina, posebno adiponektina, poboljšava se endotelijalna disfunkcija te se reduciraju cirkulirajuće komponente PAI-1 te cirkulirajući parametri upale: CRP, rezistin, čimbenik tumorske nekroze α, IL-6, monocitni kemotaktički protein-1 i matriks metaloproteinaza-9. Subklinička upala krvožilja igra važnu ulogu u progresiji ateroskleroze, te je redukcija proinflamatornih mehanizama važna u snižavanju KV rizika. Mnogi pretklinički i klinički podaci ukazuju da pioglitazon ima direktni antiaterogeni učinak na arterijsku stijenku.

Pioglitazon, aktivirajući PPARγ receptore, izražene na endotelnim stanicama, stanicama glatkog mišićja arterijske stijenke, te monocitima/makrofazima, osigurava izravne protuupalne, antioksidativne i druge protektivne učinke. Potiče proizvodnju dušičnog oksida koji ima vazodilatacijsko-relaksirajući učinak na krvne žile, snižava razinu endotelina-1 (endogenog peptida sa snažnim i dugotrajnim vazokonstrikcijskim djelovanjem). 

Povoljan utjecaj na hipertenziju odvija se različitim mehanizmima koji reguliraju arterijski tlak – inhibira se porast unutarstaničnog kalcija, slabi simpatička hiperreaktivnost i obnavlja se kompromitirana, endotelom posredovana vazodilatacija. Ostvaruje se normalizacija sistoličko-dijastoličkog tlaka za prosječnih 4-5 mmHg. 

Ključni je patofiziološki događaj u T2DM-u inzulinska rezistencija u mišićima i jetri te zatajenje beta stanice. IR u jetri proizvodi višak glukoze u periodu sna i rezultira hiperglikemijom natašte, dok IR u mišićima rezultira postprandijalnom hiperglikemijom. Progresivno zatajenje beta stanice pojačava IR u jetri i mišićima. Adipociti su uz to rezistentni na inzulin, što vodi u ubrzanu lipolizu i povišenu koncentraciju SMK u plazmi, što pogoršava IR u mišićima, pojačava glukoneogenezu u jetri inhibirajući jetreno preuzimanje glukoze i slabi beta stanicu. Pioglitazon poboljšava senzitivnost na inzulin u skeletnom i srčanom mišiću, jetri i masnom tkivu kroz višestruke mehanizme: PPARγ aktivaciju, stimulaciju inzulinskog signalnog transdukcijskog sustava, poboljšani transport glukoze/sinteze glikogena/oksidacije glukoze, pojačanu funkciju mitohondrija, redukciju razine SMK u plazmi i time redukciju lipotoksičnosti.

IR je ukratko najraniji detektabilni poremećaj u prirodnom razvoju T2DM. Jasni se dijabetes neće razviti dok ne nastupi zatajenje beta stanice i progresivni pad u sekreciji inzulina. Uz inzulin-senzitizirajući učinak, pioglitazon ima snažan učinak na čuvanje funkcije beta stanice, a održivost glikemijske kontrole je pokazana u osam dugotrajnih, dvostruko-slijepih, placebo kontroliranih ili aktivnih usporedbenih studija kroz periode i do 5 godina.  Više je studija na ispitanicima s oštećenom tolerancijom glukoze (intolerancija glukoze ITG), pokazalo koristan učinak TZD na oporavak funkcije beta stanice. Npr. ACTNOW studija je pokazala 72% redukciju konverzije ITG u T2DM. Poboljšanje funkcije beta stanice vezano je uz stimulaciju PPARγ receptora na beta stanici i pojačanu osjetljivost iste na glukozu.

Tablica 1. Učinci pioglitazona na poznate kardiovaskularne čimbenike rizika

KV čimbenik rizika	Učinak pioglitazona
Pretilost (visceralna)	poboljšava – redistribucija masnog tkiva
Hipertenzija	snižava RR
Hipertrigliceridemija	snižava razinu Tg
Niska razina HDL kolesterola	povisuje razinu HDL kolesterola
Male guste čestice LDL kolesterola	konverzija u veće, tečnije čestice
Endotelna disfunkcija	Poboljšava
Hiperglikemija	održana redukcija HbA1c
Upala (hsCRP)	Reducira
Lipotoksičnost	reverznost
NASH/NAFLD	Poboljšava
PAI-1	Reducira
Hiperinzulinemija	Smanjuje
Inzulinska rezistencija	smanjuje

Terapija nealkoholne masne bolesti jetre pioglitazonom

Nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) je prekursor nealkoholnog steatohepatitisa (NASH). NAFLD je dostigao epidemijske proporcije u svijetu. Dijabetičari sa NASH-om imaju visoki rizik od razvoja ciroze te hepatocelularnog karcinoma. Pacijenti s ovim stanjima su značajno rezistentni na inzulin, imaju metabolički sindrom i visoki rizik za KVB. Mnoge su studije pokazale da pioglitazon jednakomjerno reducira masnoću u jetri i čini jetrenu fibrozu reverznim procesom.

Sigurnosni profil pioglitazona

Što se tiče sigurnosnog profila, postoji povezanost s porastom tjelesne mase, retencijom tekućine i srčanim zatajenjem, koštanim prijelomima i malignomom mokraćnog mjehura. 

Uz terapiju pioglitazonom uobičajen je porast tjelesne mase (približno 2 do 3 kg masnog tkiva kroz godinu dana) i povezan je s dozom lijeka. Što je veći porast, proporcionalan je pad HbA1C uz poboljšanje sekrecije inzulina i senzitivnosti na isti. To se objašnjava time što pioglitazon stimulira apetit putem PPARγ receptora u hipotalamusu, a simultano i iste receptore u potkožnim adipocitima kojima inducira gene uključene u adipogenezu. Novoformirane male masne stanice preuzimaju cirkulirajuće SMK, snižavajući time njihovu razinu u dotoku u jetru, mišiće i visceralne adipocite. Dodatno, pioglitazon stimulira i PPARγ koaktivator-1 koji je glavna sklopka u mitohondrijalnoj biogenezi. Ovo dovodi do transkripcije mitohondrijalnih gena uključenih u oksidaciju masnih kiselina, što rezultira u daljnjoj redukciji intramiocelularnih i hepatocitnih masnih depoa, opet smanjujući lipotoksičnost. Vrijedi spomenuti da je dobitak na tjelesnoj masi, a ne gubitak, bio povezan s većim preživljenjem u PROactive studiji. Ova opservacija govori u prilog tome da pioglitazon mobilizira i masnu komponentu iz stijenki arterija. Potrebno je reći da nijedan specifični neželjeni učinak dobitka na masi masnog tkiva nije bio uočen svih 3 do 6 godina trajanja terapije pioglitazonom. Doza do 30 mg na dan minimalizira ovaj porast u svakom slučaju, a u toj dozi se može uočiti i 80% od maksimalne učinkovitosti lijeka u monoterapiji. Kombinacija s metforminom minimalizira porast tjelesne mase, a  dodatno kombiniranje sa SGLT2 inhibitorima ili GLP-1 RA reducira i porast tjelesne mase kao i retenciju tekućine. 

Govoreći o retenciji tekućine, pioglitazon u monoterapiji, dovodi do edema u 5 do 10% od ukupnog broja lijekom tretiranih pojedinaca, i također je povezan s dozom. Kada se koristi sa sulfonilurejom (SU) ili inzulinom, incidencija edema se povećava, što se povezuje s perifernom vazodilatacijom i bubrežnom retencijom natrija. Unatoč porastu ukupne razine natrija u tijelu, arterijski tlak ima tendenciju spuštanja, govoreći za činjenicu da je dominantni učinak lijeka usmjeren na popuštanje vaskularnog tonusa, a da je retencija natrija posljedica vazodilatacije. Pioglitazon nema jasno negativan učinak na funkciju lijevog ventrikula i poboljšava dijastoličku disfunkciju. Ipak, pacijentima s T2DM i simptomatskim kongestivnim srčanim zatajenjem (CHF), pioglitazon se ne bi smio ordinirati jer zadržavanje tekućine može precipitirati zatajenje i dovesti do kliničkog pogoršanja. Zadržavanje soli i tekućine najbolje odgovara na terapiju diureticima koji djeluju u distalnom tubulu, kao što su spironolakton, triamteren i amilorid. Bolesnike treba uputiti da svaku pojavu novih edema ili zaduhu prijave liječniku. Za napomenuti je da je u IRIS studiji broj bolesnika koji su razvili srčano zatajenje bio isti u obje grupe: i kod liječenih placebom i kod liječenih pioglitazonom, a kojima se dopustila redukcija doze ako se edemi ili porast mase nisu korigirali na inicijalno dane upute o životnom stilu. 

Što se tiče koštanih prijeloma prijavljenih od bolesnika na TZD, primarno su se odnosili na žene u postmenopauzi i zahvaćali su distalne duge kosti ruku te stopala i bili su povezani s traumom. Jedna je studija prijavila porast prijeloma u muškaraca, dok neke studije nisu uspjele dokazati porast u broju prijeloma bez obzira na spol. Prijelomi nisu uobičajeni u muškaraca i premenopauzalnih žena. Pioglitazon se ne bi trebao propisivati kod pacijenata s visokim rizikom od prijeloma, što se odnosi na žene u menopauzi s osteoporozom ili one s ranijim prijelomima.

Sveukupna incidencija karcinoma u PROactive studiji bila je jednaka u pioglitazonskoj i placebo grupi (3,7% vs. 3,8%). Premda postoji blagi porast u broju karcinoma mokraćnog mjehura (14 vs. 6, p=0.069) te u broju slučajeva karcinoma dojke (3 vs. 11, p=0.034), neovisni stručnjaci su zaključili da nema uvjerljive povezanosti porasta karcinoma mjehura i karcinoma dojke s uzimanjem pioglitazona. Također, nakon 10 godina praćenja, incidencija karcinoma mokraćnog mjehura je bila jednaka i u pioglitazonom tretiranoj grupi i u onoj koja je primala placebo (28 vs. 26). FDA je naložila da proizvođač prospektivnom studijom ispita povezanost između pioglitazona i karcinoma mokraćnog mjehura (bilo je uključeno 193099 bolesnika do kraja iste). Kroz 10 godina nije se našla povezanost između pioglitazona i karcinoma mokraćnog mjehura, ali zbog podatka da su pacijenti imali slabo pojačani rizik ako su uzimali lijek kroz najmanje 2 godine, FDA je ostavila uputu da se pioglitazon ne propisuje dijabetičarima s aktivnim karcinomom mokraćnog mjehura ni onima s istim u anamnezi. Kasnije dvije studije, IRIS i jedna multinacionalna kohortna studija (1 milijun pacijenata), nisu potvrdile provokativni učinak TZD na karcinom mokraćnog mjehura. 

Tablica 2. Koristi i rizici povezani s pioglitazonskom terapijom

Koristi	Rizici
snažno održiva redukcija HbA1c	porast mase potkožnog masnog tkiva – nauštrb visceralnog masnog tkiva te onog u jetri i mišićima
nizak rizik od hipoglikemije	retencija tekućine/srčano zatajenje
smanjenje IR	prijelomi distalnih dugih kostiju provociranih traumom
poboljšanje funkcije beta stanice	karcinom mjehura (nije potvrđeno)
prevencija napredovanja intolerancije glukoze u T2DM
smanjenje KV čimbenika rizika  (↑HDL kolesterol, ↓triglicerida, ↓RR, ↓upale)
smanjenje mikroalbuminurije
smanjene rizika od KV događaja kod visoko rizičnih dijabetičara (PROactive, IRIS, meta-analize)
redukcija KV događaja u dijabetičara s kroničnom bubrežnom bolešću
poboljšanje endotelne disfunkcije
poboljšanje NASH/NAFLD

Zaključak

Jasno je da biramo one terapije koje neće samo kontrolirati glikemiju, nego i one koje će poboljšavati kardiovaskularne ishode, jer su oni najveći uzrok smrtnosti u ovoj populaciji bolesnika. Pioglitazon je pokazao da reducira MACE (mortalitet od infarkta miokarda, moždanog udara i KV bolesti) u mnogim studijama, uključujući PROactive, IRIS, meta-analize multiplih prospektivnih studija, te da reducira KV događaje i mortalitet u nekoliko velikih opservacijskih studija, da usporava anatomsku progresiju koronarne i karotidne ateroskleroze u studijama PERISCOPE, CHICAGO i ACT NOW. Pioglitazon nam je ujedno i jedini inzulin-senzitirajući lijek sa snažnom sposobnosti unaprjeđenja i očuvanja funkcije beta stanice, što vodi u dugotrajnu stabilnu redukciju HbA1c. Pioglitazon također korigira mnoge komponente metaboličkog sindroma i učinkovit je kod NAFLD/NASHa. Važan je odabir pravog trenutka propisivanja lijeka u dinamici razvoja T2DM. Moramo voditi računa o nuspojavama (anamnestički podaci, adekvatna klinička i dijagnostička kardiološka procjena, prethodno utvrditi razinu proBNPa) i možemo njima upravljati koristeći optimalne doze ili kombinacije s drugim lijekovima (metformin, SGLT2i, GLP-1 RA) koji potiču gubitak tjelesne mase i eliminaciju natrija. Omjer koristi i rizika za pioglitazon je vrlo povoljan dok smo svjesni poznatih nuspojava. Ne smijemo zanemariti činjenicu da je generički oblik lijeka sada i do 50 puta jeftiniji od nedavno promoviranih novih originalnih lijekova.

Zanimljivost za kraj: u francuskoj neuropsihijatrijskoj metaanalizi objavljenoj prije tri godine, koja najavljuje daljnja istraživanja, uočeno je da bi pioglitazon, primjenjen sam ili uz klasični terapijski pristup (antidepresivi ili soli litija) mogao uvesti pacijente s velikim depresivnim poremećajem u remisiju, vjerojatno djelujući putem PPARγ receptora u CNS-u, ali navedeni su i drugi potencijalni mehanizmi, protuupalni ili još neprepoznati. 

Literatura

1. Filipova i sur. Effects of pioglitazone therapy on blood parameters, weight and BMI: a meta-analysis. DiabetolMetabSyndr (2017) 9:90 DOI 10.1186/s13098-017-0290-5
2. De FronzoRA i sur. Pioglitazone: The forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diabetes & Vascular Disease Research 2019, Vol. 16(2) 133-143
3. Reaven GM. Role of IR in human disease. Diabetes 1988; 37:1595
4. Low Wang CC, Hess CN, Hiatt WR, i sur. Clinical update: cardiovascular disease in diabetes mellitus: atherosclerotic cardiovascular disease and heart failure in type 2 diabetes mellitus – mechanisms, management, and clinical considerations. Circulation 2016; 133: 2459-2502
5. Elte JW, Blickle JF. TZD for the treatment of T2DM. Eur J Intern Med 2007; 18:18-25
6. Leibovitz HE i sur. Thiazolidinediones: the Forgotten Diabetes Medications. Curr Diab Rep. 2019 Nov 27;19(12):151. DOI: 10.1007/s11892-019-1270-y.
7. Leibovitz HE, Banerji MA. Insulin resistance and its treatment by thiazolidinediones. Recent Prog Horm Res 2001;56:265
8. Levin D, Bell S, Sund R, i sur. Pioglitazone and bladder cancer risk: a multipopulation pooled, cumulative exposure analysis. Diabetologia 2015; 58. 493-504
9. Colle R i sur. Pioglitazone could induce remission in major depression: a meta-analysis. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2017:13 9-16