Uvod

Arterijska hipertenzija rijetko se javlja izolirano i obično je prate drugi čimbenici kardiovaskularnog rizika poput dislipidemije, pretilosti i intolerancija glukoze. Stoga je u svih bolesnika s hipertenzijom neophodno procijeniti ukupni kardiovaskularni rizik.

Prevalencija arterijske hipertenzije u svijetu iznosila je u 2015. godini 1,13 milijarde, s prevalencijom 150 milijuna u središnjoj i istočnoj Europi. U starijih od 60 godina prevalencija hipertenzije iznosi > 60%. S obzirom na sve stariju populaciju, sedentarni način života i porast indeksa tjelesne mase, očekuje se porast prevalencije arterijske hipertenzije za 15 − 20% do 2025. godine.

Arterijska hipertenzija vodeći je čimbenik rizika za kardiovaskularnu i cerebrovaskularnu bolest, kao i kroničnu bubrežnu bolest te uvelike pridonosi sveukupnom morbiditetu i mortalitetu diljem svijeta.

Povezanost arterijskoga tlaka i incidencije kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih incidenata te terminalne bubrežne bolesti je kontinuirana pa je svaka granična vrijednosti kojom definiramo hipertenziju zapravo arbitrarno određena na temelju dostupnih dokaza dobivenih iz znanstvenih istraživanja i kroz povijest se mijenjala.

Arterijska hipertenzija rijetko se javlja izolirano i obično je prate drugi čimbenici kardiovaskularnog rizika poput dislipidemije, pretilosti i intolerancija glukoze. Stoga je u svih bolesnika s hipertenzijom neophodno procijeniti ukupni kardiovaskularni rizik. Score sistem bodovanja kardiovaskularnog rizika koji preporučuje Europsko društvo za hipertenziju procjenjuje desetogodišnji rizik za prvi fatalni kardiovaskularni događaj.

Hipertoničari s poznatom kardiovaskularnom bolesti, uključujući i asimptomatsku aterosklerotsku bolest, zatim dijabetičari tipa 1 i tipa 2 te kronični bubrežni bolesnici stadija 3 − 5 automatski se svrstavaju u skupinu visokog (5 − 10%) ili vrlo visokog (> 10%) kardiovaskularnog rizika.

Arterijska hipertenzija i kronična bubrežna bolest

Arterijska hipertenzija i kronična bubrežna bolest (KBB) usko su povezane. Arterijska hipertenzija može biti i uzrok, ali i posljedica kronične bubrežne bolesti. Arterijska je hipertenzija, uz šećernu bolest, vodeći uzrok kronične bubrežne bolesti koja zahvaća 10 − 15% odrasle svjetske populacije.

Prevalencija hipertenzije visoka je u kroničnoj bubrežnoj bolesti. Prema National health and nutrition survey 84% kroničnih bubrežnih bolesnika s eGFR < 60ml/min/1.73m² ima hipertenziju, no svega je 32% njih dobro kontrolirano s vrijednostima tlaka < 140/90mmHg.

Mehanizmi nastanka hipertenzije u kroničnoj bubrežnoj bolesti su višestruki (slika 1). Sve bubrežne bolesti u konačnici dovode do smanjene glomerularne mase što ima za posljedicu aktivaciju renin angiotenzinskog sustava, zatim dovode do hiperaktivnosti simpatikusa, endotelne disfunkcije te smanjene ekskrecije natrija. Sve ovo vodi pojačanoj perifernoj vazokonstrikciji, povećanju ekstracelularnog volumena i povećanoj krutosti arterija što sinergistički uzrokuje povišeni arterijski tlak. I arterijska hipertenzija i kronična bubrežna bolest neovisni su čimbenici rizika za kardiovaskularne incidente. Stoga ne čudi da bolesnici u stadiju 3 i 4 kronične bubrežne bolesti imaju veći rizik smrti od kardiovaskularnih događaja, nego progresije u terminalno bubrežno zatajenje.

Studije i smjernice za liječenje hipertenzije

Smjernice za liječenje arterijske hipertenzije mijenjale su se tijekom godina i ciljne vrijednosti arterijskoga tlaka još su uvijek predmetom debate kako u općoj populaciji, tako i u kroničnih bubrežnih bolesnika. U ovom članku bit će prikazan pregled postojećih smjernica za liječenje hipertenzije u kroničnih bubrežnih bolesnika koji još nisu započeli nadomještanje bubrežne funkcije. Smjernice za liječenje hipertenzije na dijalizi izvan su opsega ovog članka.

Nekoliko je velikih randomiziranih studija koje su uspoređivale standardnu i intenziviranu kontrolu arterijske hipertenzije, a koje su značajno utjecale na smjernice (slika 2). Tri su studije istraživale utjecaj standardne i intenzivirane kontrole hipertenzije na renalne ishode MDRD, AASK i REIN, dok su dvije ACCORD i SPRINT istraživale kardiovaskularne ishode.

MDRD i AASK studije pokazale su usporenu progresiju kronične bubrežne bolesti u intenziviranoj skupini, ali samo uz proteinuriju > 1g/du, dok u REIN studiji nije bilo razlike u renalnim ishodima između standardne i intenzivirane skupine. ACCORD studija, koja nije uključivala bolesnike s kroničnom bubrežnom bolesti, pokazala je da nema razlike u kardiovakularnoj smrtnosti, ali je bio manji rizik za moždani udar u intenziviranoj skupini. Onda su 2015. godine objavljeni rezultati sprint studije koji su do danas predmetom debate o ciljnim vrijednostima arterijskoga tlaka općenito u hipertoničara pa tako i u hipertoničara s kroničnom bubrežnom bolesti. U SPRINT studiji ispitanici su bili randomizirane u dvije skupine ovisno o ciljnom sistoličkom tlaku < 120mmHg i < 140mmHg. Rezultati su pokazali značajno niži rizik kardiovaskularnih incidenata i kardiovaskularne smrtnosti u intenziviranoj skupini, a taj se efekt pratio i u ispitanika starije životne dobi i u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti. Međutim ono što je u SPRINT studiji sporno je da je arterijski tlak mjeren automatiziranom metodom bez prisustva liječnika. Poznato je da su u takvim uvjetima vrijednosti tlaka niže nego vrijednosti tlaka mjerene uobičajenom metodom u liječničkim ordinacijama. Stoga su rezultati SPRINT studije neusporedivi s rezultatima dosadašnjih studija, a preporučene granične i ciljne vrijednosti teško primjenjive u uobičajenoj kliničkoj praksi. Nadalje, u SPRINT studiji zastupljen je mali broj kroničnih bubrežnih bolesnika stadija 4, dok bolesnika u stadiju 5 nije ni bilo. Također iz SPRINT studije isključeni su bolesnici sa šećernom bolesti. Unatoč mjesečnim kontrolama manje od 50% kroničnih bubrežnih bolesnika u intenziviranoj skupini postiglo je ciljne vrijednosti tlaka. U intenziviranoj skupini bio je nešto veći rizik za akutnu bubrežnu ozljedu, iako uglavnom reverzibilnu.

Potencijalni benefiti striktnije kontrole hipertenzije odnosno nižih ciljnih vrijednosti arterijskoga tlaka bili bi smanjen rizik za kardiovaskularne incidente i kardiovaskularnu smrtnost te usporavanje progresije bubrežne bolesti (slika 3). S druge strane potencijalni rizici su smanjena perfuzija bubrega i veći rizik za akutnu ozljedu bubrega te smanjena perfuzija mozga s posljedičnim omaglicama i padovima. Ukoliko bi se značajno smanjio dijastolički tlak moglo bi doći do hipoperfuzije miokarda. Također, niže ciljne vrijednosti tlaka značajno bi povećale nesuradljivost bolesnika, kao i troškove liječenja.

Smjernice za liječenje hipertenzije u kroničnoj bubrežnoj bolesti

Aktualno su u pripremi nove KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) smjernice i bit će zanimljivo vidjeti koje novosti će one donijeti. No prema još uvijek aktualnim KDIGO smjernicama iz 2012.godine ciljne vrijednosti arterijskoga tlaka u kroničnih bubrežnih bolesnika razlikuju se ovisno o prisustvu albuminurije. U kroničnih bubrežnih bolesnika bez albuminurije odnosno s albuminurijom < 30 mg/dan (acr <30 mg/g) ciljne vrijednosti arterijskog tlaka su ≤ 140/90 mmHg i to neovisno radi li se o dijabetičarima ili ne. U bubrežnih bolesnika s prisutnom albuminurijom > 30 mg/dan (acr > 30 mg/g) ciljne vrijednosti arterijskog tlaka su ≤ 130/80 mmHg. U slučaju prisutne albuminurije lijekovi izbora su ACE-inhibitori ili blokatori angiotenzinskih receptora.

U svjetlu SPRINT studije 2017.g. Objavljene su američke ACC/AHA smjernice koje su donijele mnogo toga novoga. Hipertenzija je definirana vrijednostima tlaka > 130/80mmHg u općoj odrasloj populaciji. Kategorije arterijske hipertenzije prema ovim smjernicama prikazane su u tablici 1. Ekvivalentne vrijednosti u kućnom i 24h kontinuiranom mjerenju arterijskog tlaka (KMAT) prikazane su u tablici 2. Ciljne vrijednosti arterijskoga tlaka su za sve hipertoničare pa tako i kronične bubrežne bolesnike < 130/80mmHg i to neovisno o albuminuriji i dobi. U bolesnika sa stadijem 1 hipertenzije prema ovim smjernicama medikamentozna terapija preporučena je u bolesnika koji imaju visok kardiovaskularni rizik, a to svakako jesu bolesnici s kroničnom bubrežnom bolesti. Ukoliko je prisutna albuminurija > 300mg/du (acr > 300mg/g) antihipertenzivi izbora su ACE-inhibitori ili u slučaju njihovog nepodnošenja blokatori angiotenzinskih receptora.

Tablica 1. Kategorije arterijske hipertenzije prema 2017 AHH/ACC smjernicama

	Sistolički tlak (mmHg)		Dijastolički tlak (mmHg)
Normalan	< 120	I	< 80
Povišen	120 − 129	I	< 80
Hipertenzija
1.     Stadij	130 − 139	Ili	80 − 89
2.     Stadij	≥ 140	Ili	≥ 90

Tablica 2. Ekvivalentne vrijednosti ordinacijskog, kućnog i kontinuiranog mjerenja tlaka prema 2017 ahh/acc smjernicama

Ordinacijsko mjerenje	Kućno mjerenje	KMAT Dnevne vrijednosti	KMAT Noćne vrijednosti	KMAT prosječne 24h vrijednosti
120/80	120/80	120/80	100/65	115/75
130/80	130/80	130/80	110/65	125/75
140/90	135/85	135/85	120/70	130/80
160/100	145/90	145/90	140/85	145/90

KMAT – kontinuirano 24h mjerenje arterijskog tlaka

Ubrzo su kao odgovor na američke smjernice u 2018. godini objavljene smjernice europskog društva za hipertenziju. Prema njima su granične vrijednosti arterijskoga tlaka za dijagnozu arterijske hipertenzije i početak liječenja 140/90mmHg u bolesnika mlađih od 80 godina, a u bolesnika starijih od 80 godina su to vrijednosti 160/90 mmHg (tablica 3). Granične vrijednosti arterijskog tlaka za dijagnozu hipertenzije ovisno o metodi mjerenja tlaka prikazane su u tablici 4. U kroničnih bubrežnih bolesnika granične vrijednosti za dijagnozu hipertenzije su također 140/90 mmHg i to neovisno o stupnju albuminurije. Ciljne vrijednosti su pak za sistolički tlak 130 − 139mmHg, a za dijastolički tlak 70 − 79mmHg i to neovisno o dobi (tablica 5). I ove smjernice izdvajaju ACE inhibitore odnosno blokatore angiotenzinskih receptora kao lijekove prvog izbora u liječenju hipertenzije u kroničnih bubrežnih bolesnika, međutim već za inicijalnu terapiju preporučuju fiksnu kombinaciju ACE inhibitora ili blokatora angiotenzinskih receptora bilo s kalcijskim blokatorima, bilo s diureticima. Očekivani je porast kreatinina odnosno pad procijenjene glomerularne filtracije uz ACE-inhibitore ili blokatore angiotenzinskih receptora, no ukoliko je porast vrijednosti serumskog kreatinina > 30% svakako treba isključiti postojanje renovaskularne hipertenzije.

Tablica 3. Granične vrijednosti za arterijsku hipertenziju prema 2018 ESH smjernicama

Dob	Ordinacijski sistolički tlak (mmHg)					Rrd mmHg
	Hipertenzija	+ DM	+ KBB	+ koronarna bolest	+CVI/ TIA
18-65	≥ 140	≥ 140	≥ 140	≥ 140	≥ 140	≥ 90
65-79	≥ 140	≥ 140	≥ 140	≥ 140	≥ 140	≥ 90
>80	≥ 160	≥ 160	≥ 160	≥ 160	≥ 160	≥ 90
Rrd mmHg	≥ 90	≥ 90	≥ 90	≥ 90	≥ 90

ESH – Europsko društvo za hipertenziju; DM - šećerna bolest; KBB - kronična bubrežna bolest; rrd – ordinacijski dijastolički tlak

Tablica 4. Granične vrijednosti arterijskog tlaka za dijagnozu hipertenzije ovisno o metodi mjerenja tlaka prema 2018 ESH smjernicama

	Sistolički tlak (mmHg)		Dijastolički tlak (mmHg)
Ordinacijsko mjerenje	≥ 140	I/ili	≥ 90
Kućno mjerenje	≥ 135	I/ili	≥ 85
Kontinuirano mjerenje
Prosječne 24h vrijednosti	≥ 130	I/ili	≥ 80
Prosječne dnevne vrijednosti	≥ 135	I/ili	≥ 85
Prosječne noćne vrijednosti	≥ 120	I/ili	≥ 70

Tablica 5. Ciljne vrijednosti arterijskog tlaka prema 2018 ESH smjernicama

Dob	Ordinacijski sistolički tlak (mmHg)					Rrd mmHg
	Hipertenzija	+ DM	+ KBB	+koronarna bolest	+CVI/ TIA
18 − 65	120 − 130	120 − 130	130 − 139	120 − 130	120 − 130	70 − 79
65 − 79	130 − 140	130 − 140	130 − 140	130 − 140	130 − 140	70 − 79
>80	130 − 140	130 − 140	130 − 140	130 − 140	130 − 140	70 − 79
Rrd mmHg	70 − 79	70 − 79	70 − 79	70 − 79	70 − 79

ESH – Europsko društvo za hipertenziju; DM - šećerna bolest; KBB - kronična bubrežna bolest; rrd – ordinacijski dijastolički tlak

Kdoqi komentar na AHA/ACC smjernice iz 2017.g. Navodi da se ove smjernice s ciljnim vrijednostima sistoličkog tlaka <130 mmHg mogu primjenjivati na kronične bubrežne bolesnike stadija 1 − 3 pogotovo uz prisutnu albuminuriju. Smatraju da nema dovoljno dokaza za ciljne vrijednosti dijastoličkoga arterijskog tlaka < 80 mmHg. Nadalje, kronični bubrežni bolesnici stadija 4 zastupljeni su u vrlo malom postotku, a oni stadija 5 koji još nisu ovisni o nadomještanju bubrežne funkcije nisu uopće niti uključeni u velika randomizirana istraživanja te se ove preporuke ne mogu niti odnositi na kronične bubrežne bolesnike stadija 4 i 5 koji još nisu ovisni o dijalizi. Tu činjenicu  svakako treba imati u vidu prilikom interpretacije različitih smjernica, kao i rezultata pojedinih istraživanja.

Zaključak

U konačnici, svjedoci smo postojanja različitih smjernica relevantnih društava koje hipertenziju različito definiraju, a različite su i preporučene ciljne vrijednosti te se kliničar pita kako postupati u svakodnevnoj praksi. Smjernice nas usmjeravaju na temelju znanstvenih dokaza, ali iz svega do sada navedenoga jasno je da i tvorci samih smjernica različito interpretiraju ista istraživanja. Stoga  i mi kliničari u svjetlu smjernica, a individualno za svakog bolesnika trebamo postaviti ciljeve. To bi značilo definirati stadij kronične bubrežne bolesti prema procijenjenoj glomerularnoj filtraciji i albuminuriji. Potom utvrditi postojanje hipertenzije što za prosječnog bubrežnog bolesnika neće biti teško jer će velika većina imati vrijednosti tlaka iznad graničnih vrijednosti po svim smjernicama. Važno je utvrditi postojanje drugih čimbenika kardiovaskularnog rizika poput pretilosti, pušenja, dislipidemije, intolerancije glukoze, hiperuricemije i dr. Uzeti u obzir postojanje komorbiditeta poput šećerne bolesti, koronarne bolesti, stenoze karotida i sl. Također, obratiti pažnju na suradljivost odnosno nesuradljivost našeg bolesnika, kao i nuspojave lijekova. Imajući sve to u vidu treba postaviti realne ciljeve, pratiti svog bolesnika te po potrebi vremenom redefinirati ciljeve težeći onome što smjernice preporučuju, ali ne inzistirajući na tome po svaku cijenu.

Literatura

1. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M i sur. 2018 esc/esh guidelines for the management of arterial hypertension. J hypertens 2018; 36: 1953-2041.
2. Whelton Pk, Carey Rm, Aronow Ws, Casey De Jr, Collins Kj, Dennison Himmelfarb C i sur.  2017 acc/aha/aapa/abc/acpm/ags/apha/ash/aspc/nma/pcna guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the american college of cardiology/american heart association task force on clinical practice guidelines. Hypertension. 2018 jun;71(6):e13-e115.
3. Kidney disease: improving global outcomes (KDIGO) blood pressure work group. KDIGO clinical practice guideline for the management of blood pressure in chronic kidney disease. Kidney international supplment 2012; 2: 337-414.
4. Ku E, Lee Bj, Wei J, Weir mr. Hypertension in ckd: core curriculum 2019. Am j kidney dis. 2019 jul;74(1):120-131.
5. Judd E, Calhoun Da. Management of hypertension in ckd: beyond guidelines. Adv chronic kidney dis. 2015; 22(2): 116-122.
6. Bauer f, seibert fs, rohn b, et al. Attended versus unattended blood pressure measurement in a real life setting. Hypertension 2018; 71: 243-249.
7. Accord study group, Cushman Wc, Evans Gw, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N engl j med 2010; 362: 1575-1585
8. Sprint research group, Wright Jt, Jr., Williamson Jd, et al. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N engl j med 2015; 373: 2103-2116.
9. Rocco Mv, Sink Km, Lovato Lc, et al. Effects of intensive blood pressure treatment on acute kidney injury events in the systolic blood pressure intervention trial (sprint). Am j kidney dis 2018; 71: 352-361.
10. Castillo-Rodriguez E, Fernandez-Fernandez B, Alegre-Bellassai,Kanbay M, Ortiz A. The chaos of hypertension guidelines for chronic kidney disease patients. Clin kidney j. 2019; 12 (6): 771-777.
11. Verbeke F, Lindley E, Van Bortel L, Vanholder R, London G, Cochat P i sur. A european renal best practice (erbp) position statement on the kidney disease: improving global outcomes (KDIGO) clinical practice guideline for the management of blood pressure in non-dialysis-dependent chronic kidney disease: an endorsement with some caveats for real-life application. Nephrol dial transplant. 2014 mar;29(3):490-6.
12. Navaneethan Sd, Schold Jd, Jolly Se, Arrigain S, Blum Mf, Winkelmayer Wc i sur. Blood pressure parameters are associated with all-cause and cause-specific mortality in chronic kidney disease. Kidney int. 2017 nov;92(5):1272-1281.
13. Reboldi G, Gentile G, Angeli F, Verdecchia P. The 2018 esc/esh hypertension guidelines: should nephrologists always stop at the lower boundary? J nephrol. 2018 oct;31(5):621-626.
14. Pugh D, Gallacher Pj, Dhaun N. Management of hypertension in chronic kidney disease. Drugs. 2019 mar;79(4):365-379. 
15. Chang Ar, Lóser M, Malhotra R, Appel Lj. Blood pressure goals in patients with ckd: a review of evidence and guidelines. Clin j am soc nephrol. 2019 jan 7;14(1):161-169. 
16. Parati G, Ochoa Je, Bilo G, Agarwal R, Covic A, Dekker Fw i sur. Out of office blood pressure monitoring: methods, tresholds, and patterns. Hypertension. 2016; 67: 1093-1101.