Doc. dr. sc. Lana Maričić, dr. med., specijalist interne medicine, supspecijalist kardiolog
08.06.2020.
Utjecaj SARS-CoV-2 virusa na kardiovaskularni sustav značajan. Poznato je da osobe s poznatim kardiovaskularnim komorbiditetom imaju povećan rizik od razvoja infekcije COVID-19, a kod oboljelih je povećan rizik od smrtnog ishoda. Razvoj miokarditisa u sklopu infekcije sa SARS-CoV-2 virusom predstavlja jedan od nepovoljnih prognostičkih pokazatelja ishoda.
U prosincu 2019., kada su se u Kini, pokrajini Hubei, gradu Wuhanu pojavili prvi slučajevi pneumonije nepoznatog uzroka nije se moglo ni zamisliti kakve će posljedice uzročnik ove pneumonije imati na zaraženog pojedinca, a posebno na cijeli svijet obzirom na brzi potencijal širenja. Sada, kad je u svijetu više od 3 milijuna oboljelih, kad postoji određeni vremenski odmak te iskustva liječnika u proteklih 6 mjeseci diljem svijeta, možemo pisati o dosadašnjim spoznajama u pristupu dijagnostici i liječenju posljedica na kardiovaskularni sustav. Akutna respiratorna bolest COVID-19 (engl. coronavirus disease) uzrokovana je novim koronavirusom koji je prema internacionalnoj taksonomiji nazvan SARS-CoV-2 virus.
Na počeku pandemije se znalo da virus SARS-CoV-2 uzrokuje prvenstveno respiratorne smetnje koje se prezentiraju kao asimptomatska infekcija ili akutna respiratorna infekcija ili čak teška pneumonija s disfunkcijom ostalih organa. Ubrzo se je na temelju kliničkih iskustava došlo do spoznaja da je utjecaj SARS-CoV-2 na kardiovaskularni sustav značajan. Poznato je da osobe s poznatim kardiovaskularnim komorbiditetom imaju povećan rizik od razvoja infekcije COVID-19, a kod oboljelih je povećan rizik od smrtnog ishoda. Očekivano, rizik od komplikacija raste s dobi oboljelih. Također je utvrđeno da postoji direktna ozljeda miokarda u sklopu infekcije COVID-19 s mogućim posljedičnim razvojem aritmija. Srčane manifestacije infekcijom COVID-19 mogu se poistovjetiti s onima uzrokovanima MERS infekcijom (bliskoistočni respiratorni sindrom), a to su akutno srčano popuštanje, miokarditis, aritmije i iznenadna srčana smrt. Razvoj miokarditisa u sklopu infekcije sa SARS-CoV-2 virusom predstavlja jedan od nepovoljnih prognostičkih pokazatelja ishoda.
Miokarditis je upalna bolest srčanog mišića, najčešće virusne etiologije i najvažniji uzrok dilatacijske kardiomiopatije. Bolest u oko 20% slučajeva prelazi u kronični oblik što za posljedicu ima razvoj dilatacijske kardiomiopatije. Miokarditis se prezentira kao asimptomatski oblik (koji je i najčešći), fulminantni oblik s razvojem akutnog srčanog popuštanja, malignih aritmija i iznenadne srčane smrti. Kod oboljelih od COVID-19 infekcije miokarditis se pojavljuje nekoliko dana nakon početka pojave vrućice. To ukazuje na oštećenje miokarda uzrokovanog virusnom infekcijom. Mehanizam ozljeda samog miokarda, kao i većina patologije prouzrokovane SARS-CoV-2 virusom, predmet je istraživanja mnogih stručnjaka, ali se zasigurno mogu pretpostaviti dva osnovna načina.
Mehanizmi ozljeda miokarda mogu biti posljedica direktnog toksičnog učinka SARS-CoV-2 na stanice miokarda. Drugi mogući način ozljede miokarda je aktiviranje urođenog imunološkog odgovora oslobađanjem proupalnih citokina, kao i aktiviranje adaptivnih mehanizama autoimunog tipa molekularnom mimikrijom.
Ključnu ulogu u direktnom toksičnom učinku SARS-CoV-2 virusa na stanice miokarda ima njegovo vezanje na receptore ACE2 (angiotenzin konvertirajući enzim 2) koji se nalaze na stanicama pluća, srca, krvnih žila te imaju važnu ulogu u razvoju kardiovaskularnih bolesti. ACE2, multifunkcionalni protein, je ključni član renin-angiotenzin sustava te je prvenstveno odgovoran za konverziju angiotenzina II u angiotenzin I. Vezanje SARS-CoV-2 na receptore ACE2 olakšava ulazak virusa u stanice. Nakon ulaska u stanice domaćina unutar citoplazme dolazi do oslobađanja genskog materijala virusa (RNA virusnog genoma) koji se replicira, što dovodi do nastanka nove virusne čestice koje se pohranjuju u vezikule koje se stapaju sa staničnom membranom te tako omogućavaju daljnje oslobađanje virusa. Drugi receptor kroz koji virus SARS-CoV-2 može ući u stanice je CD209 koji se eksprimira na makrofagima koji promiču invaziju virusa u imunološke stanice u srčanom i krvožilnom tkivu.
Važniji mehanizam razvoja miokarditisa, osobito u teškim slučajevima COVID-19 infekcije, je imunološki povezano oštećenje miokarda koje je posredovano sustavnim oslobađanjem brojnih citokina (interleukin-6 (IL-6), interleukin-2 (IL-2), interleukin-7 (IL-7), faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF), kemokin CXCL10, ligand 2 kemokina (CCL2), i faktor nekroze tumora alfa, TNFα) što odgovara karakteristikama nastanka fenomena takozvane „citokinske oluje“. Posljedično dolazi do generalizirane endotelne disfunkcije, povećanja vaskularne propusnosti što rezultira razvojem multiorganskog zatajenja. Visoka razina IL-6 u serumu uobičajena je karakteristika „citokinske oluje“. Istraživanja su pokazala da IL-6 predstavlja klinički prediktor smrtnosti od COVID-19 infekcije. Stoga se ciljano određivanje razine IL-6 kod oboljelih smatra opravdanim radi kontrole „citokinske oluje“ te daljnjeg terapijskog pristupa kod COVID-19 infekcije.
Prva studija, koja je opisala „ozljedu miokarda“ prouzrokovanu SARS-CoV-2 virusom, je ona iz Wuhana koja je opisala da je kod 5 oboljelih od prvih 41, kojima je potvrđena infekcija COVID-19, značajno povišena razina visoko osjetljivog troponina I (hs-cTnI) >28 pg/mL. Četvero od petero oboljelih kasnije je liječeno zbog težine svog stanja u odjelu intenzivnog liječenja. Jedno je od istraživanja pokazalo da 7% smrti kod oboljelih od COVID-19 infekcije je povezano s razvojem miokarditisa. Obdukcijski nalaz nekih od preminulih je potvrdio nalaz miokarditisa na osnovu patohistološkog nalaza infiltracije stanica miokarda samim virusom te mononuklearnim stanicama. Kod oboljelih od COVID-19 infekcije miokarditis se prezentirao kliničkom slikom po tipu bolova u prsima, dispnejom, poremećajima ritma rada srca, kliničkim znacima akutnog popuštanja srca. U elektrokardiogramu mogu se naći različite abnormalnosti, koje su uglavnom nespecifične i mogu odgovarati onima u akutnom koronarnom sindromu. Promjene se prezentiraju kao ST elevacija ili depresija te kao inverzija T valova. Ehokardiografski se može utvrditi globalni ili regionalni poremećaj kontraktilnosti, uz globalno očuvanu ili sniženu kontraktilnost miokarda lijevog ventrikula. Akutna ozljeda miokarda u laboratorijskim nalazima praćena je povišenom razinom troponina. Novi dokazi pokazuju da su povišene razine troponina nakon 4. dana hospitalizacije povezane s povećanim rizikom od letalnog ishoda, a razvoj kardiogenog šoka rezultira letalnim ishodom u 33% slučajeva.
Chen i suradnici, također, su prezentirali rad koji pokazuje zahvaćenost miokarda u sklopu COVID-19 infekcije u 27,5% slučajeva. Povišene razine troponina, kao i NT-proBNP-a (moždani natriuretski peptid) ne samo da predstavljaju biljege zahvaćenosti miokarda u sklopu infekcije SARS-CoV-2 virusom, nego su i pokazatelji težeg tijeka bolesti i krajnjeg lošeg ishoda.
Prvi slučaj razvoja miokarditisa u sklopu COVID-19 infekcije opisali su Zeng i suradnici, a radilo se je o 63-godišnjem muškarcu, pušaču, bez poznatog kardiovaskularnog komorbiditeta. Bolesnik je imao visoku tjelesnu temperaturu, bolove u prsištu uz nedostatak zraka. U laboratorijskim nalazima imao je povišene razine troponina I (11,37 g/L), NT-proBNP (22600 pg/mL). Elektrokardiogram je pokazao sinus tahikardiju bez promjena ST segmenta, a ehokardiografski je utvrđena globalno snižena kontraktilnost lijevog ventrikula (LVEF 32%). Nakon primjene terapije koja je uključivala mehaničku ventilaciju, antivirusnu (lopinavir/ritobavir) i antibiotsku (piperacillin/tazobaktam) terapiju, interferon, metilprednozon, imunoglobuline te kontinuiranu nadomjesnu bubrežnu terapiju (CRRT), a potom i ekstrakorporalnu membransku oksigenaciju (ECMO), kod bolesnika se je pratio oporavak sistoličke funkcije LV-a.
Drugi slučaj fulminatnog miokarditisa opisan je kod 47-godišnje ženske osobe s kliničkom slikom nedostatka zraka, boli u prsima, suhim kašljem, hipotenzijom i tahikardijom. U serumu su bile povišene vrijednosti troponina I, ali ehokardiogram je pokazao normalnu funkciju lijevog ventrikula s perikardijalnim izljevom.
Sljedeći slučaj miokarditisa koji su opisali Inciardi i suradnici opisuje bolesnicu u dobi od 53 godine kojoj je potvrđena infekcija virusom SARS-CoV-2, a koja je po prijemu prezentirala hipotenziju, bez prisutnog febriliteta (prema anamnestičkim podacima ranije je bila febrilna, a suhi kašalj je bio prisutan unazad tjedan dana). Na elektrokardiogramu je bila prisutna difuzna ST elevacija, uz povišene vrijednosti troponina T i NT-proBNP te blago povišene vrijednosti CRP-a. Po prijemu je učinjena hitna koronarografija te isključena opstruktivna koronarna bolest. Magnetskom rezonancom (MR) srca je utvrđena difuzna biventrikularna hipokinezija s intersticijskim edemom u T2 sekvenci s ekstenzivnom postkontrasnom imbibicijom. Liječenje je bilo potporno, uključivalo je inotropnu potporu uz ranije opisanu antivirusnu i kortikosteroidnu terapiju te hidroksiklorokin.
Kim i suradnici opisali su slučaj mladića u dobi od 21 godine kod kojeg je opisan miokarditis potvrđen MR-om srca, uz obostranu intersticijsku pneumoniju.
Za razliku od prethodnih slučajeva kod kojih se miokarditis razvio u sklopu sustavne upale, odnosno postoje dokazi o zahvaćenosti i pluća, u Francuskoj je opisan slučaj izoliranog miokarditisa bez zahvaćanja respiratornog sustava. Radilo se o muškarcu u dobi od 35 godina koji je bio bez vrućice i respiratornih simptoma. MR srca potvrdio je znakove miokarditisa, a PCR testom potvrđena je infekcija SARS-CoV-2 virusom. S obzirom na visoku kontagioznost virusa u slučaju COVID -19 infekcije, dijagnoza se postavlja i na temelju neinvazivnih metoda.
Opisan je slučaj iz Italije gdje je 43-godišnjoj bolesnici, kojoj je utvrđen miokarditis, prethodno dokazana i infekcija SARS-CoV-2 virusom. U tijeku dijagnostičke obrade učinjena je endomiokardijalna biopsija te je dokazana limfocitna upalna infiltracija sa značajnim intersticijskim edemom. Molekularna analiza nije potvrdila genom SARS-CoV-2 virusa u tkivu miokarda. Ovaj nalaz potvrđuje sekundarno zahvaćanje miokarda u sklopu sistemskog upalnog odgovora organizma na COVID-19 infekciju.
Na temelju za sada dostupnih podataka može se zaključiti da je zahvaćenost miokarda u sklopu zaraze s SARS-CoV-2 virusom značajna. Miokarditis, kao upalna bolest srčanog mišića, je samo jedan od posljedičnih entiteta. Za sada u većini slučajeva nisu pronađeni dokazi o prisutnosti virusa u stanicama tkiva miokarda (endomiokardijalna biopsija u većini slučajeva nije rađena), nego se pretpostavlja da se radi o akutnom limfocitnom miokarditisu, a dijagnoza se postavlja uz pomoć neinvanzivnih dijagnostičkih metoda (ehokardiografije i MR-a srca). Pristup liječenju je kao i kod ostalih virusnih miokarditisa nespecifičan: primijenjene su potporne mjere liječenja poput protuupalnih lijekova, niske doze kortikosteroidne terapije te imunoglobulina kako bi se pokušalo djelovati na tijek bolesti. U najtežim slučajevima, koji uključuju kombiniranu respiratornu i cirkulatornu nestabilnost, indicirane su primjene naprednih metode liječenja kao što je ECMO.
Nastala pandemija skrenula je pozornost na mogućnost razvoja upalne bolesti miokarda s teškim posljedicama, što ukazuje na potrebe istraživanja i usavršavanja imunomodulatorne terapije koja bi djelovala na imunološke mehanizme koji imaju ključnu ulogu u nastanku ove bolesti što je važno ne samo za liječenje akutne bolesti, nego i prevenciju razvoja kroničnih posljedica kakva je dilatativna kardiomiopatija.
Osobe s poznatim kardiovaskularnim komorbiditetom imaju povećan rizik od razvoja infekcije COVID-19, a kod inficiranih s kardiovaskularnim komorbiditetima povećan je rizik od smrtnog ishoda. Nadalje, razvoj miokarditisa u sklopu infekcije s SARS-CoV-2 virusom predstavlja jedan od nepovoljnih prognostičkih pokazatelja ishoda. Povišene razine troponina, kao i NT-proBNP-a ne samo da predstavljaju biljege zahvaćenosti miokarda u sklopu infekcije SARS-CoV-2 virusom, nego su i pokazatelji težeg tijeka bolesti i krajnjeg lošeg ishoda.
