Uvod

Srčane manifestacije infekcijom COVID-19 mogu se poistovjetiti s onima uzrokovanima MERS infekcijom (bliskoistočni respiratorni sindrom), a to su akutno srčano popuštanje, miokarditis, aritmije i iznenadna srčana smrt.

U prosincu 2019., kada su se u Kini, pokrajini Hubei, gradu Wuhanu pojavili prvi slučajevi pneumonije nepoznatog uzroka nije se moglo ni zamisliti kakve će posljedice uzročnik ove pneumonije imati na zaraženog pojedinca, a posebno na cijeli svijet obzirom na brzi potencijal širenja. Sada, kad je u svijetu više od 3 milijuna oboljelih, kad postoji određeni vremenski odmak te iskustva liječnika u proteklih 6 mjeseci diljem svijeta, možemo pisati o dosadašnjim spoznajama u pristupu dijagnostici i liječenju posljedica na kardiovaskularni sustav. Akutna respiratorna bolest COVID-19 (engl. coronavirus disease) uzrokovana je novim koronavirusom koji je prema internacionalnoj taksonomiji nazvan SARS-CoV-2 virus.

Na počeku pandemije se znalo da virus SARS-CoV-2 uzrokuje prvenstveno respiratorne smetnje koje se prezentiraju kao asimptomatska infekcija ili akutna respiratorna infekcija ili čak teška pneumonija s disfunkcijom ostalih organa. Ubrzo se je na temelju kliničkih iskustava došlo do spoznaja da je utjecaj SARS-CoV-2 na kardiovaskularni sustav značajan. Poznato je da osobe s poznatim kardiovaskularnim komorbiditetom imaju povećan rizik od razvoja infekcije COVID-19, a kod oboljelih je povećan rizik od smrtnog ishoda. Očekivano, rizik od komplikacija raste s dobi oboljelih. Također je utvrđeno da postoji direktna ozljeda miokarda u sklopu infekcije COVID-19 s mogućim posljedičnim razvojem aritmija. Srčane manifestacije infekcijom COVID-19 mogu se poistovjetiti s onima uzrokovanima MERS infekcijom (bliskoistočni respiratorni sindrom), a to su akutno srčano popuštanje, miokarditis, aritmije i iznenadna srčana smrt. Razvoj miokarditisa u sklopu infekcije sa SARS-CoV-2 virusom predstavlja jedan od nepovoljnih prognostičkih pokazatelja ishoda.

COVID-19 i miokarditis – mehanizam nastanka

Citokini svoj štetni učinak ostvaraju posrednim i neposrednim djelovanjem na stanice miokarda.

Miokarditis je upalna bolest srčanog mišića, najčešće virusne etiologije i najvažniji uzrok dilatacijske kardiomiopatije. Bolest u oko 20% slučajeva prelazi u kronični oblik što za posljedicu ima razvoj dilatacijske kardiomiopatije. Miokarditis se prezentira kao asimptomatski oblik (koji je i najčešći), fulminantni oblik s razvojem akutnog srčanog popuštanja, malignih aritmija i iznenadne srčane smrti. Kod oboljelih od COVID-19 infekcije miokarditis se pojavljuje nekoliko dana nakon početka pojave vrućice. To ukazuje na oštećenje miokarda uzrokovanog virusnom infekcijom. Mehanizam ozljeda samog miokarda, kao i većina patologije prouzrokovane SARS-CoV-2 virusom, predmet je istraživanja mnogih stručnjaka, ali se zasigurno mogu pretpostaviti dva osnovna načina. 

Mehanizmi ozljeda miokarda mogu biti posljedica direktnog toksičnog učinka SARS-CoV-2 na stanice miokarda. Drugi mogući način ozljede miokarda je aktiviranje urođenog imunološkog odgovora oslobađanjem proupalnih citokina, kao i aktiviranje adaptivnih mehanizama autoimunog tipa molekularnom mimikrijom.

Ključnu ulogu u direktnom toksičnom učinku SARS-CoV-2 virusa na stanice miokarda ima njegovo vezanje na receptore ACE2 (angiotenzin konvertirajući enzim 2) koji se nalaze na stanicama pluća, srca, krvnih žila te imaju važnu ulogu u razvoju kardiovaskularnih bolesti. ACE2, multifunkcionalni protein, je ključni član renin-angiotenzin sustava te je prvenstveno odgovoran za konverziju angiotenzina II u angiotenzin I. Vezanje SARS-CoV-2 na receptore ACE2 olakšava ulazak virusa u stanice. Nakon ulaska u stanice domaćina unutar citoplazme dolazi do oslobađanja genskog materijala virusa (RNA virusnog genoma) koji se replicira, što dovodi do nastanka nove virusne čestice koje se pohranjuju u vezikule koje se stapaju sa staničnom membranom te tako omogućavaju daljnje oslobađanje virusa. Drugi receptor kroz koji virus SARS-CoV-2 može ući u stanice je CD209 koji se eksprimira na makrofagima koji promiču invaziju virusa u imunološke stanice u srčanom i krvožilnom tkivu.

Važniji mehanizam razvoja miokarditisa, osobito u teškim slučajevima COVID-19 infekcije, je imunološki povezano oštećenje miokarda koje je posredovano sustavnim oslobađanjem brojnih citokina (interleukin-6 (IL-6), interleukin-2 (IL-2), interleukin-7 (IL-7), faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF), kemokin CXCL10, ligand 2 kemokina (CCL2), i faktor nekroze tumora alfa, TNFα) što odgovara karakteristikama nastanka fenomena takozvane „citokinske oluje“. Posljedično dolazi do generalizirane endotelne disfunkcije, povećanja vaskularne propusnosti što rezultira razvojem multiorganskog zatajenja. Visoka razina IL-6 u serumu uobičajena je karakteristika „citokinske oluje“. Istraživanja su pokazala da IL-6 predstavlja klinički prediktor smrtnosti od COVID-19 infekcije. Stoga se ciljano određivanje razine IL-6 kod oboljelih smatra opravdanim radi kontrole „citokinske oluje“ te daljnjeg terapijskog pristupa kod COVID-19 infekcije.

COVID-19 i miokarditis – klinička slika i dijagnoza

Povišene razine troponina, kao i NT-proBNP-a (moždani natriuretski peptid) ne samo da predstavljaju biljege zahvaćenosti miokarda u sklopu infekcije SARS-CoV-2 virusom, nego su i pokazatelji težeg tijeka bolesti i krajnjeg lošeg ishoda.

Prva studija, koja je opisala „ozljedu miokarda“ prouzrokovanu SARS-CoV-2 virusom, je ona iz Wuhana koja je opisala da je kod 5 oboljelih od prvih 41, kojima je potvrđena infekcija COVID-19, značajno povišena razina visoko osjetljivog troponina I (hs-cTnI) >28 pg/mL. Četvero od petero oboljelih kasnije je liječeno zbog težine svog stanja u odjelu intenzivnog liječenja. Jedno je od istraživanja pokazalo da 7% smrti kod oboljelih od COVID-19 infekcije je povezano s razvojem miokarditisa. Obdukcijski nalaz nekih od preminulih je potvrdio nalaz miokarditisa na osnovu patohistološkog nalaza infiltracije stanica miokarda samim virusom te mononuklearnim stanicama. Kod oboljelih od COVID-19 infekcije miokarditis se prezentirao kliničkom slikom po tipu bolova u prsima, dispnejom, poremećajima ritma rada srca, kliničkim znacima akutnog popuštanja srca. U elektrokardiogramu mogu se naći različite abnormalnosti, koje su uglavnom nespecifične i mogu odgovarati onima u akutnom koronarnom sindromu. Promjene se prezentiraju kao ST elevacija ili depresija te kao inverzija T valova. Ehokardiografski se može utvrditi globalni ili regionalni poremećaj kontraktilnosti, uz globalno očuvanu ili sniženu kontraktilnost miokarda lijevog ventrikula. Akutna ozljeda miokarda u laboratorijskim nalazima praćena je povišenom razinom troponina. Novi dokazi pokazuju da su povišene razine troponina nakon 4. dana hospitalizacije povezane s povećanim rizikom od letalnog ishoda, a razvoj kardiogenog šoka rezultira letalnim ishodom u 33% slučajeva.

Chen i suradnici, također, su prezentirali rad koji pokazuje zahvaćenost miokarda u sklopu COVID-19 infekcije u 27,5% slučajeva. Povišene razine troponina, kao i NT-proBNP-a (moždani natriuretski peptid) ne samo da predstavljaju biljege zahvaćenosti miokarda u sklopu infekcije SARS-CoV-2 virusom, nego su i pokazatelji težeg tijeka bolesti i krajnjeg lošeg ishoda.

Prikaz slučajeva

Prvi slučaj razvoja miokarditisa u sklopu COVID-19 infekcije opisali su Zeng i suradnici, a radilo se je o 63-godišnjem muškarcu, pušaču, bez poznatog kardiovaskularnog komorbiditeta. Bolesnik je imao visoku tjelesnu temperaturu, bolove u prsištu uz nedostatak zraka. U laboratorijskim nalazima imao je povišene razine troponina I (11,37 g/L), NT-proBNP (22600 pg/mL). Elektrokardiogram je pokazao sinus tahikardiju bez promjena ST segmenta, a ehokardiografski je utvrđena globalno snižena kontraktilnost lijevog ventrikula (LVEF 32%). Nakon primjene terapije koja je uključivala mehaničku ventilaciju, antivirusnu (lopinavir/ritobavir) i antibiotsku (piperacillin/tazobaktam) terapiju, interferon, metilprednozon, imunoglobuline te kontinuiranu nadomjesnu bubrežnu terapiju (CRRT), a potom i ekstrakorporalnu membransku oksigenaciju (ECMO), kod bolesnika se je pratio oporavak sistoličke funkcije LV-a.

Drugi slučaj fulminatnog miokarditisa opisan je kod 47-godišnje ženske osobe s kliničkom slikom nedostatka zraka, boli u prsima, suhim kašljem, hipotenzijom i tahikardijom. U serumu su bile povišene vrijednosti troponina I, ali ehokardiogram je pokazao normalnu funkciju lijevog ventrikula s perikardijalnim izljevom.

Sljedeći slučaj miokarditisa koji su opisali Inciardi i suradnici opisuje bolesnicu u dobi od 53 godine kojoj je potvrđena infekcija virusom SARS-CoV-2, a koja je po prijemu prezentirala hipotenziju, bez prisutnog febriliteta (prema anamnestičkim podacima ranije je bila febrilna, a suhi kašalj je bio prisutan unazad tjedan dana). Na elektrokardiogramu je bila prisutna difuzna ST elevacija, uz povišene vrijednosti troponina T i NT-proBNP te blago povišene vrijednosti CRP-a. Po prijemu je učinjena hitna koronarografija te isključena opstruktivna koronarna bolest. Magnetskom rezonancom (MR) srca je utvrđena difuzna biventrikularna hipokinezija s intersticijskim edemom u T2 sekvenci s ekstenzivnom postkontrasnom imbibicijom. Liječenje je bilo potporno, uključivalo je inotropnu potporu uz ranije opisanu antivirusnu i kortikosteroidnu terapiju te hidroksiklorokin.

Kim i suradnici opisali su slučaj mladića u dobi od 21 godine kod kojeg je opisan miokarditis potvrđen MR-om srca, uz obostranu intersticijsku pneumoniju.

Za razliku od prethodnih slučajeva kod kojih se miokarditis razvio u sklopu sustavne upale, odnosno postoje dokazi o zahvaćenosti i pluća, u Francuskoj je opisan slučaj izoliranog miokarditisa bez zahvaćanja respiratornog sustava. Radilo se o muškarcu u dobi od 35 godina koji je bio bez vrućice i respiratornih simptoma. MR srca potvrdio je znakove miokarditisa, a PCR testom potvrđena je infekcija SARS-CoV-2 virusom. S obzirom na visoku kontagioznost virusa u slučaju COVID -19 infekcije, dijagnoza se postavlja i na temelju neinvazivnih metoda.

Opisan je slučaj iz Italije gdje je 43-godišnjoj bolesnici, kojoj je utvrđen miokarditis, prethodno dokazana i infekcija SARS-CoV-2 virusom. U tijeku dijagnostičke obrade učinjena je endomiokardijalna biopsija te je dokazana limfocitna upalna infiltracija sa značajnim intersticijskim edemom. Molekularna analiza nije potvrdila genom SARS-CoV-2 virusa u tkivu miokarda. Ovaj nalaz potvrđuje sekundarno zahvaćanje miokarda u sklopu sistemskog upalnog odgovora organizma na COVID-19 infekciju.

COVID-19 i miokarditis - pristup liječenju

Pristup liječenju je kao i kod ostalih virusnih miokarditisa nespecifičan: primijenjene su potporne mjere liječenja poput protuupalnih lijekova, niske doze kortikosteroidne terapije te imunoglobulina kako bi se pokušalo djelovati na tijek bolesti.

Na temelju za sada dostupnih podataka može se zaključiti da je zahvaćenost miokarda u sklopu zaraze s SARS-CoV-2 virusom značajna. Miokarditis, kao upalna bolest srčanog mišića, je samo jedan od posljedičnih entiteta. Za sada u većini slučajeva nisu pronađeni dokazi o prisutnosti virusa u stanicama tkiva miokarda (endomiokardijalna biopsija u većini slučajeva nije rađena), nego se pretpostavlja da se radi o akutnom limfocitnom miokarditisu, a dijagnoza se postavlja uz pomoć neinvanzivnih dijagnostičkih metoda (ehokardiografije i MR-a srca). Pristup liječenju je kao i kod ostalih virusnih miokarditisa nespecifičan: primijenjene su potporne mjere liječenja poput protuupalnih lijekova, niske doze kortikosteroidne terapije te imunoglobulina kako bi se pokušalo djelovati na tijek bolesti. U najtežim slučajevima, koji uključuju kombiniranu respiratornu i cirkulatornu nestabilnost, indicirane su primjene naprednih metode liječenja kao što je ECMO.                         

Nastala pandemija skrenula je pozornost na mogućnost razvoja upalne bolesti miokarda s teškim posljedicama, što ukazuje na potrebe istraživanja i usavršavanja imunomodulatorne terapije koja bi djelovala na imunološke mehanizme koji imaju ključnu ulogu u nastanku ove bolesti što je važno ne samo za liječenje akutne bolesti, nego i prevenciju razvoja kroničnih posljedica kakva je dilatativna kardiomiopatija.

Zaključak

Osobe s poznatim kardiovaskularnim komorbiditetom imaju povećan rizik od razvoja infekcije COVID-19, a kod inficiranih s kardiovaskularnim komorbiditetima povećan je rizik od smrtnog ishoda. Nadalje, razvoj miokarditisa u sklopu infekcije s SARS-CoV-2 virusom predstavlja jedan od nepovoljnih prognostičkih pokazatelja ishoda. Povišene razine troponina, kao i NT-proBNP-a ne samo da predstavljaju biljege zahvaćenosti miokarda u sklopu infekcije SARS-CoV-2 virusom, nego su i pokazatelji težeg tijeka bolesti i krajnjeg lošeg ishoda.

Literatura

1. Paul JF, Charles P, Richauld C, Caussin C, Diakov C. Myocarditis revealing COVID-19 infection in a young patient. European Heart Journal-Cardiovascular Imaging, https://doi.org/: 10.1093/ehjci/jeaa107
2. Chen C, Zhou Y, Wang DW. SARS-CoV-2: potential novel etiology of fulminant myocarditis. Herz. 2020 Mar 05. https://doi.org/:10.1007/s00059-020-04909-z
3. Zheng YY, Ma YT, Zhang JY, Xie Xiang. COVID-19 and the cardiovascular system. Nature. 2020 May. https://doi.org/:10.1038/s41569-020-0360-5
4. Sala S, Parreto G, Gramegna M, Palmisano A, Villatore A, Vignale D i sur. Acute myocarditis presentinig as a reverse Tako-Tsubo syndrome in a patient with SARS-CoV-2 respiratory infection. Eur Heart J. 2020 April 08. ehaa286. https://doi.org/:10.1093/eurheartj/ehaa286
5. Kim IC, Kim JY, Kim HA, Han S. COVID-19 related myocarditis in a 21 year-old female patient. Eur Heart J. https:// doi.org/: 10.1093/eurheartj/ehaa288
6. Inciardi RM, Lupi L, Zaccone G, Italia L, Raffo M, Tomasoni D i sur. Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. https://doi.org/:10.1001/jamacardio.2020.1096
7. Zeng JH, Liu XY, Yuan J, Wang FX, Wu WB, Li JX et al. First case of COVID-19 complicated with fulminant myocarditis: a case report and insights. Infection. 2020 Feb 06. https:// doi.org/:10.1007/s15010-020-01424-5
8. Clerkin KJ, Fried JA, Raikhelkar J, Sayer G, Griffin JM, Masoumi A i sur. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease. Circulation. https:// doi.org/: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046941
9.  Andreini D, Arbelo E, Barbato E, Bartorelli AL, Baumbach A, Behr ER i sur. ESC Guidance for the Diagnosis and Management of CV Disease during the COVID-19 Pandemic . 2020. April 21. https://www.escardio.org/Education/COVID-19-and-Cardiology/ESC-COVID-19-Guidance
10. E. Ammirati and D.W. Wang, SARS-CoV-2 inflames the heart. The importance of awareness of myocardial injury in COVID-19 patients, Int J Cardiol (2018), https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2020.03.086
11.  Machado Schlindwein MA, Breis LC, Bandeira IP,  Ronsoni RP, Torres C, Magno Gonçalves MC. SARS-CoV-2 infection & Cardiology: beware of myocarditis. Preprints 2020, 2020040339 https://doi.org/: 10.20944/preprints202004.0339.v1)
12. Long BW, Brady J, Koyfman A i sur.Cardiovascular complications in COVID-19, Am J Emerg Med. 2020. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2020.04.048