Hipertenzija kao važan javnozdravstveni problem

Iako se arterijska hipertenzija može kontrolirati lijekovima, mali je udio pacijenata s dobro kontroliranim stanjem.

Globalna prevalencija arterijske hipertenzije u odrasloj populaciji iznosi oko 30 - 45%. Prema procjenama iz 2015. godine u svijetu je oko 1,13 milijardi ljudi bolovalo od hipertenzije, od toga u središnjoj i istočnoj Europi preko 150 milijuna ljudi. Opterećenje hipertenzijom u Republici Hrvatskoj prema ranije provedenim istraživanjima je slično. Učestalost hipertenzije se povećava u višim dobnim skupinama te je u osoba starijih od 60 godina prevalencija hipertenzije veća od 60%. Kako populacije stare, uz povećanje učestalosti osoba s prekomjernom tjelesnom masom te uz usvajanje sve češće sedentarnog stila življenja, prevalencija hipertenzije na svjetskoj razini raste te se procjenjuje da će 2025. godine biti oko 1,5 milijardi ljudi s hipertenzijom. Arterijska hipertenzija predstavlja glavni čimbenik rizika za kardiovaskularne bolesti na koji se može utjecati te je i dalje vodeći uzrok pobola i smrti u svijetu i u Hrvatskoj. Jasni su dokazi da redukcija arterijskog krvnog tlaka u osoba koje boluju od hipertenzije značajno smanjuje rizik pobola i preuranjene smrti. Unatoč tome, udio osoba s hipertenzijom koje imaju dobro kontroliran arterijski krvni tlak i dalje nije zadovoljavajući, kako na svjetskoj, tako i na europskoj razini te i u Republici Hrvatskoj.

Sustav renin-angiotenzin

Sustav uključen u regulaciju krvnog tlaka složen je te on uključuje renin, angiotenzin I i II, ali i manje poznate, ali itetako važne, angiotenzin III, IV, angiotenzin (1-7) i angiotenzin (1-9).

Široko je poznata uključenost sustava renin-angiotenzin u regulaciji krvnog tlaka, vaskularnoj funkciji, regulaciji izvanstaničnog volumena tekućine i ravnoteži natrija. Renin se oslobađa iz jukstaglomerularnih stanica nakon podražaja (kao što je sniženi arterijski tlak), ostaje u krvi 30 do 60 minuta i potiče stvaranje angiotenzina I (ANG I) iz angiotenzinogena (proizvedenog u jetri). Iz ANG I nastaje oktapeptid koji se naziva angiotenzin II (ANG II), pretežito u malim krvnim žilama pluća posredstvom enzima za pretvorbu (engl. angiotensin converting enzyme - ACE ili angiotensin konvertirajući enzim) koji se nalazi, ne samo u cirkulaciji, nego i u tkivima. Nastali oktapeptid veže se za svoje ciljne receptore – angiotenzin tip 1 (AT1) i angiotenzin tip 2 (AT2) receptore (vezani za G proteine). ANG II ima brojne učinke u cirkulaciji i bubrezima, uključujući vazokonstrikciju (najjača u arteriolama, slabija u venama), smanjenje izlučivanja vode i soli u bubrezima, poticanje lučenja aldosterona, povećanje volumena izvanstanične tekućine i povišenje tlaka.

U posljednjih nekoliko godina proširena su naša saznanja o sustavu renin-angiotenzin pa je otkrivena i uloga ANG II kao proinflamatorne i protrombogene molekule i faktora koji potiče fibrozu. Vezanje ANG II za njegove receptore (posebice za AT1 receptor) posreduje unutarstanično  stvaranje reaktivnih oblika kisika koji pridonose mitohondrijskoj disfunkciji. Blokiranje ANG II signalizacije dovodi i do zaštitnih učinaka u neurodegenerativnim procesima (u eksperimentalnim modelima), kao i do drugih učinaka koji nisu isključivo povezani s hipertenzijom. U sklopu sustava renin-angiotenzin, za koji danas znamo da je značajno kompleksniji nego se ranije opisivalo, postoje i druge biološki aktivne komponente/metaboliti i alternativni enzimi. Najvažniji je heptapeptid angiotenzin-(1-7) (skraćeno ANG-(1-7)), metabolit koji nastaje iz ANG II posredstvom enzima ACE2 (engl. angiotensin converting enzyme 2) ili alternativno neutralnom endopeptidazom (NEP), a pomoću enzima NEP može direktno nastati i iz ANG I. ANG-(1-7) ima vazodilatacijsku aktivnost, suprotno od ANG II. Nadalje, postoje komponente angiotenzin III, angiotenzin IV, angiotenzin-(1-9) i druge, što sve dodatno pridonosi složenosti ovog regulacijskog sustava.

Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima

U slučaju pojave suhog kašlja pri primjeni ACE inhibitora, može ih se zamijeniti ARB-ovima, iako oni nisu pokazali pleiotropne učinke kao ACE inhibitori.

Razvijena je skupina lijekova koji inhibiraju ACE, tj. angiotenzin konvertirajući enzim. Time dolazi do smanjenja stvaranja ANG II iz ANG I te do sniženja koncentracije ANG II u cirkulaciji i tkivima. Sniženje koncentracije ANG II dovodi do različitih posljedica, od kojih je najočitija sniženje razine arterijskog krvnog tlaka. Ovi lijekovi se nazivaju ACE inhibitori i primarno se koriste u liječenju hipertenzije.

Prvi predstavnik skupine ACE inhibitora bio je kaptopril, patentiran 1976. godine. Potom je razvijen značajan broj drugih ACE inhibitora, od kojih danas najčešće koristimo perindopril, ramipril, enalapril, trandolapril, lizinopril, zofenopril, fosinopril i druge.

Jedna od najznačajnijih nuspojava ACE inhibitora, koje nam predstavljaju izazov u kliničkoj praksi, je kašalj, ali kao i svi lijekovi, ACE inhibitori mogu imati i brojne druge nuspojave. Ističu se hipotenzija, hiperkalijemija, glavobolja, mučnina, slabost i povraćanje, rijetko angioedem. Kašalj, koji se obično manifestira kao suhi podražajni kašalj, ne javlja se kod svih osoba, a kod onih kod kojih se javlja obično traje tijekom terapije ACE inhibitorima sve dok se ne prestane s uzimanjem lijekova. Pretpostavlja se da je glavni uzrok kašlja porast razine vazodilatatora bradikinina u plućima koji uzrokuju ACE inhibitori. Naime, jedan od učinaka ACE (osim konverzije ANG I u ANG II) je i razgradnja bradinikina. Inhibicijom tog enzima posljedično dolazi do povišenja koncentracije bradikinina u plućima koji pak može uzrokovati kašalj. Međutim, bradikinin bi mogao biti i jedan od efektorskih mehanizama nekih od korisnih pleiotropnih učinaka (neovisnih od samog sniženja krvnog tlaka) ACE inhibitora koji se možda neće očitovati ako se koriste drugi lijekovi.

U slučaju kašlja pri uporabi ACE inhibitora mogu se koristiti lijekovi iz skupine antagonista (blokatora) AT1 receptora (engl. angiotensin II receptor blockers – ARBs). ARB-ovi mogu biti vrlo učinkoviti u liječenju hipertenzije, no istraživanja su pokazala mogućnost da lijekovi iz ove skupine nemaju neke od korisnih pleiotropnih učinaka ACE inhibitora (međutim, ovo područje se još istražuje i postoje dvojbe).

Osim u liječenju hipertenzije ACE inhibitori se zbog svojih pleiotropnih korisnih učinaka mogu koristiti i u drugim stanjima, npr. u liječenju srčanog zatajivanja, infarkta miokarda ili dijabetičke nefropatije. Pri učinku na srce ističe se utjecaj ACE inhibitora na kočenje patološke remodelacije miokarda lijeve klijetke (koje se događa u različitim stanjima kao što su hipertenzivna bolest srca i ožiljkavanje nakon infarkta miokarda) te povoljan učinak na koronarnu hemodinamiku. S druge strane, osim ACE inhibitora i ARB-ova postoje i drugi lijekovi koji utječu na sustav renin-angiotenzin kao što su direktni inhibitori renina (npr. aliskiren) i drugi, od kojih su neki tek u fazi razvoja.

Kontraindikacije ACE inhbitora uključuju preosjetljivost na ove lijekove, anamnezu angioedema pri uporabi ovih lijekova, idiopatski ili hereditarni angioedem, konkomitantnu uporabu aliskirena u dijabetičnih pacijenata, trudnoću, istodobnu primjenu sa sakubitrilom/valsartanom, a relativne kontraindikacije uključuju teško oštećenje renalne funkcije, hipovolemiju, dehidraciju, uz oprez kod pacijenata s aortnom stenozom, mitralnom stenozom, kolagenozama, uporabu diuretika koji štede kalij, alopurinola, litija (ne preporučuje se) te imunosupresiva.

Iz smjernica

Nije preporučena kombinacija dvaju lijekova koji inhibiraju sustav renin-angiotenzin (kombinacija ACE inhibitor + ARB).

Trenutno važeće kliničke smjernice za liječenje hipertenzije Europskog kardiološkog društva i Europskog društva za hipertenziju (engl. European Society of Cardiology (ESC), engl. European Society of Hypertension (ESH)) objavljene su 2018. godine. Prema tim smjernicama ACE inhibitori ponovno zauzimaju centralnu ulogu u farmakoterapiji hipertenzije (naravno, uz sve ostale nefarmakološke mjere). ACE inhbitori ili ARB-ovi su preporučeni u inicijalnoj farmakoterapiji hipertenzije, a za većinu pacijenata se preporučuje započinjanje kombinirane terapije u prvoj liniji (kombinacija ACE inhibitora ili ARB + blokator kacijevih kanala ili tiazidski/tiazidima sličan diuretik), što je Class I preporuka. Ovakav kombinirani terapijski izbor je komplementaran jer će blokator kalcijevih kanala ili diuretik dovesti do pojačane aktivacije sustava renin-angiotenzin, a ACE inhibitor (ili ARB) u kombinaciji će smanjiti taj efekt i time postići veći antihipertenzivni učinak uz manje neželjenih popratnih pojava. Ovakva kombinacija će, primjerice, dovesti do manje učestalosti perifernih edema koje uzrokuju blokatori kacijevih kanala ili do manje učestalosti hipokalijemije koju mogu uzrokovati diuretici.

Prema ponuđenom terapijskom algoritmu iz smjernica preporučuje se kombinirani farmakološki pripravak (uzimanje jedne tablete s fiksnom kombinacijom lijekova povećava se suradljivost i time učinkovitost regulacije krvnog tlaka). Umjesto dva lijeka u inicijalnoj farmakoterapiji hipertenzije, monoterapija s jednim lijekom se može preporučiti kod pacijenata s niskim rizikom i I. stupnjem hipertenzije sa sistoličkim tlakom manjim od 150 mmHg, kod pacijenata vrlo visokog rizika i visokonormalnog krvnog tlaka te kod krhkih i starijih pacijenata. Uz adekvatnu obradu u slučaju postojanja sekundarne hipertenzije jasno je da je potrebno pratiti i liječiti specifični poremećaj koji se nalazi u podlozi sekundarne hipertenzije. Iz ESC/ESH smjernica razvidan je enormni značaj upravo ACE inhibitora u liječenju hipertenzije.

COVID-19 i interakcija sa sustavom renin-angiotenzin

U patofiziologiji SARS-CoV‑2 infekcije važno je vezanje virusa za ACE 2. ACE 2 je multifunkcionalni enzim koji je izražen na površini stanica različitih organskih sustava, uključujući stanice pluća, bubrega, mozga, srca i krvnih žila. Kao što je spomenuto, primarna uloga ACE 2 je kataliziranje nastajanja ANG-(1-7) iz ANG II te na taj način ACE 2 ima suprotan učinak od ACE. ACE 2 u SARS-CoV‑2 infekciji funkcionira poput receptora za koji se virus veže i time prodire u stanice domaćina (npr. u alveolarne epitelne stanice pluća), što u konačnici omogućuje replikaciju virusa u tim stanicama. Prema do sada dostupnim saznanjima kardiovaskularni poremećaji, koji su povezani s COVID-19, vjerojatno uključuju disregulaciju sustava renin-angiotenzin i ACE 2 i to posljedično zbog SARS-CoV-2 infekcije i komorbiditeta kao što je hipertenzija. Kardiovaskularni poremećaji u COVID-19 bi mogli biti primarni fenomen SARS-CoV-2 infekcije, ali mogu biti i sekundarni poremećaji kao posljedica akutne ozljede pluća koja dovodi do povećanog srčanog opterećenja, posebice u pacijenata s od ranije prisutnim srčanim zatajivanjem. Promjene u imunosnoj regulaciji mogu utjecati na nestabilnosti aterosklerotskih plakova, što može pridonijeti nastanku akutnih koronarnih incidenata.

COVID-19 i trenutni stavovi po pitanju terapije ACE inhibitorima

S obzirom da SARS-CoV-2 interreagira s ACE 2, dakle, dijelom sustava renin-angiotenzin, potencijalno dovodeći do promjena u regulaciji sustava renin-angiotenzin, postavlja se pitanje učinkovitosti i sigurnosti ACE inhibitora u liječenju hipertenzije pacijenata s COVID-19 ili osoba koje bi se mogle zaraziti. Prema dostupnim saznanjima disregulacija sustava renin-angiotenzin/ACE2 uslijed virusne infekcije vjerojatno ima važnu ulogu u patogenezi teškog oštećenja pluća i razvoja respiratorne insuficijencije. Postoje mišljenja da inhibicija sustava renin-angiotenzin lijekovima (ACE inhibitorima i ARB-ovima) može uzrokovati pojačani izražaj ACE 2 i time olakšavati virusu ulazak u stanice. Međutim, za sada jasnih dokaza o mjerljivom povećanom izražaju ACE 2 nema. Također, za sada nema jasnih kliničkih dokaza za eventualni štetni učinak ACE inhibitora i ARB-ova u pacijenata koji boluju od COVID-19. Sukladno tome, trenutne preporuke velikih kardiovaskularnih društava (uključujući ESH) navode da pacijentima, koji se liječe ACE inhibitorima i ARB-ovima, ne treba prekidati terapiju.

Zaključak

Hipertenzija je izuzetno važan javnozdravstveni problem u svijetu i u Hrvatskoj. Sustav renin-angiotenzin, koji je vrlo složen, igra važnu patofiziološku ulogu u mehanizmima regulacije arterijskog tlaka i hipertenziji. ACE inhibitori su lijekovi koji zauzimaju središnju ulogu u liječenju hipertenzije i prema važećim smjernicama preporučuju se u prvoj liniji antihipertenzivne medikamentne terapije. S obzirom na interakciju uzročnika COVID-19 sa sustavom renin-angiotenzin, točnije s receptorom ACE 2 (koji virusu omogućuje ulazak u stanice domaćina), postoji bojazan da bi lijekovi iz skupine ACE inhibitora mogli utjecati na tijek bolesti u pacijenata s COVID-19. Međutim, za sada ne postoje klinički dokazi o štetnosti terapije ACE inhibitorima u pacijenata s COVID-19 te nije preporučena obustava ovih lijekova.

Literatura

1. Ancion A, Tridetti J, Nguyen Trung ML, Oury C, Lancellotti P. A Review of the Role of Bradykinin and Nitric Oxide in the Cardioprotective Action of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors: Focus on Perindopril. Cardiol Ther. 2019 Dec;8(2):179-191. doi: 10.1007/s40119-019-00150-w. 
2. Brojakowska A, Narula J, Shimony R, Bander J. Clinical Implications of SARS-Cov2 Interaction with Renin Angiotensin System. J Am Coll Cardiol. 2020: S0735-1097(20)35001-4. doi: 10.1016/j.jacc.2020.04.028.
3. de Souza Antunes AM, Di Sabato Guerrante R, dePaula Costa Ávila J, Lins Mendes FM, Fierro IM. Case study of patentsrelated to captopril, Squibb’s first blockbuster, Expert Opinion on Therapeutic Patents 2016: 1449-1457. DOI:10.1080/13543776.2016.1227321
4. ESC Guidance for the Diagnosis and Management of CV Disease during the COVID-19 Pandemic. European Society of Cardiology. Last updated on 21 April 2020.
5. Goyal A, Cusick AS, Thielemier B. ACE inhibitors. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-.2020 Jan 20.
6. Ismail H, Mitchell R, McFarlane SI, Makaryus AN. Pleiotropic effects of inhibitors of the RAAS in the diabetic population: above and beyond blood pressure lowering. Curr Diab Rep. 2010 Feb;10(1):32-6. doi: 10.1007/s11892-009-0081-y.
7. Jelaković B, Bajer V, Banadinović M, Bilajac L, Capak K, Ćatić Ćuti E, Džakula A, Gellineo L, Ivančić A, Jelaković A, Knežević T, Krtalić B, Lazić G, Leko N, Marinović Glavić M, Miličić B, Rakić D, Sarić M, Stupin A, Stupin M, Vasiljev-Marchesi V, Stevanović R. Epidemiologija arterijske hipertenzije i unos kuhinjske soli u Hrvatskoj (EH-UH 2). Projekt Hrvatske zaklade za znanost (IP-06-2016). Medix 2018; God.XXIV, broj 133/134: 117-127.
8. Khashkhusha TR1, Chan JSK2,3, Harky A. ACE inhibitors and COVID-19: We don't know yet. J Card Surg. 2020 Apr 27. doi: 10.1111/jocs.14582.
9. Kibel A, Novak S, Cosic A, Mihaljevic Z, Falck JR, Drenjancevic I. Hyperbaric oxygenation modulates vascular reactivity to angiotensin-(1-7) in diabetic rats: potential role of epoxyeicosatrienoic acids. Diab Vasc Dis Res. 2015;12:33−45.
10. Kibel, A. Modulacija vaskularih odgovora na angiotensin II i angiotenzin (1-7) hiperbaričnom oksigenacijom-uloga CYP enzima / doktorska disertacija, Osijek, Hrvatska : Medicinski fakultet, 8.3. 2014
11. Kralj V, Erceg M, Čukelj P. Epidemiologija hipertenzije u Hrvatskoj i svijetu. Cardiologia Croatica 2017;12(3):41. | DOI: http://dx.doi.org/10.15836/ccar2017.41
12. Krysiak R, Okopień B. Pleiotropic effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in normotensive patients with coronary artery disease. Pharmacol Rep. 2008;60(4):514-23.
13. Messerli FH, Bangalore S, Bavishi C, Rimoldi SF. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors in Hypertension: To Use or Not to Use? J Am Coll Cardiol. 2018;71(13):1474-1482. doi: 10.1016/j.jacc.2018.01.058.
14. Momoniat T, Ilyas D, Bhandari S. ACE inhibitors and ARBs: Managing potassium and renal function. Cleve Clin J Med. 2019;86(9):601-607. doi: 10.3949/ccjm.86a.18024.
15. Rico-Mesa JS, White A, Anderson AS. Outcomes in Patients with COVID-19 Infection Taking ACEI/ARB. Curr Cardiol Rep. 2020;22(5):31. doi: 10.1007/s11886-020-01291-4.
16. South AM, Diz DI, Chappell MC. COVID-19, ACE2, and the cardiovascular consequences. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020 May 1;318(5):H1084-H1090. doi: 10.1152/ajpheart.00217.2020.
17. Stamatelopoulos K, Bramos D, Manios E, Alexaki E, Kaladaridou A, Georgiopoulos G, Koroboki E, Kolyviras A, Stellos K, Zakopoulos N, Toumanidis S. Pleiotropic effects of the acute and chronic inhibition of the renin-angiotensin system in hypertensives. . J Hum Hypertens. 2014;28(6):378-83. doi: 10.1038/jhh.2013.125.
18. Ong HT, Ong LM, Ho JJ. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors (ACEIs) and Angiotensin-Receptor Blockers (ARBs) in Patients at High Risk of Cardiovascular Events: A Meta-Analysis of 10 Randomised Placebo-Controlled Trials. ISRN Cardiol. 2013 Nov 6;2013:478597. doi: 10.1155/2013/478597.
19. Williams B, Mancia G, Spiering W, Rosei EA, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitzka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). European Heart Journal, Volume 39, Issue 33, 01 September 2018, Pages 3021–3104. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy339