COVID-19

Prvi slučajevi nove koronavirusne infekcije, manifestirane upalom pluća, pojavili su se u kineskom gradu Wuhanu (pokrajina Hubei) u studenom 2019. Bolest koju uzrokuje novi virus iz porodice Coronaviridae, SARS-CoV-2 (čiji je genom izoliran 7. siječnja 2020.), nazvana je COVID-19 (koronavirusna bolest 19) i brzo se, pandemijski, proširila po svijetu. Bolest je predominantno respiratorna, sa širokim rasponom kliničke težine, od asimptomatskih i srednje teških slučajeva do rjeđe teških oblika s razvojem akutnog respiratornog distres sindroma ili multiorganskog zatajivanja. Bolest ima tendenciju bržeg širenja i značajno veću smrtnost od influence. U nedostatku cjepiva i ciljane terapije u svim zahvaćenim zemljama osnovne mjere su usmjerene na ograničavanje širenja virusa socijalnim distanciranjem, povećanom higijenom i dezinfekcijom.

Nakon inkubacije, koja prosječno traje pet dana, simptomi COVID-19 pojavljuju se oko jedanaestog dana. To su, prema učestalosti, febrilitet i groznica, kašalj, iskašljavanje, mialgija i dispneja, a rjeđe glavobolja, vrtoglavica, hemoptiza, mučnina, povraćanje i proljev. Neki simptomi kod pacijenata s COVID-19 pneumonijom sugeriraju kardiovaskularne bolesti. Umor, dispneja, kašalj su tipični u COVID-19, ali mogu biti i posljedica pogoršanja kroničnog zatajivanja srca. Dodatno, treba misliti i na to da srčana dekompenzacija može biti posljedica COVID-19.

Najčešće laboratorijske nepravilnosti u COVID-19 su limfopenija, trombocitopenija, povišen CRP, povišen LDH i povišena koncentracija D-dimera dok se rjeđe nalazi povišeni CK, AST, ALT ili bilirubin.

Kardiovaskularni komorbiditet u bolesnika s COVID-19

Najjasnija je povezanost između teških oblika COVID-19 i starije dobi. Oko 25% pacijenata s COVID-19 imaju jednu ili više popratnih bolesti. Među komorbiditetima u bolesnika s COVID-19 kardiovaskularne bolesti su najčešće, a među njima dominira hipertenzija, potom koronarna bolest, a zatim druge srčane bolesti. Takvi pacijenti češće zahtijevaju prijem u jedinicu intenzivne njege, češće razvijaju akutni respiratorni distres sindrom, septički šok i tromboembolijske incidente u usporedbi s bolesnicima bez kardiovaskularnog komorbiditeta. Ukupno, vjerojatnost težeg kliničkog tijeka i mortaliteta, dva i pol puta je veća u pacijenata koji imaju srčanu bolest. Iako je u vezi hipertenzije bilo određenih prijepora, jer se hipertenzija nalazi u većine starijih bolesnika, zaključak je da je i hipertenzija neovisni rizični čimbenik za razvoj težeg oblika COVID-19, bez obzira na dob pacijenta.

Kardiovaskularne komplikacije u bolesnika s COVID-19

Iako je COVID-19 dominantno respiratorna bolest, zahvaćanje drugih organa je uobičajeno. Akutno oštećenje miokarda (odnosno nekroza miokarda detektirana porastom srčanog troponina) nalazi se u oko 10% bolesnika, odnosno u 22% bolesnika koji su liječeni u jedinici intenzivne skrbi i u 7% u onih koji nisu. Od ukupnog broja bolesnika s akutnom srčanom ozljedom njih 12% je bilo bez ikakvog kardiovaskularnog komorbiditeta. Zatajivanje srca bilo je prisutno u polovine pacijenata koji su umrli, a u grupi kritično bolesnih pacijenata 27% je imalo povišen NT-proBNP. Oštećenje miokarda se pripisuje prekomjernom upalnom odgovoru, odnosno citokinskoj oluji (naglom porastu proupalnih elemenata, a potaknuto neravnotežom između pomoćničke T stanice tipa 1 i tipa 2), što je i osnovni mehanizam sindroma multiorganskog zatajivanja, potom hipoksiji zbog akutne primarne plućne bolesti uz smanjeni rezervni kapacitet kardiovaskularnog sustava, oštećenju srčanog mikrožilja (u ova dva potonja slučaja, s obzirom da je riječ o hipoksiji, govorimo o tipu II infarkta miokarda), stres kardiomiopatiji ili konkomitantnoj infekciji nekim od poznatih uzročnika miokarditisa. Liječenje oštećenja miokarda uključuje oksigenaciju, primjenu kortikosteroida, intravensku primjenu imunoglobulina, hidroksiklorokina, drugih protuvirusnih lijekova i aktivnu mehaničku potporu, odnosno primjenu mehaničkih respiratora i sustava za cirkulacijsku podršku kao intraaortne balon pumpe i ekstrakorporalne membranske oksigenacije, no nije jasno imaju li ove mjere utjecaj na limitiranje srčane ozljede. Kao komplikacija je opisan i po život ugrožavajući fulminantni miokarditis, u bolesnika sa SARS-CoV-2 infekcijom, s tipičnom nekrozom miocita i infiltracijom mononuklearima, bez znakova intersticijske pneumonije. No ni u tom slučaju, kao ni u drugim studijama genom virusa nije izoliran (post mortem ili biopsijom miokarda) pa se o SARS-CoV-2 kao kardiotropnom virusu ne može govoriti. Isto vrijedi i za druge organe. Bubrezi, slezena, koštana srž, jetra, gušterača, želudac, crijeva, štitnjača i koža mogu biti pod utjecajem SARS-CoV-2 infekcije, ali genom virusa izoliran je samo u respiratornom sustavu.

Akutni infarkt miokarda tip I (ishemija uslijed primarnog zbivanja na koronarnoj krvnoj žili) nema povećanu incidenciju u pacijenata s COVID-19. Ali utjecaj pandemije na akutni infarkt u zemljama s velikom incidencijom SARS-CoV-2 infekcije bio je golem. U Italiji je broj hospitaliziranih zbog akutnog infarkta pao za 48%, smrtnost je bila značajno veća u inficiranih nego neinficiranih bolesnika, ali i veća i u neinficiranih bolesnika u odnosu na ranija razdoblja. Razlog je u prvom redu produljenje vremena od pojave simptoma do prvog medicinskog kontakta (za oko 400%), ali i duži protok vremena od dolaska u bolnicu do perkutane koronarne intervencije, odnosno reperfuzije. I bez te statistike svjedočili smo smanjenju broja akutnih kardioloških bolesnika u bolnicama, kako onih s akutnim koronarnim sindromom, tako i onih koji potrebuju drugu skrb, tipa hitne implantacije srčanog elektrostimulatora. Tip dva akutnog infarkta (oštećenje miocita uslijed disbalansa potrebe i opskrbe miokarda kisikom) je očekivano češći, kao i u drugim teškim septičkim stanjima, kako u bolesnika koji imaju koronarnu bolest, tako i u bolesnika kod kojih je dominantna koronarna endotelna disfunkcija.

Aritmije (bradikardije i tahikardije, atrijske i ventrikulske) se pojavljuju u 9% blagih slučajeva i u 44% teških oblika bolesti. Uzroci su kompleksni i mogu uključivati više čimbenika. Elektrolitski disbalans, posebno hipokalemija, potom hipoksija, acidoza, promjene intravaskularnog volumena, neurohormonalni i katekolaminergički stres, a za dio poremećaja ritma je odgovorna široka, neselektivna i vjerojatno nepotrebna primjena hidroksiklorokina i azitromicina i antivirusnih lijekova poput ribavirina. Ti lijekovi produljuju QT inerval, a QTc veći od 500 ms zabilježen je u 6% bolesnika s COVID-19. Razvidno je da takva praksa može dovesti do malignih aritmija (torsades de pointes) i biti fatalna. Sam hidroksiklorokin djeluje i na srčanu kondukciju pa može dovesti do bradikardnih poremećaja ritma. Opisan je i niz slučajeva u kojima su aritmije kao fibrilacija atrija i atrioventrikulski blok visokog stupnja bile povezane s COVID-19, a da nisu bile u korelaciji s težinom plućne ozljede.

Akutni venski tromboembolijski incidenti, kakva je akutna plućna embolija, u COVID-19 bolesnika su učestaliji, kao i u drugim teškim infekcijama, a izrazito su povećani u podgrupi bolesnika s kardiovaskularnim komorbiditetom u odnosu na one bez srčane bolesti (23% naprema 6%). U pristupu dijagnostici pacijenata sa sumnjom na akutnu plućnu emboliju D-dimeri nemaju ulogu jer su povišeni u 36 − 46% bolesnika s COVID-19, ali je to povišenje snažni indikator lošijeg ishoda. Prisutni su i drugi poremećaji koagulacije poput povećane razine fibrinogena i fibrina kao i smanjena razina antitrombina u usporedbi sa zdravom kontrolnom skupinom. To ukazuje na povezanost COVID-19 i rizika razvoja diseminirane intravaskularne koagulacije.

RAAS ihhibitori

Kada je postalo jasno da SARS-CoV-2 koristi angiotenzin konvertirajući enzim 2 (ACE2) kao receptor za ulazak u stanicu (kao i SARS-CoV-1, ali s 10 − 20 puta većim afinitetom), postavljena je hipoteza da blokatori RAAS-a povećavaju mogućnost infekcije s obzirom na to da možda povećavaju obim ekspresije ACE2 receptora na svim stanicama na kojima se i inače nalaze, uključujući epitel plućnih alveola (prema eksperimentalnim studijama). Kako za pretpostavku da uporaba ACEI-a ili ARB-a olakšava virusu ulazak u ljudske stanice nema dokaza. S obzirom na štetne učinke prekida terapije RAAS inhibitorima kardiološka i nefrološka društva te društva za hipertenziju preporučila su nastavak terapije ARB-ovima i ACEI-ma i tijekom virusne pandemije jer su se vodili dokazanim benefitom na protekciju miokarda i bubrega. Poslije je jedna studija u SAD-u pokazala da ne postoji povezanost između uzimanja bilo kojeg lijeka (uključujući RAAS inhibitore) i rizika od infekcije SARS-CoV-2. S druge strane, neke studije pokazuju da bolesnici s hipertenzijom i COVID-19, koji se liječe blokatorima RAAS-a, imaju blaži klinički tijek i manju smrtnost. To se objašnjava i utjecajem na metabolizam kalija jer je hipokalemija uslijed pojačane kaliureze česti poremećaj u COVID-19, a težina kojeg korelira s težinom bolesti, kao i s djelomičnom restoracijom disreguliranog imunog sustava, što je prisutno u hipertenziji. Ono što vrijedi za RAAS inhibitore vrijedi i za ostale kardiološke medikamente: preporuča se kontinuitet uzimanja terapije, kako u zdravih, tako i u oboljelih pojedinaca.

Zaključak

Kardiovaskularne bolesti i kardiološka terapija ne povećavaju rizik od infekcije SARS-CoV-2. Negativni utjecaj pandemije SARS-CoV-2 virusom očituje se u kardiovaskularnih bolesnika lošijom prognozom za oboljele od COVID-19, kao i smanjenom skrbi, smanjenom dostupnošću i kvalitetom liječenja za akutne i kronične srčane pacijente, što zbog opterećenosti zdravstvenog sustava u zemljama sa visokom pojavnošću infekcije, što zbog osnovne mjere borbe protiv nove koravirusne infekcije - socijalnog distanciranja koje ograničava licem u lice kontakt kardiologa i pacijenta.

Literatura

1. Inciardi R, Lupi L, Zaccone G, Italia L, Raffo M, Tomasoni D, Cani DS, Cerini M, Farina D, Gavazzi E, Maroldi R, Adamo M, Ammirati E, Sinagra G, Lombardi CM, Metra M.. Cardiac involvement in a patient with coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol 2020;doi: 10.1001/jamacardio.2020.1096.
2. Ruihai Zhou.. Does SARS-CoV-2 cause viral myocarditis in COVID-19 patients? Eur Heart J. 2020;doi: 10.1093/eurheartj/ehaa392.
3. Pranata R, Lim M, Huang I, Raharjo S, Lukito A.. Hypertension is associated with increased mortality and severity of disease in COVID-19 pneumonia: A systematic review, meta-analysis and meta-regression. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2020 Apr-Jun;21(2):1470320320926899. doi: 10.1177/1470320320926899.
4. Pranata R, Huang I, Lim M, Wahjoepramono P, July J.. Impact of Cerebrovascular and Cardiovascular Diseases on Mortality and Severity of COVID-19 - Systematic Review, Meta-analysis, and Meta-regression. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020 May 14:104949. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.104949.
5. Lei Fang, George Karakiulakis, Michael Rotha.. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med. 2020 Apr; 8(4): e21. Published online 2020 Mar 11. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30116-8
6. Rico-Mesa J, White A, Anderson A.. Outcomes in Patients with COVID-19 Infection Taking ACEI/ARB.Curr Cardiol Rep. 2020 Apr 14;22(5):31. doi: 10.1007/s11886-020-01291-4.
7. Mali S, Thorat B, Chopade A.. A Viewpoint on Angiotensin-Converting Enzyme 2, Anti-Hypertensives and Coronavirus Disease 2019 (COVID-19).Infect Disord Drug Targets. doi:10.2174/1871526520666200511005546.
8. Marijana Tadic, Cesare Cuspidi, Giuseppe Mancia, Raffaella Dell’Oro, Guido Grassib.. COVID-19, hypertension and cardiovascular diseases: Should we change the therapy? Pharmacol Res. 2020 May 13 : 104906. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104906.
9. Han Zhu, June-Wha Rhee, Paul Cheng, Sarah Waliany, Amy Chang, Ronald M. Witteles, Holden Maecker, Mark M. Davis, Patricia K. Nguyen, Sean M. Wucorresponding.. Cardiovascular Complications in Patients with COVID-19: Consequences of Viral Toxicities and Host Immune Response. Curr Cardiol Rep. 2020; 22(5): 32. Published online 2020 Apr 21. doi: 10.1007/s11886-020-01292-3.
10. Krzysztof Ozieranski, Agata Tyminska, Alida L P Caforio.. Clinically suspected myocarditis in the course of coronavirus infection. European Heart Journal, ehaa353, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa353.
11. Vittoria Cuomo, Roberta Esposito, Ciro Santoro.. Fulminant myocarditis in the time of coronavirus. European Heart Journal, ehaa354, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa354.
12. Salvatore De Rosa, Carmen Spaccarotella, Cristina Basso, Maria Pia Calabrò, Antonio Curcio, Pasquale Perrone Filardi, Massimo Mancone, Giuseppe Mercuro, Saverio Muscoli, Savina Nodari.. Reduction of hospitalizations for myocardial infarction in Italy in the COVID-19 era, European Heart Journal, ehaa409, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa409.
13. Pierpaolo Pellicori.. At the heart of COVID-19. European Heart Journal, Volume 41, Issue 19, 14 May 2020, Pages 1830–1832, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa415.
14. Rajeev Seecheran, Roshni Narayansingh, Stanley Giddings.. Atrial Arrhythmias in a Patient Presenting With Coronavirus Disease-2019 (COVID-19) Infection. Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports. First Published May 5, 2020 Case Report, https://doi.org/10.1177/2324709620925571.
15. Stephanie M. Kochav, Ellie Coromilas, Ani Nalbandian, Lauren S. Ranard, Aakriti Gupta, Mina K. Chung, Rakesh Gopinathannair, Angelo B. Biviano, Hasan Garan, Y. Wan.. Cardiac Arrhythmias in COVID-19 Infection. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology; Originally published 20 May 2020https://doi.org/10.1161/CIRCEP.120.008719. 
16. Tomasz J Guzik, Saidi A Mohiddin, Anthony Dimarco, Vimal Patel, Kostas Savvatis, Federica M Marelli-Berg, Meena S Madhur, Maciej Tomaszewski, Pasquale Maffia, Fulvio D’Acquisto.. COVID-19 and the cardiovascular system: implications for risk assessment, diagnosis, and treatment options. Cardiovascular Research, cvaa106, https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa106. 
17. Gian Battista Danzi, Marco Loffi, Gianluca Galeazzi, Elisa Gherbesi.. Acute Pulmonary Embolism and COVID-19 Pneumonia: A Random Association? Eur Heart J. 2020 May 14;41(19):1858. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa254.
18. Laurence W. Busse, Jonathan H. Chow, Michael T. McCurdy, Ashish K. Khanna.. COVID-19 and the RAAS—a potential role for angiotensin II? Critical Care volume 24, Article number: 136 (2020).