Uvod

ACE inhibitore nije potrebno isključiti iz terapije za vrijeme epidemije COVID-19.

Arterijska hipertenzija je posljedica povećanog minutnog volumena, povišenog perifernog otpora ili jednog i drugog. Predstavlja jedan od najvažnijih javnozdravstvenih problema i jedan je od najznačajnijih čimbenika rizika za razvoj kardiovaskularnih bolesti. U svijetu od hipertenzije boluje oko 1,5 milijardi ljudi (30 − 45% opće odrasle populacije) i najčešći je razlog posjete liječnicima.

Glavni cilj liječenja hipertenzije je smanjiti komplikacije koje uzrokuje povišeni krvni tlak, a mogu se manifestirati na svim vitalnim organskim sustavima. Povišenim krvnim tlakom smatraju se vrijednosti iznad 140/90 mmHg, iako se već kod vrijednosti 130/85 mmHg preporučuje promjena životnog stila. Niže vrijednosti tlaka nose manji kardiovaskularni rizik, a povišene vrijednosti tlaka treba tumačiti s obzirom na kardiovaskularni rizik i komorbiditet te adekvatno liječiti. U liječenju hipertenzije, uz opće mjere, koristi se nekoliko skupina lijekova: simpatolitici (alfa i beta blokatori, centralni antihipertenzivi), diuretici (tiazidi, diuretici Henleove petlje), vazodilatatori (izravni vazodilatatori, antagonisti kalcija), inhibitori renin- angiotenzin-aldosteron sustava (RAAS) (inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima - ACE inhibitori, blokatori angiotenzinskih receptora, anatgonisti aldosterona, inhibitori renina). Na raspolaganju imamo veliki broj lijekova, ali ih nam često nedostaje u praksi, osobito kod bolesnika s rezistentnom hipertenzijom. Ponekad je zaista potrebna primjena većeg broja lijekova, a nerijetko se neke od skupina ne mogu koristiti zbog nuspojava, nepodnošenja ili kontraindikacija. Antihipertenzivi se prilagođavaju svakom bolesniku s obzirom na komorbiditete, metabolički profil, dob, tjelesnu masu, rasu i ostale karakteristike pojedinog bolesnika. Za koji god lijek ili skupinu se odlučili najveća korist je prvenstveno od samog sniženja tlaka. Racionalno je s istim lijekovima liječiti hipertenziju i komorbiditete, racionalno koristiti pleiotropne učinke pojedinih lijekova te kombinacijama antihipertenziva reducirati nuspojave i povećati adherenciju.

Farmakologija ACE inhibitora

ACE inhibitori najmanje od svih antihipertenziva uzrokuju seksualnu disifunkciju. Enalapril nije preporučljivo koristiti u ranoj fazi akutnog infarkta miokarda i aortnoj stenozi zbog hipotenzije koju može uzrokovati.

Najvažniji mehanizam djelovanja ACE inhibitora je inhibicija RAAS, odnosno inhibicija sinteze snažnog vazokonstriktora angiotenzina II, ali posljedično i aldosterona. Inhibicijom ACE se stimulira i aktivnost kalikrein-kininskog sustava, odnosno bradikinina koji potiče oslobađanje dušikovog oksida i prostaciklina. Posljedica navedenih učinaka ACE inhibitora je vazodilatacija i smanjenje perifernog otpora, inhibicija simpatikusa te inhibicija retencije natrija i vode u organizmu. Za razliku od ostalih lijekova koji uzrokuju vazodilataciju, ACE inhibitori ne dovode do refleksne tahikardije što je velika prednost u odnosu na druge vazodilatatore koji se koriste u liječenju hipertenzije i popuštanja srca. Osim angiotenzina II endotelnog porijekla, angiotenzin II nastaje i u drugim tkivima, pogotovo srcu, gdje ima trofičke učinke. Inhibicija tkivnog angiotenzina II smatra se važnim u liječenju popuštanja srca. Prvi otkriveni i razvijeni ACE inhibitor je kaptopril, a poslije njega je otkriveno desetak ACE inhibitora koji imaju drugačije kemijske i farmakokinetske karakteristike. Osim lizinoprila, svi ACE inhibitori su predlijekovi te se aktiviraju nakon biotransformacije u jetri. Kemijske razlike između pojedinih ACE inhibitora utječu na biodostupnost, liposolubilnost i distribuciju u tkiva, poluvijek te put eliminacije iz organizma. Najčešće korišteni ACE inhibitori na našem tržištu su lizinopril, enalapril, ramipril, perindopril, trandolapril, zofenopril, cilazapril, kvinapril i fosinopril. Kaptopril ima najkraći poluvijek u organizmu koji je ispod 2 sata dok perindopril i trandolapril imaju najduži poluvijek što omogućuje doziranje jednom dnevno i povećava adherenciju. Trandolapril, perindopril i ramipril su izrazito liposolubilni te dobro prodiru u tkiva za razliku od drugih ACE inhibitora, npr. lizinoprila. Liposolubilnost i tkivnu dostupnost pojedinih ACE inhibitora treba uzeti u obzir pri liječenju popuštanja srca i hipertenzije. Farmaceutske modifikacije molekula ACE inhibitora su također pridonijele različitim putovima eliminacije. Većina ACE inhibitora se eliminira putem bubrega. Fosinopril, spirapril i trandolapril imaju dvostruki put eliminacije (jetra, bubrezi) što omogućuje lakšu primjenu u bolesnika s narušenom renalnom funkcijom. Kaptopril, benazepril i zofenopril spadaju u sulfhidrilne (SH) ACE inhibitore. Kod kaptoprila SH skupina se smatrala uzrokom  nuspojava kao što su leukopenija, osip, poremećaji okusa i proteinurija. Međutim, neki noviji ACE inhibitori (zofenopril) imaju SH skupinu za koju se smatra da pridonosi antioksidacijskom učinku i sintezi dušikovog oksida. Najbolji uspjeh ACE inhibitora u liječenju hipertenzije utvrđen je kod osoba s povišenom koncentracijom i aktivnosti renina u plazmi, a njih je oko 20% od ukupnog broja osoba s hipertenzijom. Međutim, antihipertenzivni učinak ACE inhibitora je prisutan i kod osoba s normalnom reninskom aktivnošću.

ACE inhibitori u liječenju hipertenzije

ACE inhibitori su kontraindicirani u trudnoći. Tijekom dojenja može se koristiti enalapril jer se njegovi metaboliti ne nakupljaju u majčinom mlijeku.

ACE inhibitori se već 40 godina uspješno primjenjuju u medicinskoj praksi. Njihov doprinos ljudskom zdravlju i produženju života temelji se na uspješnom liječenju popuštanja srca i hipertenzije. Ne treba zaboraviti i druge „blagodati“ ACE inhibitora u liječenju i prevenciji komplikacija šećerne bolesti i nefroprotekciji. ACE inhibitore treba primjenjivati kod bolesnika koji uz hipertenziju imaju popuštanje srca, aterosklerozu, šećernu bolest, metabolički sindrom, bubrežnu bolest i proteinuriju. Također, nezaobilazni su u terapiji bolesnika s fibrilacijom atrija, preboljelim moždanim i srčanim udarom. ACE inhibitori sami ili u kombinaciji s drugim lijekovima su temelj i najčešće prvi izbor u liječenju hipertenzije. Oko 2/3 bolesnika s hipertenzijom uzima ACE inhibitor. ACE inhibitori se koriste kao monoterapija, u fiksnim kombinacijama s drugim lijekovima te u slobodnim kombinacijama s drugim lijekovima. ACE inhibitori se mogu koristiti kao monoterapija u liječenju hipertenzije ukoliko ne postoji kontraindikacija ili bolji izbor. Najčešće kontraindikacije su alergije, renalna insuficijencija većeg stupnja, obostrana stenoza renalnih arterija i trudnoća. Postoje dokazi da ACE inhibitori u monoterapiji imaju slabiji protektivni učinak za nastanak moždanog udara u odnosu na druge skupine antihipertenzivnih lijekova. Nešto slično je dokazano i za beta blokatore. Inhibitori angiotenzinskih receptora značajnije smanjuju proteinuriju i paroksizme fibrilacije atrija, nego ACE inhibitori. Međutim, ACE ihibitori u odnosu na sartane su bolji izbor u prevenciji infarkt miokarda te značajnije smanjuju ukupnu smrtnost od hipertenzije. Iako su dokazi iz ovih studija skromni treba ih imati u vidu prilikom liječenja hipertenzije samo jednim lijekom. Najnovije smjernice preporučuju da liječenje hipertenzije treba započeti kombinacijom ACE inhibitora ili sartana s tiazidskim diureticima ili kalcijskim antagonistima. Najčešće fiksne kombinacije ACE inhibitora su s tiazidskim diureticima, kalcijskim antagonistima i beta blokatorima. Prednosti fiksnih kombinacija u liječenju hipertenzije su bolji kardioprotektivni učinci, jednostavnija primjena, bolja adherencija te niža cijena lijeka. Također, fiksne kombinacije pružaju bolju kontrolu arterijskog tlaka i zaštitu ciljnih organa te imaju manje nuspojava i bolju podnošljivost. Najčešća kombinacija ACE inhibitora je s hidroklortiazidom. Zbog njegovih negativnih metaboličkih učinaka danas se prednost daje kombinacijama ACE inhibitora s indapamidom, metabolički neutralnim diuretikom. Kombinacija ACE inhibitora i kalcijskih antagonista pokazala se najdjelotvornijom u liječenju hipertenzije, prevenciji kardiovaskularnih incidenata uz redukciju nuspojava. Kalcijski antagonisti često uzrokuju perimaleolarne edeme, a uz ACE inhibitore učestalost edema je značajno manja. Neka istraživanja daju prednost kombinaciji ramiprila i amlodipina, ali nema razloga ne koristiti kombinacije drugih ACE inhibitora i kalcijskih antagonista. Također, najnovije smjernice preporučuju fiksne kombinacije ACE inhibitora, tiazidskih diuretika i antagonista kalcija kod hipertenzije višeg stupnja. Kod bolesnika s hipertenzijom i zatajenjem srca primjena ACE inhibitora samih ili u kombinaciji s tiazidskim diureticima je preporučljiva. Međutim, kod ove skupine bolesnika kombinacije ACE inhibitora, tiazidskih diuretika i kalcijskih antagonista treba primjenjivati oprezno zbog potencijalnih negativnih inotropnih učinka kalcijskih antagonista. Ovo je primjer nedostataka fiksnih kombinacija jer postoji rizik od primjene lijekova koji su apsolutno ili relativno kontraindicirani u određenom stanju.

1. Bertram G. Katzung: Basic & Clinical Pharmacology, Fourteenth Edition, McGraw-Hill Education, 2018.
2. Francetić I., Vitezić D. Osnove kliničke farmakologije. Medicinska Naklada Zagreb 2014.
3. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitzka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I, ESC Scientific Document Group 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3021.
4. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:b1665
5. Wiyonge CS, Bradley HA, Volmink J, Mayosi BM, Mbenin A, Opie LH. Cochrane Database Syst Rev 2012,Nov 14,11:CD002003.doi 397.
6. Bradley HA, Wiyonge CS, Volmink VA, Mayosi BM, Opie LH. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first line therapy for hypertension? J Hypertens 2006;24:2131–2141
7. Strauss MH, Hall AS. Do angiotensin receptor blockers increase the risk of myocardial infarction?: Angiotensin Receptor Blockers May increase risk of Myocardial Infarction: Unraveling the ARB-MI Paradox. Circulation 2006;114:838–854
8. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, Brugts JJ, Fox K, Mourad JJ, Boersma E. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158 998 patients. Eur Heart J 2012;33:2088–2097