Uvod

Pandemija SARS- CoV-2 donijela je mnoge nove nepoznanice. Pokazalo se da su kronični srčani bolesnici vulnerabilna skupina sa značajno težim ishodom bolesti u odnosu na ostalu populaciju. Oni imaju težu kliničku sliku: uočena je disregulacija hipertenzije, mogući razvoj miokarditisa, razvoj akutne srčane insuficijencije ili pogoršanje do tada stabilne kronične srčane bolesti, kao i eventulna pogoršanja uslijed primjene terapijskih postupaka.

Insuficijencija srca je klinički sindrom kod kojeg dolazi do promjena u strukturi ili funkciji srčanog mišića (govorimo o sistoličkoj i dijastoličkoj disfunkciji), ili su paralelno prisutne obje promjene. One rezultiraju u smanjenju udarnog volumena, odnosno povišenom intrakardijalnom tlaku punjenja kod fizičke aktivnosti ili već u mirovanju.

Patofiziologija srčane insuficijencije je kompleksna i uključuje aktivaciju simpatičkog sustava, renin angiotenzin aldosteronskog sustava (RAAS), povećanu koncentraciju atrijskog i moždanog natriuretskog peptida (ANP i BNP), endotelina, upalnih citokina i ugljičnog monoksida.

Klinička slika i dijagnoza

Da bismo postavili dijagnozu srčane insuficijencije, pacijent nam se mora požaliti na simptome. Dva su karakteristična simptoma srčane insuficijencije (iako isti nisu specifični samo za insuficijenciju srca), a to su osjećaj otežanog disanja – dispneja i umor. Patofiziološka podloga dispneje je povišen krvni tlak u plućnim kapilarama.

Insuficijenciju srca i dalje dobro klasificiramo kroz NYHA klasifikaciju: 1. stupanj - bolesnik nema ograničenja fizičke aktivnosti; 2. stupanj - uobičajene aktivnosti izazivaju umor, gušenje ili palpitacije; 3. stupanj - bolesnik se osjeća dobro u mirovanju, no male uobičajene fizičke aktivnosti dovode do simptoma; 4. stupanj - simptomi se javljaju pri najmanjoj fizičkoj aktivnosti ili su prisutni već u mirovanju, a pogoršavaju se pri najmanjem fizičkom naporu.

Kad pregledamo bolesnika, možemo uočiti i neke od znakova srčane insuficijencije – periferne edeme, naglašene vratne vene, auskultacijske plućne zastojne fenomene i hepatomegaliju. Tada poduzimamo dijagnostičke pretrage.

Treba reći da više bolesti i stanja stvaraju patofiziološke promjene koje rezultiraju insuficijencijom srca. To su svakako arterijska hipertenzija i ishemična bolest srca, dijabetes melitus, dilatacijska kardiomiopatija (kao uzročnik sistoličke disfunkcije srca, a koja se povezuje s prethodnom virusnom infekcijom, prekomjernom konzumacijom alkohola i izloženosti nekim kemoterapeuticima ili zračenju u liječenju malignih bolesti) te fibrilacija atrija. Kod iste osobe možemo uočiti kombinaciju hipertenzije, dijabetesa melitusa, hiperlipoproteinemije, debljine, pušenja i fizičke neaktivnosti koje kroz duži vremenski period rezultiraju u aterosklerotskoj bolesti koronarnih arterija, koja može dovesti do insuficijencije srca.

Kada, uz simptome i znakove, anamnezu dopunimo podacima o eventualnoj prisutnosti ortopneje, paroksizmalne noćne dispneje, dobijemo podatak o upotrebi diuretika i utvrdimo prisutnost nekog od spomenutih patofizioloških stanja, imamo veliku vjerojatnost za dijagnozu srčane insuficijencije.

U daljnjoj dijagnostičkoj obradi radimo EKG – u kojem će nalaz hipertrofije lijevog ventrikula, ožiljka ili fibrilacije dati doprinos dijagnozi.

Zatim određujemo NT-proBNP. NT-proBNP je inaktivni metabolit BNP-a, koji se izlučuje putem bubrega. BNP potiče natriurezu, diurezu i vazodilataciju, inhibira apoptozu miokarda i nekrozu i reducira hipertrofiju miokarda i fibrozu. Također inhibira sekreciju renina i na taj način neutralizira RAAS. Njegova vrijednost značajno raste u srčanom zatajivanju, tada pomaže održavanju balansa tekućina, iako perzistirajuće zatajivanje srca u nastavku inducira usporen odgovor unatoč povišenim vrijednostima NT-proBNP-a i time odražava nedostatke aktivnog BNP-a (1). Dobro je spomenuti „cut off“ vrijednosti NT-proBNP-a: u akutnoj srčanoj insuficijenciji to je 450 pg/mL za osobe do 50 godina starosti, 900 pg/mL za dob iznad 50 godina, i 1800 pg/mL za osobe dobi iznad 75 godina; za kroničnu srčanu insuficijenciju ta je vrijednost 125 pg/mL. U kroničnoj bubrežnoj insuficijenciji vrijednosti BNP-a su povišene kao kompenzacijska protekcija bubrežne funkcije. Tada je vrijednost 200 pg/mL mjera kronične bubrežne insuficijencije bez srčane insfucijencije. Vrijednost 1200 pg/mL sugerira kroničnu insuficijenciju srca za osobe do 50 godina starosti, a vrijednost >4502 pg/mL za osobe dobi 50 do 75 godina.

Oblici kroničnog srčanog zatajivanja ovisno o sistoličkoj funkciji lijeve klijetke

Za postavljanje HFrEF dijagnoze UZV srca daje jasan konačan kriterij.

Ukoliko je NT-proBNP povišen, pacijenta upućujemo na UZV srca, koji potvrđuje, odnosno isključuje insuficijenciju srca. Prema UZV kriterijima razlikujemo:

• zatajivanje srca s reduciranom ejekcijskom frakcijom lijevog ventrikla (engl. heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) <40%
• zatajivanje srca uz očuvanu ejekcijsku frakciju lijevog ventrikla (engl. heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) ≥50%
• dodatno je razmatrana kategorija HFmrEF (engl. heart failure with midrange ejection fraction) 40-49%.

HFpEF mora imati prisutna dva uvjeta: povišenu razinu NT-proBNP i bar jedan od dodatnih kriterija: postojanje strukturnih promjena u srcu (hipertrofija lijevog ventrikla i/ili dilatacija atrija) i dijastolička disfunkcija lijevog ventrikla. Ovu kategoriju čini raznolika skupina bolesnika, a oni su češće stariji, pretežno žene, češće boluju od arterijske hipertenzije i fibrilacije atrija, a rjeđe imaju podatak o preboljelom infarktu miokarda. Češće imaju i komorbiditete - KOPB, dijabetes melitus ili pretilost.

Ukoliko UZV srca ne potvrdi dijagnozu insuficijencije srca, treba tražiti nekardijalni uzrok tegoba. U ovom algoritmu pretraga RTG pluća i srca više nije neophodna pretraga. On je potreban kod sumnje na plućnu bolest kao uzrok dispneje, a svakako ostaje koristan u procjeni akutnih epizoda srčane insuficijencije.

Liječenje

Nefarmakološke mjere – prestanak pušenja, prekomjernog unosa alkohola, rješavanje problema pretilosti i redovna fizička aktivnost – nemaju znanstveni dokaz za prevenciju insuficijencije srca, no njihov pozitivan učinak ne može se nikako zanemariti i na njima treba inzistirati.

Optimalno liječenje insuficijencije srca treba započeti što ranije, prije ili istovremeno s provođenjem dijagnostičke obrade, a sve u cilju izbjegavanja komplikacija bolesti, produženja života i što manjeg broja hospitalizacija.

Jedan od ključnih postupaka u liječenju je adekvatno liječenje arterijske hipertenzije. Također je potrebna primjena statina kod svih bolesnika koji imaju visok rizik za razvoj koronarne bolesti u „score“ tablici.

Novonastala akutna srčana insuficijencija, kao i akutno pogoršanje prethodno stabilnih bolesnika sa srčanom isnfucijencijom, liječi se u bolnici.

Kod bolesnika s HFrEF-om jasno je definiran slijed farmakoterpaije. Oni u terapiji trebaju imati diuretik, čiju dozu treba prilagoditi prema kliničkom statusu bolesnika. Pacijent treba pratiti vlastite simptome, registrirati otoke gležnjeva i raditi redovne kontrole tjelesne težine te dozu diuretika može i sam titrirati. Diuretici smanjuju kongestiju i tako poboljšavaju simptome zapravo u svim spomenutim oblicima zatajivanja srca (i kod reducirane, i kod očuvane ejekcijske frakcije).

ACE inhibitori i beta blokatori dokazano produžuju preživljenje bolesnika s HFrEF-om i neizostavni su dio terapije u individualno titriranim dozama. Kad unatoč terapiji perzistiraju simptomi insuficijencije srca (NYHA ll-lV) i uz EF < ili =35%, u terapiju se dodaje mineralokortikoidni inhibitor (MRA). Sljedeća linija terapije, kad unatoč dosad navedenoj terapiji perzistiraju simptomi insuficijencije srca, uz EF lijevog ventrikla ≤35% umjesto ACE inhibitora u terapiju se uvodi sakubitril (inhibitor neprilizina koji razgrađuje natriuretske peptide i bradikinin) i valsartan. Daljnje mogućnosti u farmakoterapiji nudi ivabradin, koji se uvodi kada unatoč terapiji ACE inhibitora, beta blokatora i MRA-om, i kod EF ≤35% postoje simptomi srčane insuficijencije i srčana frekvencija preko 70/minuti; zatim hidralazin/izosorbid dinitrat. Dakako dalje slijede metode naprednog liječenja - ugradnja resinkoronizatora, mehaničke pumpe i transplantacija srca. Postojeće smjernice u liječenju HFrEF-a postupno doživljavaju korekciju, prvenstveno u smislu mogućnosti započinjanja sakubitrila/valsartana i MRA u ranijoj liniji terapije.

COVID-19 i mehanizmi oštećenja srca

8-12% pacijenata s COVID-19 bolesti razvilo je manifestnu srčanu insuficijenciju. Ona se smatra najjačim negativnim prognostičkim markerom kod pacijenata sa SARS-CoV-2. Već je ranije primjećeno da je među oporavljenim bolesnicima od SARS-a 40% njih imalo perzistirajuće kardiovaskularne abnormalnosti u 12-godišnjem periodu.

COVID-19 dio je grupacije SARS-Co-2 virusa, koji je beta virus, a poznato je sedam vrsta tog virusa koji su patogeni za čovjeka. Četiri uzrokuju simptome slične gripi, a tri (SARS, MERS i SARS-CoV-2) mogu uzrokovati potencijalno fatalnu bolest.

Trenutno se smatra da postoji šest mogućih patogenih mehanizama kojima COVID-19 oštećuje miokard:

1. Direktno oštećenje miokarda preko vezanja virusa za ACE2.

ACE2 je široko rasprostranjen enzim, smješten je na površini stanica, a prisutan je u srcu, bubrezima i alveolarnim epitelnim stanicama. Uloga ACE2 u plućima u normalnim je uvjetima minimalna, no u stanjima stresa može biti pojačana. ACE2 u fiziološkim uvjetima blokira aktivaciju RAAS-a, ali taj enzim funkcionira i kao receptor za SARS-CoV-2. Nakon vezanja virusa za ACE2 dolazi do endocitoze virusnog kompleksa u stanice, njegove dalje replikacije i do smanjenja površinskih ACE2.

ACE2 razgrađuje angiotenzin ll (aktivni produkt RAAS-a) u angiotenzin-(1-7) i na taj način atenuira njegov učinak na vazokonstrikciju, retenciju natrija i fibrozu. Manjak ACE2 u COVID-19 infekciji rezultira pojačanim nakupljanjem angiotenzina ll, tj. lokalnom aktivacijom RAAS-a koja može posredovati oštećenju miokarda i pluća kod virusne infekcije. Već je dokazano da je nadoknada rekombinantnog ACE2 zaustavila proces oštećenja pluća i snizila koncentraciju angiotenzina ll u predkliničkim modelima drugih virusnih bolesti i ARDS kod ljudi (4), a također se zna i da ACE2 imaju i dobro poznatu ulogu u oporavku miokarda.

Postavlja se i pitanje je li razlika u ekspresiji ACE2 među ljudima dijelom odgovorna za virulenciju ovog virusa.

Važnost nastavka terapije.

Također se postavlja pitanje može li korištenje ACE inhibitora utjecati na ACE2 (4). ACE inhibitori blokiraju ili smanjuju konverziju angiotenzina l u angiotenzin ll, a također smanjuju degradaciju bradikinina koji je jak vazodilatator. Tako sumarno snižavaju arterijski otpor i povećavaju venski kapacitet i minutni volumen. Iako pravog odgovora o odnosu učinka ACE inhibitora i dostupnosti ACE2 još nema, smatra se da ukidanje RAAS inhibitora u klinički stabilnih bolesnika s COVID-19 nije poželjno. Naime, ukidanjem ovih lijekova može doći do pogoršanja do tada stabilne kronične srčane bolesti. Već malo povišenje krvnog tlaka u procesu korekcije medikamentne terapije povećava kardiovaskularni rizik. Također je neophodno ponoviti da RAAS inhibitori dokazano smanjuju smrtnost nakon preboljelog infarkta miokarda. Zbog svih navedenih povoljnih učinaka u ovom trenutku smatra se opravdanim nastavak postojeće terapije ACE inhibitora u stabilnih bolesnika s COVID-19 bolesti i infekcijom.

2. Nastajanje sustavne upale– takozvane oluje citokina, koja rezultira u slici multiorganskog zatajivanja.

3. Promijenjen odnos miokardne potrebe za kisikom i dostupne opskrbe. Poznato je da u sustavnim infekcijama postoji povećana kardiometabolička potreba, tako je i s potrebama miokarda. S druge strane, akutna respiratorna bolest uzrokovana COVID-19 bolesti rezultira hipoksijom koja može voditi oštećenju miokarda i manifestnoj insuficijenciji srca. U Kini je pokazano je da za predviđanje bolničke smrtnosti uslijed COVID-19 bolesti „cut off“ vrijednost NT-proBNP-a 88,64 pg/mL (uz osjetljivost 100% i specifičnost 66,7%) (5).

4. Ruptura plaka i koronarna tromboza. Svaka sustavna upala kreira protrombotski milje. S druge strane, povećan koronarni protok u infektivnom stanju pojačava stres na koronarne krvne žile. Oboje mogu pridonijeti rupturi plaka i slici akutnog infarkta. Dosadašnja praćenja pokazuju da je ovaj mehanizam manje zastupljen u odnosu na ostale.

5. Nepovoljni efekti raznih primijenjenih terapija - pridonose ukupnom ishodu, npr. kortikosteroidi.

6. Elektrolitski disbalans (npr. hipokalijemija) pridonosi nestabilnosti i podloga je za pojavu aritmija. Klorokin i azatioprin produžuju QT interval što također može stvoriti podogu za aritmiju.

Zaključak

U COVID-19 bolesnika u laboratorijskim nalazima neophodno je praćenje troponina l i NT-proBNP-a jer su oba vrijedni parametri koji, uz kliničku sliku i ostale dijagnostičke mjere, mogu predvidjeti ukupan ishod bolesnika liječenih od COVID-19 bolesti. Ova pandemija pokazala je svu težinu i složenost mehanizama oštećenja miokarda u COVID-19 infekciji i potrebu za dalja istraživanja, nužnost sustavnog pristupa bolesniku, potrebe intenzivističkog liječenja i daljih istraživanja radi boljeg razumijevanja mehanizama bolesti i mogućnosti adekvatnog terapijskog pristupa.

Literatura

1. Bansal M.Cardiovascular disease and COVID-19. Diabetes Metab Syndr. 2020,14(3):247-250.
2. Hulot JS. COVID-19 in patients with cardiovascular diseases. Arch Cardiovasc Dis. 2020;113(4):225-226.
3. Zheng YY, Ma YT, Zhang JY, Xie X. COVID-19 and the cardiovascular system. Nat Rev Cardiol. 2020;17(5):259-260.
4. Fu S, Ping P, Wang F, Luo L.Synthesis, secretion, function, metabolism and application of natriuretic peptides in heart failure. J Biol Eng. 2018, 12;12:2.
5. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 ;382(17):1653-1659.
6. Hrvatsko društvo za hipertenziju. COVID-19 i blokatori renin-angiotenzinskog sustava. Dostupno na: https://hdh.emed.hr/ , pristupljeno 22.4.2020.
7. Gao L, Jiang D, Wen XS, Cheng XC, Sun M, He B, You LN, Lei P, Tan XW, Qin S, Cai GQ, Zhang DY.Prognostic value of NT-proBNP in patients with severe COVID-19. Respir Res. 2020;21(1):83.
8. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X, Guan L, Wei Y, Li H, Wu X, Xu J, Tu S, Zhang Y, Chen H, Cao B.Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-1062.
9. Reddy YNV, Carter RE, Obokata M, Redfield MM, Borlaug BA. A Simple, Evidence-Based Approach to Help Guide Diagnosis of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2018;138(9):861-870.