Uvod

COVID-19 je bolest uzrokovana SARS-CoV-2, RNA virusom koji je krajem 2019. identificiran kao uzročnik brzo rastućeg broja pneumonija koje su se počele pojavljivati u gradu Wuhanu u Kini, u provinciji Hubei, a koje su se naknadno počele pojavljivati i u drugim zemljama zbog čega je u ožujku 2020. Svjetska zdravstvena organizaciju proglasila pandemiju COVID-19. Glavni način prijenosa bolesti u populaciji je širenje s osobe na osobu putem aerosola (npr. kihanjem i kašljanjem), a rizik prijenosa ovisi prvenstveno o tipu i duljini izloženosti te o korištenju preventivnih mjera u populaciji. Do današnjeg datuma, u svijetu je zabilježeno vipe od 11,5 milijuna oboljelih od COVID-19 te više od 537 000 umrlih, a mortalitet se procjenjuje između 1 i 5% ovisno o proučavanoj populaciji. U oko 80% oboljelih bolest karakterizira blaži klinički oblik, dok se u dijelu oboljelih manifestira težim simptomima i kompliciranim tijekom pneumonije, čak do razvoja ARDS-a (akutni respiratorni distres sindrom) i multiorganskog zatajivanja. Najčešći znakovi i simptomi su povišena temperatura, suhi kašalj, konstitucionalni simptomi i kratkoća daha, a u malog broja oboljelih i simptomi u gornjem respiratornom i gastrointestinalnom sustavu.

COVID-19 i kardiovaskularni komorbiditeti

Bolesnici s kardiovaskularnim rizičnim čimbencima i poznatim kardiovaskularnim komorbiditetima su posebno osjetljiva populacija s povećanom stopom smrtnosti i obolijevanja od COVID-19 u populaciji.

Povezanost COVID-19 infekcije s kardiovaskularnom medicinom se očituje kroz više aspekata. Prvi od njih je odnos između učestalosti kardiovaskularnih rizičnih čimbenika te komorbiditeta i mortaliteta oboljelih od COVID-19 bolesnika, pri čemu navedeni doprinose povećanju mortaliteta. Bolesnici s kardiovaskularnim rizičnim čimbenicima (starija dob, muški spol, arterijska hipertenzija, šećerna bolest) te s poznatim kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim komorbiditetima su posebno osjetljiva populacija s povećanom stopom smrtnosti i obolijevanja od COVID-19, u populaciji čak i do 15 puta. Razlozi povećanog morbiditeta u tih skupina bolesnika su za sada još uvijek nepoznati. Moguće je da se radi o povećanom srčanom opterećenju u bolesnika s već postojećom kardiovaskularnom patologijom (kao posljedica primarne respiratorne ozljede ili primarnog patološkog procesa u kardiovaskularnom sustavu). Naime, od ranije je poznata veća učestalost srčanih komplikacija u kardiovaskularnih bolesnika s razvijenim respiratornim infekcijama, osobito kod bolesnika s razvijenom upalom pluća kod kojih je veća učestalost srčanih komplikacija u tijeku bolesti i koji su pod povećanim rizikom za razvoj respiratornih infekcija. Srčane komplikacije su također zabilježene i tijekom prethodnih koronavirusnih infekcija. U bolesnika oboljelih od SARS-a (engl. Severe Acute Respiratory Syndrome) učestale su bile hipotenzija, tahikardija, reverzibilna subklinička dijastolička disfunkcija, aritmije i nagla srčana smrt, a u bolesnika oboljelih od MERS-a (engl. Middle East Respiratory Syndrome) suspektni miokarditis sa sistoličkom disfunkcijom i edemom miokarda na magnetskoj rezonanci srca.

Prilagodba zdravstvenog sustava

Drugi aspekt je vezan uz logističke potrebe i prilagodbu zdravstvenog sustava novonastaloj epidemiji i uvedenim epidemiološkim mjerama. Novonastale okolnosti su promijenile dostupnost zdravstvenog sustava te dosadašnju zastupljenost kardiovaskularnih rizičnih čimbenika. Kako bi se reduciralo širenje infekcije i optimalno rasporedili resursi oboljelima od COVID-19, većina elektivnih intervencija u zahvaćenim zemljama je bila odgođena bez „mjerljivog učinka na prognozu bolesnika“. Prema epidemiološkim podacima iz Italije značajno je smanjen broj dolazaka na hitne prijeme (do 30% u Milanu), a zabilježeno je i 50%-tno smanjenje incidencije infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) s relativnim pomakom i porastom infarkta miokarda sa ST elevacijom (STEMI) u ukupnoj incidenciji akutnih koronarnih sindroma u Italiji. Ovi podaci govore u prilog tome da bolesnici odgađaju dolazak na hitnu službu zbog percepcije bolnica kao mjesta povećanog rizika od zaraze te odgađaju javljanje hitnoj medicinskoj službi, zbog čega raste i učestalost komplikacija i smrtnosti u tih bolesnika. Povrh toga, zabilježeni su razni indirektni učinci pandemije, prije svega učinci uvedenih epidemioloških mjera. Zbog značajnog smanjenja gospodarskih aktivnosti smanjene su koncentracije određenih onečišćivača zraka za više od 50%, što je potencijalno pozitivna zdravstvena posljedica nametnutih mjera ako se uzme u obzir da je onečišćenje zraka jedan od glavnih globalnih zdravstvenih i kardiovaskularnih rizika koji smanjuje godišnje očekivano trajanje života više od pušenja, svih formi nasilja i HIV infekcija zajedno. Pored toga, mortalitet i morbiditet ostalih infektivnih bolesti, koje za transmisiju ovise o socijalnom kontaktu, se također smanjio kao posljedica socijalnog distanciranja. Nasuprot tome, zbog socijalnog distanciranja mijenja se socioekonomska struktura stanovništva (raste razina nezaposlenosti), povećava se anksioznost, depresija, socijalna deprivacija i financijska nesigurnost, što su od ranije poznati čimbenici koji pridonose povećanom obolijevanju, ukupnoj smrtnosti i smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti, osobito u starijih osoba.

Kardiovaskularne komplikacije

Ozljeda miokarda u bolesnika s težim akutnim respiratornim infekcijama uzrokovanim ostalim patogenima nije rijetkost i korelira s težinom kliničke slike.

Treći od navedenih aspekata su kardiovaskularne komplikacije u tijeku COVID-19 infekcije i komplikacije vezane za farmakoterapiju. Bolesnici hospitalizirani zbog COVID-19 infekcije često se prezentiraju sa znakovima ozljede miokarda koja se utvrđuje na temelju porasta kardioselektivnih biomarkera ili natriuretskih peptida. Prema dosadašnjim dostupnim podacima, učestalost miokardne ozljede se kreće između 7 i 28% kod svih oboljelih, ali jasni podaci o učestalosti među pojedinim subpopulacijama, osobito asimptomatskim i bolesnicima s blagom kliničkom slikom, nedostaju. Mogući uzroci porasta srčanih enzima kod navedenih bolesnika uključuju direktno djelovanje virusa, hipoksijom uzrokovanu ozljedu miokarda, mikrovaskularno oštećenje te imunološki posredovano oštećenje u sklopu sindroma sistemskog upalnog odgovora. Jedan od pretpostavljenih razloga miokardne ozljede u oboljelih je i miokarditis. S epidemiološkog gledišta od miokarditisa češće obolijevaju bolesnici mlađe i srednje životne dobi, a rjeđe starije dobi. Bolesnici se prezentiraju s kliničkom slikom akutne ili subakutne kardijalne dekompenzacije, bolovima u prsima s elektrokardiografskom slikom koja nalikuje akutnom koronarnom sindromu, novonastalim aritmijama, s ili bez porasta troponina i natriuretskih peptida. Ovdje je bitno napomenuti da ozljeda miokarda u bolesnika s težim akutnim respiratornim infekcijama nije rijetkost te da korelira s težinom kliničke slike. Također, porast kardioselektivnih biomarkera tijekom respiratornih infekcija ne može se tumačiti kao ekvivalent miokarditisa, a porast kardioselektivnih biomarkera u okviru COVID-19 infekcije može se tumačiti i kao posljedica hipoksične ozljede ili indirektnog djelovanja virusa u sklopu aktivacije imunološkog sustava kakav se viđa i kod ostalih respiratornih infekcija kod kojih nije rijedak porast troponina u sklopu infekcije. Vezano uz to, miokardna ozljeda, kakva se viđa tijekom respiratorne infekcije sa SARS-CoV-2 virusom, može biti uzrokovana i razvojem akutnog koronarnog sindroma tipa I. Opisan je i slučaj bolesnika s kliničkom slikom akutnog miokarditisa u kojega je endomiokardijalnom biopsijom potvrđena prisutnost SARS-CoV-2 virusnih čestica u miokardu što implicira mogućnost direktnog oštećenja srčanog mišića virusnim česticama. Stoga, nakon postavljanja sumnje na virusni miokarditis na temelju kriterija objavljenih u stručnim smjernicama, za definitivnu potvrdu je potrebno ispuniti histološke, molekularne, imunološke i imunohistokemijske kriterije, na temelju endomiokardijalne biopsije. Unatoč tome, preporuke Europskog kardiološkog društva za sada su da se bolesnicima s postavljenom sumnjom na miokarditis u kontekstu COVID-19 infekcije ne radi endomiokardijalna biopsija zbog nedostatka čvrstih dokaza na temelju kojih bi se bazirale preporuke o terapiji.

Farmakoterapija i COVID-19

Klorokin i azitromicin su jedni od niza lijekova koji produljuju QT interval.

O učinku ACE (engl. angiotensin converting enzyme) inhibitora na kardiovaskularni sustav u sklopu COVID-19 infekcije mnogo se priča. Teoretski način interakcije ACE inhibitora s replikacijom virusa temelji se na studiji objavljenoj u siječnju 2020. koja je pokazala da virus koji uzokuje bolest (SARS-CoV-2) koristi enzim ACE2 kao receptor na staničnoj membrani prilikom ulaska u ciljnu stanicu. ACE2 enzim je prisutan u plućima, srcu, krvnim žilama i gastrointestinalnom sustavu te je jedan od ključnih enzima renin-angiontenzinskog sustava. Također, ranije studije na životinjama su pokazale da ACE inhibitori i inhibitori angiotenzinskog receptora (ARB) povećavaju ekspresiju ACE2 na staničnoj membrani. Uzimajući u obzir da kardiovaskularni bolesnici, vrlo često liječeni ACE inhibitorima, imaju povećanu smrtnost prilikom infekcije, postavlja se pitanje povećava li gore opisana opservacija rizik lošijeg ishoda i jesu li ACE inhibitori uzrok tome. Međutim, unatoč teoretski povećanom riziku za veću podložnost infekciji i lošiji ishod u oboljelih od COVID-19 koji su liječeni ACE inhibitorima, trenutno nema uzročnih dokaza između aktivnosti ACE2 enzima i smrtnosti od COVID-19. Štoviše, na temelju ranijih animalnih studija koje su provođene tijekom epidemije sa SARS-CoV virusom (SARS), čak je dokazan i protektivan učinak primjene blokatora angiotezinskih receptora na razvoj plućnih komplikacija u sklopu infekcije. Na tragu toga, trenutno su u tijeku dvije randomizirane kliničke studije koje ispituju utjecaj losartana na ishode bolesnika oboljelih od COVID-19. Stoga, još uvijek ostaje otvoreno pitanje pogoršava li povećana ekspresija ACE2 enzima u bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore ishode u oboljelih od COVID-19.

Uzimajući sve dokaze do sada o djelovanju ACE inhibitora na bolesnike oboljele od COVID-19, Europsko društvo za hipertenziju objavilo je preporuku liječnicima i bolesnicima da nastave trenutno liječenje s ACE inhibitorima zbog izostanka kliničkih i znanstvenih dokaza koji bi potkrijepili njihovo izostavljanje u sklopu COVID-19 infekcije. Također, vrlo je bitno naglasiti benefite u kliničkim ispitivanjima koja su do sada pokazala da su ACE inhibitori kod kardiovaskularnih bolesnika, posebice kod bolesnika sa zatajivanjem srca uz beta blokatore i antagoniste mineralkortikoidnih receptora, temeljna terapija na kojoj se temelji jasno dokazan prognostički benefit. Uskraćivanje terapije navedenim bolesnicima moglo bi dovesti do pogoršanja srčane funkcije i prognoze. Slično tome, ACE inhibitori i blokatori angiotenzinskih receptora temeljna su terapija kod hipertenzije, kroničnog bubrežnog oštećenja i dijabetičke nefropatije te nakon srčanog udara. Postoje hipotetska razmatranja o učinku nesteroidnih antireumatika na ishode bolesnika oboljelih od COVID-19, no za sada ne postoje jasni dokazi o benefitu ili štetnosti nesteroidnih antireumatika na ishode bolesnika oboljelih od COVID-19 te se ne preporuča uskraćivanje lijeka bolesnicima koji ga koriste zbog drugih kroničnih bolnih stanja u sklopu COVID-19 infekcije. Potrebna su daljnja ispitivanja lijeka u studijama s većim brojem bolesnika koji će nam pružiti višu razinu dokaza na temelju kojih ćemo bazirati daljnje preporuke. Vezano za farmokoterapiju, puno se pričalo i o klorokinu, najviše u kontekstu njegovog potencijalno povoljnog djelovanja na ishode bolesnika. Klorokin je vrlo diferentan antimalarik koji se koristi za liječenje raznih reumatoloških bolesti, dok je hidroksiklorokin analog klorokina s manje želučanih nuspojava i interakcija s ostalim lijekovima. Razlog zašto su oni navedeni kao potencijalno uspješna terapija protiv COVID-19 infekcije je zbog rezultata in vitro studija na temelju kojih je dokazana uspješnost protiv SARS-CoV-2 virusa. Drugi razlog, manje entuzijastičan, su rezultati studije na malom broju bolesnika koja je dokazala da primjena hidroksiklorokina smanjuje lučenje virusa u uzorcima nazofarinksa šestog dana bolesti u usporedbi s kontrolnom skupinom. Zbog mnogih limitacija navedene studije značajnost rezultata ove studije, kao i efektivnost lijeka, je upitna te je do daljnjih preporuka o liječenju potrebno pričekati rezultate ostalih studija. Bitno je na ovom mjestu istaknuti, uzimajući u obzir učestalost kardiovaskularnih bolesnika u ukupnom broju oboljelih, rizik prolongacije QT intervala kod primjene hidroksiklorokina koji je povećan uz konkomitantno uzimanje drugih lijekova koji produljuju QT interval (npr. azitromicin) i uz elektrolitski disbalans koji se nerijetko javlja u tijeku infekcije. Nedavno su objavljeni rezultati jedne randomizirane kliničke studija u kojoj nije dokazan benefit liječenja hidroksiklorokinom oboljelih od COVID 19.

Zaključak

Europsko društvo za hipertenziju objavilo je preporuku liječnicima i bolesnicima oboljelima od COVID-19 da nastave trenutno liječenje ACE inhibitorima, s obzirom na izostanak kliničkih i znanstvenih dokaza koji bi potkrijepili njihovo izostavljanje u sklopu COVID-19 infekcije.

Pandemija i posljedice koje osjećamo zbog nje direktno i indirektno utječu na naše živote s implikacijama, diskretnim ili manifestnim, koje će se očitovati još mjesecima i godinama. Postoji potreba za daljnjim istraživanjima koji će nam pružiti više uvida u mehanizme bolesti te učinkovitost i sigurnost ispitivanih lijekova kako bi mogli razviti sistematiziran i na temelju čvrstih dokaza orijentiran pristup prema liječenju ove izuzetno složene i izazovne bolesti.

Literatura

1. Ma L, Song K, Huang Y. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and cardiovascular complications [published online ahead of print, 2020 Apr 30]. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2020;doi:10.1053/j.jvca.2020.04.041
2. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Krüger N, Müller M, Drosten C, Pöhlmann S. The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. bioRxiv 2020.01.31.929042; doi: https://doi.org/10.1101/2020.01.31.929042
3. Kuster GM, Pfister O, Burkard T, et al. SARS-CoV2: should inhibitors of the renin-angiotensin system be withdrawn in patients with COVID-19? [published online ahead of print, 2020 Mar 20]. Eur Heart J. 2020;ehaa235. doi:10.1093/eurheartj/ehaa235
4. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016 Jul 14;37(27): 2129-2200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128. Epub 2016 May 20. PubMed PMID: 27206819
5. Gori T, Lelieveld J, Münzel T. Perspective: cardiovascular disease and the Covid-19 pandemic. Basic Res Cardiol 115, 32 (2020). https://doi.org/10.1007/s00395-020-0792-4
6. Cascadei B. Two important messages on COVID-19 and CV, ESC TV 2020. https://www.escardio.org/Education/COVID-19-and-Cardiology?hit=home&urlorig=/vgn-ext-templating/
7. Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E, Basso C, Gimeno-Blanes J, Felix SB et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2013 Sep;34(33):2636-48, 2648a-2648d. doi:10.1093/eurheartj/eht210. Epub 2013 Jul 3. PubMed PMID: 23824828.
8. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020 Apr;8(4):420-422. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X. Epub 2020 Feb 18. PubMed PMID: 32085846; PubMed Central PMCID: PMC7164771.
9. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res. 2020 Mar 4;. doi: 10.1002/ddr.21656. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32129518.
10. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA, Diz DI, Gallagher PE. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation. 2005 May 24;111(20):2605-10. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.510461. Epub 2005 May 16. PubMed PMID: 15897343.
11. Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020:105949. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949 
12. Caforio A. Cardiac complications in COVID-19: myocarditis, ESC TV 2020. https://www.escardio.org/Education/COVID-19-and-Cardiology?hit=home&urlorig=/vgn-ext-templating/
13. FitzGerald G. COVID-19 and cardiovascular drugs, ESC TV 2020. https://www.escardio.org/Education/COVID-19-and-Cardiology?hit=home&urlorig=/vgn-ext-templating/
14. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 23;382(17):1653-1659. doi: 10.1056/NEJMsr2005760. Epub 2020 Mar 30.OV
15. Tavazzi G, Pellegrini C, Maurelli M, Belliato M, Sciutti F et al. Myocardial localization of coronavirus in COVID-19 cardiogenic shock. Eur J Heart Fail. 2020 Apr 10. doi: 10.1002/ejhf.1828. [Epub ahead of print]