Uvod

Pandemija sama po sebi zbog preporuke socijalnog distanciranja i ograničene dostupnosti zdravstvene zaštite pacijentima bez COVID-19 kod kojih nastane tromboembolijski događaj može imati negativan utjecaj na zdravlje.

SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2) novi je koronavirus otkriven u Kini krajem 2019. godine, a riječ je o novom soju koronavirusa koji prije nije otkriven kod ljudi. COVID-19 je virusna bolest, koju uzrokuje SARS-CoV-2, od koje je do sada u svijetu prema izvještajima Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) u 215 zemalja oboljelo više od 6,500.000 ljudi, a umrlo više od 388 000 ljudi. COVID-19 ima višestruke negativne utjecaje na kardiovaskularne bolesti. Bolesnici s kardiovaskularnim komorbiditetima imaju povećani rizik od neželjenih događaja uzrokovanih COVID-19, a s druge strane, osobe bez kardiovaskularnih komorbiditeta imaju povećani rizik od kardiovaskularnih komplikacija tijekom bolesti.

COVID-19 pandemija višestruko utječe na prevenciju i liječenje tromboembolijskih događaja. COVID-19 predstavlja direktnu i indirektnu predispoziciju za tromboembolijske događaje ovisno o težini bolesti i pratećoj hipoksiji. Brojni izvještaji upućuju na poremećaje hemostaze, uključujući diseminiranu intravaskularnu koagulaciju (DIK), koji se javljaju kod bolesnika s COVID-19, a teški upalni odgovor, teška klinička slika i podležeći rizični čimbenici mogu predisponirati tromboembolijske događaje. Primjena antivirusnih lijekova za koje se vjeruje da mogu pridonijeti ublažavanju kliničke slike COVID-19 može uzrokovati interakciju s drugim lijekovima, a posebice s antitromboticima i antikoagulansima. 

Patogeneza

IL-6 korelira s težinom bolesti i prokoagulantnim profilom bolesnika.

SARS-CoV-2 je RNA koronavirus koji ulazi u stanice čovjeka vežući se za receptor za angiotenzin konvertirajući enzim 2 (ACE2) koji najveću ekspresiju ima na alveolarnim stanicama u plućima, kardiomiocitima i vaskularnom endotelu. Trenutni epidemiološki podaci ukazuju da se virus relativno brzo i lako prenosi kapljičnim pute (kihanje i kašljanje). Zabrinjavajuće je da virus može preživjeti na površinama 24 ─ 72 h ovisno o površini što omogućuje i indirektan prijenos kontaminiranim rukama.

Prema dosadašnjim podacima, infekcija COVID-19 u 80% slučajeva uzrokuje blagu bolest i većina oboljelih se oporavi, 14% ima srednje tešku bolest, a 6% ima tešku kliničku sliku. Početni simptomi COVID-19 slični su drugim virusnim respiratornim sindromima, a uključuju povišenu tjelesnu temperaturu (>80%), opću slabost, umor, glavobolju, kašalj (>60%), otežano disanje, bolove u mišićima (>40%), te gubitak osjeta mirisa i okusa. Kao i druge koronavirusne infekcije kao što je SARS i MERS-CoV, COVID-19 može uzrokovati tešku kliničku sliku uključujući sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIRS), sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS), multiorgansko zatajivanje, sepsu i septički šok. Premda su visoka životna dob i kronične bolesti (npr. kardiovaskularne bolesti, šećerna bolest, bolesti dišnih putova i maligne bolesti) rizični čimbenici za tešku kliničku sliku, mlađi i zdravi ljudi također imaju rizik za razvoj komplikacija.

U laboratorijskim nalazima bolesnika s COVID-19 bilježi se limfopenija, povećane vrijednosti laktat dehidrogenaze (LDH) i markera upale kao što su C reaktivni protein, D-dimeri, feritin i interleukin-6 (IL-6). IL-6 korelira s težinom bolesti i prokoagulantnim profilom bolesnika.

COVID-19 i parametri hemostaze

Virusna infekcija potiče sistemski upalni odgovor i uzrokuje neravnotežu između prokoagulantnih i antikoagulantnih mehanizama.

Preliminarni izvještaji o COVID-19 pandemiji pokazali su da se u laboratorijskim nalazima prati trombocitopenija (36,2%) i povišene vrijednosti D-dimera (46,4%), a učestalost znatno raste u teškim oblicima bolesti (trombocitopenija 57,7% i povišeni D-dimeri 59,6%). Bolesnici su i pod povećanim rizikom za razvoj diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK). Povišeni D-dimeri i produkti razgradnje fibrina i produženje protrombinskog vremena povezani su s lošom prognozom.

Trombocitopenija i povišeni D-dimeri mogu se objasniti ekscesivnom aktivacijom koagulacijske kaskade i trombocita. Virusna infekcija potiče sistemski upalni odgovor i uzrokuje neravnotežu između prokoagulantnih i antikoagulantnih mehanizama. Uključeni su višestruki mehanizmi kao što je disfunkcija endotela, povišen von Willebrandov faktor, aktivacija Toll-like receptora (TLR) i aktivacija puta tkivnog faktora. Nakon aktivacije trombociti stupaju u interakciju s leukocitima u obrani organizma od patogena. Aktivacija i interakcija makrofaga, monocita, stanica endotela, trombocita i limfocita predstavlja ključnu ulogu u prokoagulantnim zbivanjima u organizmu koji je zahvaćen virusnom infekcijom.

COVID-19, markeri ozljede miokarda i tromboembolijski događaji

Povišene vrijednosti troponina povezane su s lošim ishodima COVID-19, međutim treba uzeti u obzir činjenicu da brojna stanja dovode do povišenja troponina kao što su nespecifična ozljeda miokarda, oštećenje bubrežne funkcije, miokarditis, plućna embolija te infarkt miokarda tip 1 i 2 i dr.

Stratifikacija rizika i intrahospitalna profilaksa

Hospitalizirani bolesnici s akutnim bolestima, uključujući i infekcije imaju povećani rizik od VTE-a.

Prema važećim smjernicama profilaktična primjena antikoagulansa smanjuje rizik od VTE (venska tromboembolija) događaja u akutnih bolesnika. Hospitalizirani COVID-19 bolesnici koji imaju zatajivanje respiratorne funkcije ili kronične bolesti (npr. aktivna maligna bolest ili srčano zatajivanje), nepokretni bolesnici i bolesnici u jedinicama intenzivnog liječenja trebali bi primati profilaksu za VTE osim u slučajevima postojećih kontraindikacija.

SZO preporuča svakodnevnu primjenu profilaktične doze niskomolekularnih heparina (LMWH) ili dva puta dnevno subkutanu primjenu nefrakcioniranog heparina ukoliko LMWH-ovi nisu dostupni.

VTE profilaksa nakon otpusta iz bolnice

Zbog nedostatka do sada dostupnih podataka farmakološka tromboprofilaksa trebala bi biti rezervirana samo za visokorizične bolesnike koji od ranije u anamnezi imaju VTE ili aktivnu malignu bolest ili su nepokretni.

Nakon otpusta iz bolnice profilaksa s LMWH-om ili direktnim oralnim antikoagulansima (DOAK) može smanjiti rizik od VTE-a, ali uz obaveznu procjenu rizika od krvarenja. Obzirom da još uvijek nema dostupnih podataka specifičnih za COVID-19 razumno je primijeniti individualizirani pristup svakom bolesniku stratificirajući rizik od VTE-a i rizik od krvarenja. U bolesnika s povišenim rizikom za VTE-om (nepokretnost, komorbiditeti kao što su aktivna maligna bolest i prema nekim autorima i povišeni D-dimeri > 2x od gornje granice normalnih vrijednosti) koji imaju nizak rizik od krvarenja razumno bi bilo razmotriti tromboprofilaksu do ukupnog trajanja od 45 dana.

Primjena tromboprofilakse kod bolesnika s blažom kliničkom slikom COVID-19 ili kod bolesnika bez COVID-19 koji se nalaze u kućnoj izolaciji nije preporučljiva.

Njima je potrebno preporučiti fizičku aktivnost u kućnim uvjetima.

Zbog nedostatka do sada dostupnih podataka farmakološka tromboprofilaksa trebala bi biti rezervirana samo za visokorizične bolesnike koji od ranije u anamnezi imaju VTE ili aktivnu malignu bolest ili su nepokretni.

Dijagnosticiranje VTE-a kod COVID-19 bolesnika

Povišeni D-dimeri čest su nalaz kod ovih bolesnika tako da pažnju prvenstveno treba usmjeriti na kliničke simptome tipične za duboku vensku trombozu, na prisutnost hipoksemije koja nije proporcionalna respiratornoj patologiji i na novonastalu disfunkciju desne klijetke te na od ranije prisutne rizične čimbenike za VTE. Ukoliko postoji velika vjerojatnost za duboku vensku trombozu ili plućnu emboliju, u obzir treba uzeti težinu kliničke slike COVID-19 bolesnika, procijeniti rizik od transmisije infekcije na druge osobe i zdravstvene djelatnike, a tek potom indicirati dijagnostičku obradu.

Terapija tromboembolijskih događaja kod COVID-19 bolesnika

LMWH i DOAK mogu biti prvi izbor jer se na taj način ograničava kontakt COVID-19 bolesnika i zdravstvenih djelatnika kao što je to slučaj kod primjene varfarina i monitoriranja INR-a.

Antikoagulantna terapija predstavlja osnovu liječenja tromboembolijskih događaja. Kod izbora lijeka u obzir treba uzeti bolesnikove komorbiditete kao što su disfunkcija bubrega i jetre, trombocitopenija i stanje gastrointestinalnog sustava te činjenicu da će se lijek najvjerojatnije mijenjati kod otpusta iz bolnice. Niskomolekularni heparini su prvi lijek izbora, ali također treba uzeti u obzir druge oralne antikoagulantne lijekove (DOAK) jer oni ne zahtijevaju učestalo monitoriranje koagulograma niti planiranje otpusta iz bolnice. Potencijalni rizik može biti kliničko pogoršanje i nedostatak antidota za DOAK. 

Terapija tromboembolijskih događaja kod COVID-19 negativnih bolesnika

Glavni cilj liječenja bolesnika koji imaju tromboembolijski događaj, a ne boluju od COVID-19 treba biti izbor lijeka koji će omogućiti rani otpust iz bolnice, a nadalje smanjiti eventualni kontakt COVID-19 negativnog bolesnika, zdravstvenih djelatnika i bolesnikovo izlaganje SARS-CoV-2.

Javnozdravstveni izazov tromboembolijskih događaja

Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) i nacionalne zdravstvene organizacije prepoznale su ključnu ulogu javnog zdravstva u preporukama socijalnog distanciranja i samoizolacije koje su od izuzetne važnosti u smanjenju stope prijenosa virusa i smanjenja opterećenja zdravstvenog sustava.

Preporuke o ostanku kod kuće, smanjenje svakodnevne aktivnosti i sjedilački način života donose povećani rizik za venske tromboembolijske događaje. Liječnici trebaju biti svjesni ove činjenice osobito kod osoba starije životne dobi i visokorizičnih bolesnik, te je potrebno provoditi edukaciju bolesnika o fizičkim aktivnostima kod kuće. Osim toga, svakodnevna rutina je poremećena što može dovesti do promjena prehrambenih navika (npr. unos zelenog povrća koji je glavni izvor vitamina K u zapadnim zemljama). COVID-19 pandemija ima brojne ekonomske učinke i procjena Ujedinjenih naroda govori o 2 bilijuna američkih dolara svjetskih gubitaka. Ovi gubici utjecati će u budućnosti na dostupnost i liječenje svih bolesti uključujući i tromboembolijske događaje.

Zaključak

Potrebni su daljnji podaci o interakciji COVID-19 i tromboembolijskih događaja kroz prospektivne, multicentrične, multinacionalne studije koje bi nam dale nove činjenice o sličnostima i razlikama kliničke slike i ishoda kod COVID-19 bolesnika s VTE-om i bolesnika koji su COVID-19 negativni te što bolje mogućnosti liječenja.

1. World Health Organization. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Situation report
2. Clerkin KJ, Fried JA, Rakhelkar J, et al. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease, Circultion. 2020 (Epub)

3. Driggin E, Madhavan MV, Bikdeli B et al. Cardiovascular Considerations for Patients, Health Care Workers, and Health Systems During the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic. J Am Coll Cardiol 2020.

4. Madjid M, Safavi-Naeini P, Solomon SD, Vardeny O. Potential Effects of Coronaviruses on the Cardiovascular System: A Review. JAMA Cardiol 2020.
5. Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Structure, Function,and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell 2020.
6. van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med 2020.

7. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020.

8. Libby P, Simon DI. Inflammation and thrombosis: the clot thickens. Circulation 2001;103:1718-20.

9. Lippi G, Favaloro EJ. D-dimer is associated with severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19): a pooled analysis. Thromb Haemost In press.

10. Han H, Yang L, Liu R et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection. Clin Chem Lab Med 2020.

11. Mehta P, McAuley DF, Brown M et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020.
12. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020;41:543-603.

13. Schunemann HJ, Cushman M, Burnett AE et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: prophylaxis for hospitalized and nonhospitalized medical patients. Blood Adv 2018;2:3198-3225.
14. Wang T, Chen R, Liu C et al. Attention should be paid to venous thromboembolism prophylaxis in the management of COVID-19. Lancet Haematol 2020.

15. National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE clinical guideline 92: Venous thromboembolism: reducing the risk.http://www.1000livesplus.wales.nhs.uk/sitesplus/documents/1011/CG92NICEGuideline
16. Spyropoulos AC, Lipardi C, Xu J et al. Modified IMPROVE VTE Risk Score and Elevated D-Dimer Identify a High Venous Thromboembolism Risk in Acutely Ill Medical Population for Extended Thromboprophylaxis. TH Open 2020;4:e59-e65.

17. Cohen AT, Spiro TE, Spyropoulos AC et al. D-dimer as a predictor of venous thromboembolism in acutely ill, hospitalized patients: a subanalysis of the randomized controlled MAGELLAN trial. J Thromb Haemost 2014;12:479-87.

18. Minet C, Potton L, Bonadona A et al. Venous thromboembolism in the ICU: main characteristics, diagnosis and thromboprophylaxis. Crit Care 2015;19:287-287.

19. Aujesky D, Roy PM, Verschuren F et al. Outpatient versus inpatient treatment for patients with acute pulmonary embolism: an international, open-label, randomised, noninferiority trial. Lancet 2011;378:41-8.

20. Kluge HHP. Every country needs to take boldest actions to stop COVID-19 [statement].Copenhagen, Denmark: World Health Organization, Regional Office for Europe, 2020.
21. Engbers MJ, Blom JW, Cushman M, Rosendaal FR, van Hylckama Vlieg A. Functional Impairment and Risk of Venous Thrombosis in Older Adults. J Am Geriatr Soc 2017;65:2003-2008.
22. World Health Organization Regional Office for Europe. Stay physically active during self-quarantine. World Health Organization, 2020.