Uvod

Prema literaturnim podacima koji su rezultat prikupljanja nalaza bolesnika liječenih zbog COVID-19 infekcije tijekom protekla tri mjeseca, postavlja se pitanje treba li određivati vrijednosti troponina  u bolesnika s COVID-19 infekcijom i koje je njihovo praktično značenje. Naime, bolesnici se prezentiraju s dispnejom i bolovima u prsnom košu, pa često postoji potreba razlučivanja akutnog koronarnog sindroma i infekcije COVID-19.

Dosadašnje spoznaje o infekcijama korona virusima

Uznapredovala životna dob (osobito više od 60 godina), postojeći komorbiditeti (dijabetes, kardiovaskularne bolesti, maligne bolesti i kronična opstruktivna plućna bolest), te visoke razine laktat dehidrogenaze (LDH) u infekciji SARS-CoV-2 vurusom bili su neovisni prediktivni čimbenici mortaliteta.

Koronavirusi su nazvani po izbočenim šiljcima na svojoj površini i pripadaju podporodici Coronavirinae, koji se potom dalje klasificiraju u 4 skupine: α, β, γ i δ,  od kojih α i β uzrokuju infekciju kod ljudi.

Prvi ljudski koronavirus (HCoV) identificiran je sredinom šezdesetih godina prošlog stoljeća u kulturama ljudskih embrionalnih trahealnih stanica.  Do 2003. godine bile su prepoznate samo 2 vrste ljudskih korona virusa: HCoV-229E i HCoV-OC 43. Trenutno je poznato da 7 različitih sojeva korona virusa inficira ljude.

Obično uzrokuju blage, samoograničavajuće respiratorne infekcije, koje predstavljaju 15% do 30% uobičajenih čestih sezonskih prehlada. 

Postoje i dvije otprije poznate teške infekcije: teški akutni respiratorni sindrom koronavirusom (SARS-CoV), te bliskoistočni respiratorni sindrom koronavirusom (MERS-CoV). Treća je novoidentificirana sa SARS-CoV-2, koja može uzrokovati vrlo teške oblike respiratorne infekcije u ljudi, a nazvana je COVID-19.

Epidemija COVID-19 započela je u pokrajini Guangdong u južnoj Kini u studenome 2002. i najvjerojatnije je također povezana sa zoonotičkim događajem na kineskim tržnicama divljih životinja.

SARS-CoV-2 pripada skupini β-korona virusa i veže se na cink-peptidazu angiotenzin-konvertirajućeg enzima 2 (ACE2), površinsku molekulu koja je lokalizirana na endotelnim stanicama arterija i vena, glatkih mišića arterija, epitelu respiratornog trakta, epitelu tankog crijeva, epitelu dišnog trakta i imunološkim stanicama.

Daljnja ispitivanja na divljim životinjama dala su čvrste dokaze da je SARS-CoV-2 mogao potjecati iz šišmiša, kada je u kineskim šišmišima identificiran korona virus sličan SARS-u sa sličnošću od 87% do 92% s ljudskim SARS-CoV-om.

Trenutno ne postoji cjepivo niti specifični antivirusni lijek protiv SARS-CoV-2, stoga je liječenje SARS-a uključivalo potpornu terapiju i primjenu antimikrobne terapije širokog spektra radi liječenja sekundarnih bakterijskih infekcija. Uznapredovala  životna dob (osobito više od 60 godina), postojeći komorbiditeti (dijabetes, kardiovaskularne bolesti, maligne bolesti i kronična opstruktivna plućna bolest), te visoke razine laktat dehidrogenaze (LDH) u infekciji SARS-CoV-2 vurusom  bili su neovisni prediktivni čimbenici mortaliteta.

SARS-CoV-2 je također rezultirao kardiovaskularnim komplikacijama, iako je većina podataka bila sporadična i opservacijska zbog  nedostatka planiranih kliničkih ispitivanja i na kraju, spontanog prestanka epidemije. Akutni koronarni sindrom i infarkt miokarda zabilježeni su i opisani nakon epidemije SARS-a .

U ograničenom ispitivanju na svega 75 bolesnika hospitaliziranih sa SARS-om, akutni infarkt miokarda (AMI) bio je uzrok smrti u 2 od 5 smrtnih slučajeva.

Nalazi ovog ograničenog ispitivanja nisu potvrđeni u drugim radovima.

Epidemija MERS- CoV (Bliskoistočni CoV) pojavila se u Saudijskoj Arabiji u lipnju 2012. Virus se prenio ljudskim kontaktom iz zaraženih deva.

Bliskoistočni respiratorni sindrom MERSCov također pripada skupini β-korona virusa i koristi serinsku peptidazu za ulazak u stanicu domaćina.

Bliskoistočni respiratorni sindrom (MERS) širi se iz dišnih izlučevina zaražene osobe na druge putem bliskog kontakta, s relativno kratkim inkubacijskim periodom.  Do 30. studenog 2019. godine zabilježeno je ukupno 2494 laboratorijski potvrđenih infekcija MERS-CoV-a s 858 smrtnih slučajeva (stopa smrtnosti slučajeva: 34,4%) u ukupno 26 zemalja. 

Akutni respiratorni sindrom sa SARS CoV-2 virusom

Akutno oštećenje srca koje se manifestira povišenim razinama troponina visoke osjetljivosti često je uočeno u klinički teškim slučajevima i izrazito je povezano sa smrtnošću bolesnika.

Značajan teški akutni respiratorni sindrom koronavirusom 2 (COVID-19) dosegnuo je razinu pandemije. Prema službenom izvješću Svjetske zdravstvene organizacije 6. svibnja 2020. Bilo je 3 588 773 registriranih slučajeva SARS Cov2 , a od toga 247 503 sa smrtnim ishodom.

Poznato je da koronavirusi utječu i na kardiovaskularni sustav.

Dosadašnja opažanja bolesnika s COVID-19 infekcijom pokazuju da osim virusne upale pluća postoje manifestacije bolesti i na drugim organima. Velik dio bolesnika, posebice starije životne dobi, ima već postojeću kardiovaskularnu bolest i/ili srčane čimbenike rizika. Faktori povezani sa smrtnošću uključuju muški spol, uznapredovalu dob i prisutnost komorbiditeta uključujući hipertenziju, šećernu bolest, kardiovaskularne bolesti i cerebrovaskularne bolesti. Akutno oštećenje srca koje se manifestira  povišenim razinama troponina visoke osjetljivosti često je uočeno u klinički teškim slučajevima i izrazito je povezano sa smrtnošću bolesnika. Akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) također je usko povezan s povećanom smrtnošću.

Infekcija virusom COVID-19 povezana je s upalom krvnih žila, miokarditisom i srčanim aritmijama.

Svi podaci kojima raspolažemo dobiveni su opservacijom bolesnika tijekom epidemije, nisu konačni i podložni su promjenama kako dolaze novi iz raznih zemalja svijeta.

Prvi podaci s kojima raspolažemo prikupljeni su u Kini.

Od 1099 hospitaliziranih i ambulantnih laboratorijski potvrđenih bolesnika s COVID-19, medijan dobi bio je 47 godina, od njih 41,9% bile su žene, a najčešći simptomi bili su vrućica (88,7%) i kašalj (67,8%).

Prosječno trajanje inkubacije iznosilo je 4 dana (raspon 2 do 7 dana). Tipično zamućenje plućnog parenhima na kompjuterizirnoj tomografiji (CT ) toraksa uočeno je u 56,4% bolesnika.

Kompjuterizirana tomografija (CT) nije pokazala patološki supstrat u 17,9% blažih i 2,9% teških slučajeva. U bolesnika je često zabilježena limfocitopenija (83,2%), trombocitopenija (36,2%) i leukopenija (33,7%). Najčešći komorbiditeti među ovim bolesnicima uključuju hipertenziju (14,9%), dijabetes (7,4%) i koronarnu bolest srca (2,5%).

Teški oblik bolesti dogodio se u 15,7% bolesnika nakon prijema u bolnicu: 5% bolesnika je primljeno u intenzivnu njegu, 2,3% je intubirano, a 1,4% je umrlo. Najčešće značajne komplikacije bile su akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) u 3,4%  i septički šok u 1,1% bolesnika.

Bolesnici sa srčanim ozljedama

Oštećenje srca definirano je kao razina srčanih biomarkera (visokoosjetljivi troponin I - HS-TNI) iznad gornje referentne granice, bez obzira na nalaz EKG-a i UZV-a srca.

U opisanoj skupini od 416 bolesnika u Kini s potvrđenom COVID-19 infekcijom srčana ozljeda javila se u 19,7% bolesnika tijekom hospitalizacije i bila je neovisan čimbenik rizika za smrtnost u bolnici.

Oštećenje srca definirano je kao razina srčanih biomarkera (visokoosjetljivi troponin I - HS-TNI) iznad gornje referentne granice, bez obzira na nalaz EKG-a i UZV-a srca.

Bolesnici su praćeni do 15. veljače 2020.

Od tih 416 bolesnika: 82 bolesnika (19,7%) bilo je s oštećenjem srca i 334 bolesnika (80,3%) bez srčanih ozljeda. Medijan dobi iznosio je 64 godine (raspon, 21 ─ 95 godina), a 211 (50,7%) bile su žene.

Hipertenzija (30,5%) i dijabetes (14,4%) bili su najčešći komorbiditeti kod tih bolesnika. Od tih 416 bolesnika, 44 (10,6%) imalo je koronarnu bolest srca, a 22 (5,3%) cerebrovaskularnu bolest. Udio kroničnog zatajenja srca bio je 4,1%, kroničnog zatajenja bubrega 3,4%, kronične opstruktivne bolesti pluća 2,9% dok su ostale bolesti bile zastupljene u još manjim postotcima.

U usporedbi s gore navedenim bolesnicima bez srčanog oštećenja, bolesnici sa srčanim ozljedama bili su stariji (medijan dobi 74 godina) spram 60 godina; P < .001) bol u prsima je bila češća (13,4% spram 0,9% P < .001). Nadalje, komorbiditeti su bili češće prisutni, uključujući hipertenziju (59,8% spram 23,4%), dijabetes (24,4% spram 12,0%), koronarnu bolest srca (29,3% spram 6,0%), cerebrovaskularnu bolest (15,9% spram 2,7%), kronično zatajenje srca (14,3% spram 1,5%).

Od bolesnika s oštećenjem srca samo je 22 (26,8%) imalo snimljen EKG, a 14 od 22 EKG-a (63,6%) snimljeno je zbog nalaza povišenih vrijednosti troponina I. Svih 14 EKG zapisa bilo je abnormalno, s nalazima kompatibilnim s ishemijom miokarda, poput depresije i inverzije T-vala, depresije ST-segmenta i prisutnosti Q zubaca.

Tijekom praćenja ukupno je 57 bolesnika (13,7%) umrlo, 40 bolesnika (9,6%) otpušteno, a ostali (76,7%) su bili još hospitalizirani (u času objavljivanja spomenutog članka). U usporedbi s bolesnicima bez srčanih ozljeda, bolesnicima sa srčanim ozljedama bila je potrebna neinvazivnija ventilacija (46,3% spram 3,9%; P < .001) i invazivna mehanička ventilacija (22,0% spram 4,2% P < .001). Ovi brojevi jasno oslikavaju težinu kliničke slike.

Uz anemiju, pojava ostalih  komplikacija bila je češća u bolesnika sa srčanim ozljedama nego u onih bez njih; one su uključivale ARDS (58,5% spram 14,7%; P < .001), akutnu renalnu insuficijenciju (8,5% spram 0,3%; P < .001), te poremećaje elektrolita, hipoproteinemiju, i sl .

Stopa smrtnosti bila je viša u bolesnika sa zabilježenom srčanom ozljedom (51,2% spram onih bez srčane ozljede 4,5%; P < .001).

Stopa smrtnosti bila je povezana s povećanom razinom vrijednosti visokoosjetljivog troponina I.

Nakon prilagodbe prema dobi, postojećim kardiovaskularnim bolestima (hipertenzija, koronarna bolest srca i kronično zatajenje srca), cerebrovaskularnim bolestima, šećernoj bolesti, kroničnoj opstruktivnoj plućnoj bolesti, zatajenju bubrega, malignoj bolesti, ARDS-u, razinama kreatinina većim od 133 μmol/L i razini NT-proBNP-a većim od 900 pg/ml, multivarijatnim Coxovim regresijskim statističkim modelom dobiven je povećani rizik od smrti u bolesnika sa srčanom ozljedom nego u onih koji je nisu imali od 9,64%, ARDS je bio još jedan neovisni faktor rizika za povećanu smrtnost (7,89 %).

Značenje povišenih razina troponina I

Miokarditis

Miokarditis predstavlja jednu od najizazovnijih dijagnoza u kardiologiji.

Miokarditis je definiran kao upalna bolest miokarda dijagnosticirana utvrđenim histološkim, imunološkim i imunohistokemijskim kriterijima. Mnogi virusi su kardiotropni, što znači da se izravno vežu na miocite. Oštećenje miokarda može biti uzrokovano različitim mehanizmima. U početnoj fazi virusnog miokarditisa dolazi do izravne lize kardiomiocita posredovane virusom. Nakon toga obično slijedi snažan odgovor T-limfocita koji može dovesti do daljnje ozljede srca i disfunkcije ventrikula.

U COVID-19 infekciji, posebna pažnja posvećena je ulozi receptora za angiotenzin 2  (AT2), koji je i receptor za stanični ulazak koronavirusa.

AT2 je izrazito prisutan u ljudskim miocitima, što ukazuje na osjetljivost srca na COVID-19 infekciju.

U obdukcijama bolesnika koji su umrli od izbijanja SARS-a 2002. godine, 35% uzoraka srca pokazalo je prisutnost virusne RNK u miokardu, a bilo je ujedno povezano i sa smanjenom ekspresijom proteina ACE2.  

SARS-CoV-2 može dijeliti isti mehanizam s prvim SARS-koronavirusom jer su dva virusa vrlo homologna u genomu.  

Miokarditis predstavlja jednu od najizazovnijih dijagnoza u kardiologiji. Sumnja se povećava s brojem ispunjenih kriterija. Međutim, dijagnostička sigurnost temelji se na biopsiji endomiokarda ili obdukciji, gdje se mogu provesti histološke analize (infiltracija, limfociti, makrofagi, stanični upalni tipovi) ili molekularne metode identifikacije virusnog genoma.

Prema našim saznanjima, do sada su dostupna samo tri slučaja vjerojatnog COVID-19 miokarditisa, ali nijedan nije dokazan biopsijom. Četvrti slučaj opisuje obdukciju pacijenta s teškim oblikom COVID-19 koji je umro od iznenadnog srčanog zastoja.

Infarkt miokarda

Bol u prsima je općenito prijavljena kao simptom i također je povezana sa srčanim ozljedama, ali ima vrlo nisku specifičnost zbog primarne bolesti pluća (tj. pleuritičke boli).

Bolesnici s postojećom koronarnom bolešću (KB), kao i oni s čimbenicima rizika za aterosklerozu izloženi su povećanom riziku od razvoja akutnog koronarnog sindroma (AKS) tijekom akutnih infekcija, kao što je prethodno pokazano u epidemiološkim i kliničkim ispitivanjima influence i drugim akutnim upalnim stanjima.  

To može biti posljedica neravnoteže između potrošnje kisika i potražnje u akutnom infektivnom zbivanju, tako da se povišenje troponina može tumačiti kao infarkt miokarda tipa 2 .

Smanjenu opskrbu kisikom u bolesnika s COVID-19 obično uzrokuje hipoksično stanje zbog zatajenja disanja, što je značajka koja je češća kod preminulih bolesnika, nego kod bolesnika koji su se oporavili i znak je težine bolesti.  S druge strane, zarazna stanja često prate vrućica i tahikardija, što dovodi do značajnog povećanja potražnje za kisikom u miokardu. Nadalje, hipoksemija također dovodi do prekomjernog unutarstaničnog nagomilavanja kalcija s posljedičnom apoptozom miocita. Prema definiciji, infarkt miokarda tipa 2 može se pojaviti sa ili bez koronarnih stenoza. Međutim, s obzirom na veću prevalenciju povišenog troponina u bolesnika s COVID-19 infekcijom s prethodno postojećom KB, moguće je i da se infarkt miokarda tipa 2 kod osnovne stabilne koronarne bolesti ne maskira akutnom infekcijom.

Infarkt miokarda tipa 1, uzrokovan rupturom plakova i nastajanjem tromba, također može biti precipitiran infekcijom COVID-19. Cirkulirajući citokini oslobođeni tijekom teškog sistemskog upalnog odgovora mogu pridonijeti rupturi plakova.  

Osim toga, potisnuta ekspresija ACE2 i povećanje angiotenzina-II mogu povećati kardiovaskularni rizik putem mehanizama kao što su oksidativni stres, disfunkcija endotela i vazokonstrikcija.

Opisana je pojava akutnog koronarnog sindroma (AKS) i infarkta miokarda u inficiranih bolesnika tijekom prvog izbijanja SARS-a.

Međutim, postoje vrlo oskudni podaci o simptomima i promjenama EKG-a povezanima s infarktom miokarda u bolesnika s COVID-19 infekcijom. Bol u prsima je općenito prijavljena kao simptom i također je povezana sa srčanim ozljedama, ali ima vrlo nisku specifičnost zbog primarne bolesti pluća (tj. pleuritičke boli). Zanimljivo je da su kineski autori izvijestili da pri prijemu niti jedan bolesnik nije pokazao znakove akutnog infarkta miokarda.

Do danas nisu objavljeni podaci o promjenama u EKG-a za veće skupine bolesnika.

Citokinska oluja

Razine troponina u plazmi imale su značajnu pozitivnu linearnu korelaciju s razinom C-reaktivnog proteina u plazmi, što upućuje na to da se ozljeda miokarda može usko povezati s upalnom genezom tijekom razvoja bolesti.

U zdravih ispitanika, angiotenzin1-7 ograničava sintezu proupalnih i profibrotičkih citokina. Stoga smanjenje regulacije ACE2 putem virusa SARS-CoV-2, uz posljedično smanjenje razine angiotenzina 1-7, može povećati citokinsku oluju koja rezultira prevelikom upalnom reakcijom. U bolesnika sa zatajenjem srca ispitivana je uloga citokina zbog njihove aktivnosti u modulaciji upale, stresa, rada miocita, ozljeđivanju miocita i apoptozi, fibroblastičnoj aktivaciji i remodeliranju izvanstaničnog matriksa.

U radovima kineskih autora, razine troponina u plazmi imale su značajnu pozitivnu linearnu korelaciju s razinom C-reaktivnog proteina u plazmi, što upućuje na to da se ozljeda miokarda može usko povezati s upalnom genezom tijekom razvoja bolesti.  

Osim njihovih izravnih učinaka na kardiomiocitima, visoke razine cirkulirajućih citokina također dovode do funkcionalnog reprogramiranja endotelnih stanica, posljedične disfunkcije endotela i aterogeneze.

Smatra se da, zapravo, endotelne stanice imaju primarnu ulogu u upalnom odgovoru kod virusnih infekcija.

Stoga je sistemski upalni odgovor na citokinsku oluju vjerojatan uzrok ozljeda miokarda u kasnim fazama bolesti, obično povezan s ARDS-om, višeorganskim zatajenjem i smrtnošću.

Zaključak

Izraženo povišenje koncentracija srčanog troponina T/I (npr. > 5 puta iznad gornje granice referentne vrijednosti) može ukazivati na pojavu šoka i pogoršanja kliničke slike infekcije COVID-19, teško zatajenje disanja, tahikardiju, sistemsku hipoksemiju, miokarditis, Takotsubo sindrom ili IM tip 1 koji imaju značajno slabiju prognozu.

Oštećenje miocita, kvantificirano koncentracijama visokoosjetljivog srčanog troponina T/I i hemodinamskim posljedicama, može se javiti u COVID-19 infekcijama kao i u drugim pneumonijama.

A. U bolesnika hospitaliziranih zbog COVID-19, blago povišenje koncentracije srčanih troponina T/I i/ili natriuretskih peptida (BNP/NT-proBNP) općenito je rezultat postojeće srčane bolesti i/ili akutne srčane ozljede povezane s infekcijom COVID-19.

U nedostatku tipičnih bolova u prsima i/ili ishemijskih promjena u EKG-u, bolesnici s blagim porastom troponina(npr. < 2-3 puta iznad gornje granice NE zahtijevaju dodatnu dijagnostiku za akutni koronarni sindrom i/ili liječenje infarkta miokarda (vjerojatan je tip 2 IM).

U bolesnika s COVIDOM-19, kao i u bolesnika s drugim pneumonijama, preporučuje se mjerenje koncentracije srčanog troponina T/I samo ako se razmatra dijagnoza akutnog infarkta miokarda na osnovi kliničke slike ili novonastale disfunkcije lijeve klijetke (LK) utvrđene ehokardiografski ili hemodinamski. U odsutnosti simptoma ili promjena  u EKG-u koje upućuju na infarkt tipa 1, potrebno je razmotriti ehokardiografski pregled kao dodatnu dijagnostičku metodu.

B. Bolesnike sa simptomima i promjenama u EKG-u koje upućuju na IM tipa1 treba liječiti u skladu sa važećim smjernicama Europskog kardiološkog društva, bez obzira na infekciju COVID-19.

C. Neovisno o dijagnozi, praćenje srčanog troponina T/I može pomoći pri utvrđivanju prognoze bolesti.

Izraženo povišenje koncentracija srčanog troponina T/I (npr. > 5 puta iznad gornje granice referentne vrijednosti) može ukazivati na pojavu šoka i pogoršanja kliničke slike infekcije COVID-19, teško zatajenje disanja, tahikardiju, sistemsku hipoksemiju, miokarditis, Takotsubo sindrom ili IM tip 1 koji imaju značajno slabiju prognozu. 

Literatura

1. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, Liu L, Shan H, Lei CL, Hui DSC, Du B, Li LJ,Zeng G, Yuen KY, Chen RC, Tang CL, Wang T, Chen PY, Xiang J, Li SY, Wang JL, Liang ZJ, PengYX, Wei L, Liu Y, Hu YH, Peng P, Wang JM, Liu JY, Chen Z, Li G, Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J, YeCJ, Zhu SY, Zhong NS, China Medical Treatment Expert Group for C, (2020) Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med; doi:10.1056/NEJMoa2002032.
2. Wu Z, McGoogan JM, (2020) Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA; doi: 10.1001/jama.2020.2648
3. Paules, C. I., Marston, H. D. & Fauci, A. S. Coronavirus infections—more than just the common cold. JAMA 323, 707–708 (2020).
4. de Wit, E., van Doremalen, N., Falzarano, D. & Munster, V. J. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat. Rev. Microbiol. 14, 523–534 (2016).
5. Chen, N. et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 395, 507–513 (2020).
6. Lu, R. et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet 395, 565–574 (2020).
7. Zhou, P. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7 (2020).
8. Shaobo Shi, MD; Mu Qin, MD; Bo Shen, MD; Yuli Cai, MD; Tao Liu, MD; Fan Yang, MD; Wei Gong, MMSC; Xu Liu, MD, PhD; Jinjun Liang, MD, PhD; Qinyan Zhao, MD, PhD; He Huang, MD, PhD; Bo Yang, MD, PhD; Congxin Huang, MD, PhDAssociation of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2020.0950 Published online March 25, 2020.
9. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. doi:10.1016/S0140-6736(20)30183-5
10. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. Published online February 7, 2020. doi:10. 1001/jama.2020.1585
11. Madjid M, Solomon S, Vardeny O. ACC clinical bulletin: cardiac implications of novel Wuhan coronavirus (2019-nCoV). Published February 13, 2020. Accessed February 13, 2020. https://www. acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/02/13/ 12/42/acc-clinical-bulletin-focuses-on-cardiacimplications-of-coronavirus-2019-ncov
12. Wang M, Wu Q, Xu WZ, et al Clinical diagnosis of 8274 samples with 2019-novel coronavirus in Wuhan. Published 2020. Accessed March 12, 2020. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020. 03.02.20030189v1
13. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China. Published 2020. Accessed March 12, 2020. https:// www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.06. 20020974v1
14. Yu CM, Wong RS, Wu EB, et al. Cardiovascular complications of severe acute respiratory syndrome. Postgrad Med J. 2006;82(964):140-144. doi:10.1136/pgmj.2005.037515
15. Alhogbani T. Acute myocarditis associated with novel Middle east respiratory syndrome coronavirus. Ann Saudi Med. 2016;36(1):78-80. doi: 10.5144/0256-4947.2016.78
16. Xin Z, Ke C, Zou J, et al. The single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to Wuhan 2019-nCoV infection. Front Med. Published online February 8, 2020.
17. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. Published online February 18, 2020. doi:10.1016/S2213-2600 (20)30076-X
18.World Health Organization. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) situation report – Available at:. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports/.
19. Mattiuzzi C, Lippi G. Which lessons shall we learn from the 2019 novel coronavirus outbreak? Ann Transl Med 2020;8(3):48https://doi.org/10.21037/atm.2020.02.06.
20. Corrales-Medina VF, Suh KN, Rose G, et al. Cardiac complications in patients with community-acquired pneumonia: a systematic reviewand meta-analysis of observational studies. PLoS Med 2011;8, e1001048https://doi.org/10.1371/journal. pmed.1001048.
21. Liu Y, Yang Y, Zhang C, et al. Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury. Sci China Life Sci 2020;63(3): 364-374https://doi.org/10.1007/s11427-020-1643-8.
22. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med 2020https://doi.org/10.1007/s00134-020-05991-x.
23. Lippi G, Plebani M. Laboratory abnormalities in patients with COVID-2019 infection. Clin Chem Lab Med 2020https://doi.org/10.1515/cclm-2020-0198.
24.Waleed Alhazzani, Morten Hylander Møller, Yaseen M. Arabi, Mark Loeb, Michelle Ng Gong, EddyFan, et al. Surviving Sepsis Campaign: Guidelines on the Management of Critically Ill Adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) European Society of Intensive Care Medicine and the Society of Critical Care Medicine 2020 p 1.-41
25.Lippi G, Lavie CJ, Sanchis-Gomar F.Citation:Cardiac Troponin I in Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Evidence From a Meta-Analysis. Prog Cardiovasc Dis 2020;Mar 10:[Epub ahead of print].