Uvod

Prisustvo boli jedan je od simptoma koji su često prisutni kod oboljelih od zloćudnih tumora. Kako i u nekim drugim vrstama liječenja koje primjenjujemo kod onkoloških bolesnika, tako i u liječenju boli, potrebno je razlikovati pojavu boli kod postojanja inoperabilnog i/ili metastatskog zloćudnog tumora, od onih stanja gdje bolesnici osjećaju bol, a nemaju tumor. To samo po sebi podrazumijeva da je tumor prethodno odstranjen, što se najčešće postiže operacijom. Bol je jedan od simptoma od kojega bolesnici najviše strahuju. Prisustvo boli smanjuje kvalitetu života, reducira aktivnosti, motivaciju te socijalnu interakciju. Stara latinska izreka kaže: Ublažiti bol jest božansko djelo (lat. Sedare dolorem divinum opus est.). Da ima prostora za značajno poboljšanje govori podatak kako je kod svakog trećeg bolesnika „karcinomska“ bol neadekvatno kupirana (1). Pitanje regulacije karcinomom uzrokovane boli pripada palijativnoj skrbi, koju treba započeti već od trenutka postavljanja dijagnoze.

Etiopatogeneza i procjena boli

Različiti mogu biti uzroci boli kod onkoloških bolesnika, te je stoga nužno razlučiti je li prisutna bol uzrokovana tumorom, ili je možda posljedica primijenjenog liječenja, ili možda postoji neki „treći“ uzrok nastanka boli. Bol po svojoj naravi može biti akutna ili kronična, a kronična bol često ima i svoje „faze“ pojačanja koje nazivamo „probijajuća“ bol. Patofiziološki gledano, bol dijelimo na nociceptivnu, neuropatsku te inflamatornu (2). Nociceptivna bol nastaje podražajem nociceptivnih receptora, u somatskim odnosno visceralnim strukturama ljudskog organizma. Za razliku od nje, neuropatska bol nastaje ozljedom perifernog i/ili centralnog nervnog sustava. Može nastati kao posljedica spinalne stenoze, dijabetičke neuropatije, primjene antineoplastičnih lijekova, radioterapije ili kao posljedica kirurškim zahvatom nastalih ozljeda živaca. Za cjelovit uvod u mehanizam nastanka boli često je potrebno učiniti i dodatnu analizu laboratorijskih nalaza krvi i/ili posegnuti za primjenom slikovnih metoda. 

Kako je bol subjektivna kategorija, tako procjenu njena intenziteta, te opis karaktera boli daje sam bolesnik. Reevaluaciju eventualnog postojanja, i jakosti boli, treba redovito ponavljati pri svakoj kontroli. Postoje različiti modeli i alati kako bi se procijenila težina boli. Možda je najraširenija vizualna analogna skala. Sama skala je gradirana u stupnjeve od 0-10, gdje 0 predstavlja stanje bez bolova, a 10 predstavlja stanje boli najvećeg zamislivog intenziteta. Ukoliko se bol nedavno značajno pojačala često je potrebno istražiti što je uzrok novonastale promjene intenziteta i/ili karaktera boli, a kod „karcinomske“ boli na žalost često se radi o progresiji bolesti. Nekada je potrebno bolesnika koji se prezentira bolnom krizom hospitalizirati, kako bi se optimalizirali dijagnostika i liječenje. Bol koja predstavlja onkološku hitnoću, npr. prijeteća plegija, treba razlučiti od pojave boli kod stanja koja to nisu.

Liječenje

Pristup liječenju boli kod onkoloških bolesnika

Kako bi se postiglo optimalno liječenje boli kod onkoloških bolesnika neophodna je individualizacija terapije. Cilj individualizacije terapije je uspostaviti balans između učinka liječenja na prisutnu bol i mogućih nuspojava liječenja. Za adekvatnu analgeziju u pravilu treba izabrati najmanje invazivan, najlakše primjenjiv te najsigurniji način primjene lijekova. Oralni način primjene lijeka jest najpoželjniji način primjene kronične analgetske terapije, jasno ukoliko je moguć, odnosno ako nije nužan brzi nastup analgezije. Intravenozni način primjene lijeka jest brži u odnosu na peroralnu primjenu lijeka (vršni učinak se postiže za 15, u odnosu na 60 minuta). Subkutanim načinom aplikacije analgetika postiže se, u usporedbi s IV načinom primjene, sporiji te submaksimalan učinak.

Metode liječenja

Razlikujemo sljedeće metode liječenja boli:

1) Farmakološko liječenje boli

1a. Neopioidni analgetici

1b. Opioidni analgetici

1c. Adjuvantni analgetici

2) Nefarmakološke metode liječenja boli.

Bol se danas gotovo u pravilu „kupira“ analgeticima, a optimalan izbor analgetika ovisi o intenzitetu boli, lijekovima koji su do tada primijenjivani, kao i moguće pridruženim bolestima. Po trostupanjskom modelu liječenja „karcinomske“ boli, kojeg je predložila Svjetska zdravstvena organizacija (SZO), liječenje sasvim blage boli započinje se paracetamolom ili nesteroidnim antireumaticima. Ukoliko se na taj način ne postigne zadovoljavajuća regulacija boli, uvode se „slabi opioidi“, a ako niti to nije dovoljno prelazi se na „snažne opioide“. U odnosu na taj, noviji model kojega je predložilo međunarodno udruženje za proučavanje boli je model „lifta“, prema kojem se analgetici propisuju sukladno jačini boli, ne pridržavajući se nužno prethodno opisanog postupnika.

Neopioidni analgetici

Među neopioidnim analgeticima paracetamol se preporuča kao lijek izbora kod slabe do srednje jake boli. Djeluje kao antipiretik i analgetik, ali nema protuupalno djelovanje. Paracetamol se često rabi za liječenje „karcinomske“ boli uz opioide, a postoje i gotove asocirane formulacije tih lijekova. Nužan je oprez pri primjeni paracetamola kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre i/ili bubrega, te je često nužna prilagodba doze lijeka. Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (NSAIL), kao skupina lijekova, mogu izazvati gastrointestinalne komplikacije. Oprez je potreban kod kardioloških bolesnika, osobito bolesnika s hipertenzijom i zatajivanjem srca. Učestalo povišenje doze nesteroidnih antireumatika ne dovodi do bolje analgezije, već samo veće toksičnosti.

Opioidni analgetici

Kod „karcinomske“ boli opioidi se široko koriste zbog njihove sigurnosti, različitih mogućnosti njihove primjene, jednostavnosti titriranja, pouzdanosti te učinkovitosti kod svih vrsta boli. Kronična bol, koja je tolikog intenziteta da „traži“ liječenje opioidima, prisutna je kod 30-50% bolesnika koji aktivno primaju antineoplastičnu terapiju te kod 75-90% onih s uznapredovalom bolešću (3). Opioidi su spojevi slične kemijske strukture i sličnog djelovanja morfinu. Svoj učinak postižu vezanjem na µ (mi), (δ) delta i κ (kapa) opioidne receptore. Morfin je najjača djelatna supstancija opija, koji u stvari predstavlja osušen mliječni sok biljke Papaver somniferum (vrtni mak). U odnosu prema svom djelovanju na µ-receptore opioidi se dijele na agoniste, parcijalne agoniste, miješane agoniste-antagoniste te opioide koji su po svom djelovanju čisti antagonisti. Čisti antagonisti nemaju analgetski učinak, već se koriste kako bi se prevenirali ili poništili efekti opijata (npr. nalokson).

S obzirom na primjenu prema jakosti boli, opioidne analgetike dijelimo na slabe i jake. Slabi opioidi primjenjuju se kod srednje jake boli. Predstavnici slabih opioida jesu tramadol, kodein, dihidrokodein, hidrokodon i oksikodon.

Tramadol i tapentadol su centralno djelujući atipični opioidi, koji djeluju na dvojni način. Djeluju na opioidne µ-receptore, ali i izazivaju blokiranje ponovnog preuzimanja (engl. reuptake) monoamina (serotonina i norepinefrina). Preporučena maksimalna dnevna doza tramadola za odrasle osobe, koje imaju urednu funkciju jetre i bubrega, iznosi 400 miligrama. Za osobe starije od 75 godina, i one osobe koje boluju od popuštanja jetrene i/ili bubrežne funkcije, preporuča se redukcija doze kako bi se smanjio rizik nastanka epileptičkih napadaja.

Kronična karcinomom uzrokovana bol obično se liječi dugotrajnom primjenom čistih agonista µ-receptora (npr. morfija, fentanila, hidrokodona, oksikodona, itd.). Uz to što je agonist µ-opioidnih receptora, morfij je i slab agonist kapa-receptora. Fentanil je lijek koji se može primijeniti transdermalno, parenteralno, spinalno, a transmukozalni oblici lijeka (bukalni, sublingvalni ili oralni/nazalni) oblik su izbora u liječenju „probijajuće“ boli. S obzirom da nema aktivnih metabolita, fentanil ima prednost u odnosu na morfin, kod bolesnika s popuštanjem funkcije bubrega. Za razliku od čistih agonista opioidnih receptora, metadon je agonist µ-opioidnih receptora, ali i antagonist NMDA-receptora, i u pravilu se ne koristi radi smanjenja „karcinomske“ boli. Transdermalni buprenorfin, parcijalni je agonist µ-receptora, koji je registriran za liječenje kronične boli. Zbog bojazni od produženja QT intervala postoji upozorenje kako se ne preporuča prekoračenje njegove doze od 20 µg/sat. Kako se većina opioida metabolizira u jetri, kod bolesnika koji boluju od popuštanja jetrene funkcije, preporuča se oprez u njihovoj primjeni. Ukoliko je u toj situaciji primjena opioida neophodna, savjetuje se započeti liječenje nižim dozama opioida, te se savjetuje ne propisivati ih u redovitim intervalima, sve dok se ne pokaže da ih bolesnici dobro toleriraju. Ne postoji opioid koji je optimalan za sve bolesnike (4).

Probijajuća bol

„Probijajuća“ bol može biti po svojoj naravi:

1) Incidentna koja se javlja uz određenu aktivnost ili događaj, a obično se može preduhitriti davanjem kratkodjelujućih opioida prije aktivnosti/događaja.

2) Sindrom „kraja doze lijeka“ označava pojačanje boli pred kraj djelovanja lijeka, što se obično liječi učestalijim davanjem iste doze lijeka, ili povišenjem doze lijeka.

3) Perzistentna bol, koja traži prilagodbu doze opioida.

Različit je pristup liječenju „probijajuće“ boli kod bolesnika koji nisu ovisni o opioidima, od onih koji to već jesu. Očekivano, primjena opioida dovodi do navikavanja i tolerancije na te lijekove. Dakle, za očekivati je da će doći do pojave ovisnosti na njih, a radi čega ih treba izbjegavati propisivati u „nemalignoj“ boli. Dozu opioida će u pravilu, zbog pojave tolerancije, trebati podizati. Međutim. potreba za podizanjem doze analgetika u prisustvu zloćudnog tumora, a s obzirom na njegov rast, će isto tako nastati i bez pojave tolerancije na opioide. Dakle, različit je stav kod pojave boli u bolesnika kod kojih bol nije uzrokovana tumorom, od onih kod kojih je bol uzrokovana zloćudnim tumorom. U potonjih je sasvim pogrešno trpiti, posebno jaču bol!

Nuspojave opioidnih analgetika i njihova prevencija/kupiranje

Primjenom opioida mogu nastati različite nuspojave, od kojih su najčešće: zatvor, mučnina i povraćanje, svrbež, delirij, slabost disanja, motorike i/ili stanja svijesti te pospanost (5). Predviđanje, kao i liječenje, opioidima izazvanih nuspojava predstavlja integralni dio liječenja „karcinomske“ boli. Lijek izbora u liječenju respiratorne i/ili CNS depresije izazvane opioidima predstavlja nalokson. Kod bolesnika koji su ovisni o opioidima treba ga oprezno primijeniti zbog mogućnosti izazivanja akutnog sindroma sustezanja. Rotacijom opioida može se postići povoljna ravnoteža između analgezije i prisutnih nuspojava liječenja. Ukoliko je potrebno promijeniti vrstu ili način primjene opioidnih analgetika, treba se koristiti gotovim tablicama, odnosno uputama proizvođača. Pritom obično morfin predstavlja standard, na temelju kojeg se vrši usporedba.

Što ne propisivati za liječenje karcinomske boli?

Za liječenje „karcinomske“ boli ne preporuča se:

a) Kombinacija agonista i antagonista opioidnih receptora (npr. pentazocin, butorfanol)

b) meperidin

c) Primjena placeba

Neetički je davati placebo bolesnicima koji trpe „karcinomsku“ bol.

Pri susretima s bolesnikom, kao i njegovim ukućanima, potrebno je procijeniti postoji li povišen rizik od zlouporabe opioida. Za savjetovati je kako se opioidi i slične supstance, kod kojih postoji mogućnost zlouporabe, trebaju držati kući zaključane u ormariću.

Nefarmakološke mjere liječenja

Od nefarmakoloških metoda liječenja i adjuvantnih analgetika, koji se primjenjuju pri liječenju „karcinomske“ boli, treba istaći: antidepresive, antikonvulzive, sedative, bisfosfonate i druge antiresorptivne lijekove, lijekove koji imaju antiedematozni učinak i kortikosteroide, derivate tetrahidrokanabinola (THC-a), primjenu antidolorozne radioterapije te konačno kirurške metode liječenja.

Zaključak

Dobra procjena uzroka i intenziteta boli, gledajući bolesnika kao cjelinu, preduvjet je kvalitetna liječenja. Bol koja se ne može „kupirati“ predstavlja medicinsku hitnoću, i kao takva se mora tretirati. Podatak kako se kod 70-90% oboljelih od raka može postići dobra kontrola boli, afirmativno potiče naše napore.

Literatura

1.Greco MT, Roberto A, Coril O, et al. Quality of cancer pain management: an update of a systematic review of undertreatment of patients with cancer. J Clin Oncol 2014;32:4149.

2.Guyton AC, Hall JE. Tjelesni osjeti I: Bol, glavobolja i toplinski osjeti. Medicinska fiziologija, 11.izdanje, Zagreb, Hr, Medicinska naklada. 2006;598-609.

3. van den Beuken-van Everdingen MH, de Rijke JM, Kessels AG, et al. High prevalence of pain in patients with cancer in a large population-based study in the Netherlands. Pain 2007;132:312.

4.Slatkin NE. Opioid switching and rotation in primary care: implementation and critical utility. Curr Med Res Opin 2009;25:2133-50.

5. McNicol E, Horowicz-Mehler N, Fisk RA, et al. Management of opioid side effects incancer-related and chronic noncancer pain: a systematic review. J Pain 2003;4:231-56.