Uvod

Iako je bol kod oboljelih od malignoma u različitim fazama bolesti uzrokovana različitim faktorima, patofiziološki mehanizmi onkološke boli jednaki su kao i kod nemaligne boli. Maligna (onkološka) bol u uznapredovaloj fazi bolesti najčešće je posljedica infiltracije i razaranja zdravog tkiva tumorskim masama i presadnicama tumora. Može se javiti i periproceduralno (invazivni zahvati, punkcije, kemoterapija), može biti posljedica distenzije i infiltracije ovojnice visceralnih organa: jetre, crijeva, mozga, pleure. Uz nociceptivnu komponentu, često ima i neuropatski karakter, što se ponekad zaboravlja. Ponekad je i posljedica nuspojava primijenjene onkološke terapije. Kod oboljelih nerijetko je prisutna jaka psihogena komponenta boli, zbog čega se mora posegnuti za adjuvantnom terapijom koanalgeticima, među kojima ključnu ulogu imaju antidepresivi, anksiolitici i antiepileptici. Kod velikog postotka oboljelih, maligna bol kroničnog je tipa, sa svim patofiziološkim odlikama kronične boli - senzitizacijom nociceptora i promjenama neuroplastičnosti, što klinički dovodi do pojave spontane boli, hiperalgezije i alodinije.

Od ključne je važnosti već u samom početku liječenja maligne bolesti predvidjeti mogućnost pojave boli i s pacijentom raspraviti i razviti strategiju liječenja. Početak terapije temelji se na procjeni boli, koja se temelji isključivo na pacijentovom doživljaju boli.

Početak liječenja započinje detaljnom anamnezom kojom se otkriva:

• mjesto boli
• intenzitet/jačina
• širenje boli
• vrijeme pojave boli
• karakter/kvaliteta boli (nociceptivna, visceralna, neuropatska, kompleksni regionalni bolni sindrom)
• povezanost s određenim aktivnostima (pogoršavajući ili olakšavajući čimbenici).

Od iznimne je važnosti evaluacija ranije primijenjene terapije i njezine učinkovitosti, pri čemu je izvanredna pomoć dnevnik dosadašnje terapije.

Pri procjeni boli, uz procjenu intenziteta boli pomoću različitih ocjenskih skala (numerička skala - –engl. Numeric Rate Scale, NRS; opisna skala - vizualna analogna skala, VAS) ključno je definirati uzrok, odnosno patofiziološki mehanizam boli i na temelju te procjene odabrati analgetik.

Pri odabiru lijekova, srž odluke mora biti dobrobit bolesnika: liječenje, produženje života uz poboljšanje ili očuvanje postojeće kvalitete života.

Početak terapije boli

Prilikom primjene analgetika slijede se principi:

• Odabir lijeka ovisi o procijenjenom intenzitetu boli.
• Peroralna primjena lijeka kad god je moguće. Kod nemogućnosti peroralnog unosa primjenjuje se transdermalni, rektalni, supkutani ili intravenski unos.
• Na početku, tijekom titracije doze, lijek se primjenjuje na zahtjev - po potrebi, a potom se nastavlja redovita primjena lijeka - točno u određeno vrijeme, na sat.
• Primjena odgovarajuće doze, pri čemu treba predvidjeti i prevenirati nuspojave.
• Titracija doze u suradnji s pacijentom i/ili skrbnikom, individualizacija terapije. Potrebno je detaljno raspraviti i objasniti preporučenu terapiju s posebnim osvrtom na očekivane nuspojave i njihovo liječenje.

Kako procijeniti bol?

Procjenu boli provodimo iz izvještaja bolesnika u dnevniku boli i s pomoću posebnih alata za procjenu boli. Najčešće se koristimo vizualnom analognom skalom (VAS), numeričkom i verbalnom skalom za bol. Intenzitet boli najčešće se procjenjuje  na temelju trostupanjske analgoljestvice Svjetske zdravstvene organizacije (SZO), koja daje i preporuke za terapiju.

Tablica 1:  Trostupanjska analgoljestvica Svjetske zdravstvene organizacije

BLAGA (NRS 1-3)	Započeti s neopioidnim analgetikom: paracetamol/nesteroidni protuupalni lijek (NSAIL)
SREDNJE JAKA (NRS 3-6)	Umjerno jaki opioidni analgetik (tramadol, kodein fosfat) + neopioidni analgetik
JAKA (NRS >6 -10)	Jaki opioid + neopioidni analgetik

Kritičari trostupanjske analgoskale SZO-a dovode u pitanje korist slabih opioida u liječenju karcinomske boli. Stoga se kod pacijenata s brzom progresijom bolesti i boli preporučuje brza titracija i primjena tzv. analgetskog lifta. Osnovna razlika modela „lifta“ prema „trostupanjskoj analgoljestvici“ jest „preskakanje ljestvica“. Analgetik se daje odmah prema jačini boli na prema stupnjevima u ljestvici. Tako se može preskočiti drugi stupanj na analgosljestvici i dati odmah analgetik prema jačini boli.

To omogućuje bržu i bolju kontrolu što je posebno važno i opravdano kod jake karcinomske boli.

Tablica 2: Analgetski lift

BLAGA (NRS 1-3)	Započeti s neopioidnim analgetikom: Paracetamol/NSAIL
SREDNJE JAKA (NRS 3-6)	Umjereno jaki opioidni analgetik + neopioidni analgetik
JAKA (NRS >6 -10)	Niske doze jakog opioida + neopioidni analgetik
VRLO JAKA BOL	Analgetski lift, primjena svih raspoloživih jakih opioida Koanalgetici (adjuvanti) i invazivne procedure kod svih jačina boli

Posebni entitet u liječenju maligne boli jest probijajuća bol. Liječenje probijajuće boli zahtijeva individualni pristup temeljen na tipu probijajuće boli, uzimajući u obzir karakteristike svakog pacijenta posebno.

Titracija opioida

Morfij predstavlja zlatni standard. Kod svih pacijenata koji mogu uzimati lijek na usta, započeti titraciju oralnim preparatom morfija (10 mg).

 

i. Titracija kod opioid-naivnog bolesnika:

• Početi s najnižom dozom morfinsulfata s neposrednim otpuštanjem - 10 mg filmom obložene tablete. Procjena učinkovitosti nakon 60 min. Ukoliko bol nije popustila, uzeti još jednu tabletu od 10 mg. Sljedeću dozu ponovno uzeti po potrebi. U slučaju da bol nije popustila unutar 60 minuta niti nakon drugog pokušaja s dozom od 10 mg morfinsulfata, nastaviti s primjenom 2 tablete (20 mg) svakih 4 h, uz dodatnu bolus dozu morfin sulfata od 10 mg u slučaju pojave probijajuće boli u tom intervalu. Bilježiti vrijeme uzimanja i dozu svih lijekova, ev. nuspojave. Nakon 2 dana obaviti kontrolni pregled pacijenta s dnevnikom terapije zbog evaluacije doze.
• Ukupnu dnevnu dozu morfinslufata razdijeliti na 2 doze te nadalje primjenjivati morfin sulfat s produljenim oslobađanjem od 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg tablete s produljenim oslobađanjem, koje treba uzimati redovito svakih 12 sati.

Npr. ukupna dnevna doza od 60 mg morfinsulfata primjenjuje se kao 2 x 30 mg/12 h; 90 mg kao 30 mg ujutro i 60 mg navečer (ili obrnuto, ovisno o vremenskoj pojavnosti boli tijekom dana). Za probijajuću bol primjenjivati 1/5 ukupne dnevne doze (morfinsulfat a 10/20 mg).

• Umjesto morfinsulfata može se primijeniti ekvianalgetska doza oksikodona (10, 20, 40 mg tablete s produljenim oslobađanjem).
• 10 mg oksikodona = 20 mg oralnog morfina! Početna doza 2 x10 mg; primjenjivati striktno na 12 h. Po potrebi postepeno povećavati dozu.
• Kod pacijenata s jako izraženom konstipacijom prednost dati preparatu oksikodon/nalokson 10/5, 20/10, 30/15, 40/20 mg Važno: Pri započinjanju upozoriti pacijenta na očekivane nuspojave (mučnina, povraćanje, konstipacija) i propisati odgovarajuću simptomatsku terapiju (metoklopramid, povećan unos topivih vlakana, bisakodil, laktuloza sirup, glicerinske mikroklizme ili glicerinski čepići, čaj od seninog lišća).

ii. Titracija kod bolesnika koji već dobiva opioide

• Početna doza morfinsulfata: 10 − 20% (1/6) ukupne doze bazičnog opioida uzetog u zadnjih 24 h. Ponavljati svakih 15 − 30 min dok bol ne popusti; bilježiti vrijeme uzimanja lijeka. Pratiti 2 − 4 dana, potom ukupnu dozu uzetog analgetika konvertirati u dugodjelujući peroralni morfij.       

Transdermalni pripravci jakih opioidnih analgetika

• Primjenjuju se kod pacijenata koji dokazano REAGIRAJU na opioidne analgetike, utvrđeno je da ih podnose, a bol je STABILNA.
• Primjenjuju se kod pacijenta koji ne mogu uzimati lijekove na usta (disfagija, povraćanje, ileus).
• Primjenjuju se samo iznad područja tijela gdje još ima masnog tkiva (pitanje resorpcije lijeka).
• Doza se određuje prema prethodnoj peroralno i parenteralno titriranoj dozi jakog opioida pri čemu se služimo tzv. tablicom ekvianalgetskih doza, odnosno konverzije.
• Transdermalni pripravci koriste se isključivo kao terapija održavanja (nikada za titraciju doze).
• Učinak počinje za 12 − 24 h i traje 72 − 96h. (Osigurati analgeziju do nastupa učinka lijeka!)
• Doza se može povećati nakon 1 − 2 promjene flastera.

Dostupni pripravci:

• Pravi agonisti opioidnih receptora - transdermalni fentanil (12,5, 25, 50, 75, 100 μg/primjena svakih 72 h) i
• Parcijalni agonisti: buprenorfin (primjena svakih 96h).

Kombiniranje opioidnih analgetika i zamjena pojedinih analgetika

• Nije opravdana kombinacija 2 različita opioidna analgetika (svi čisti agonisti djeluju na iste receptore i djeluju na isti način). U slučaju nedostatne kontrole boli treba POVEĆATI dozu.
• Kombinacija čistih agonista opioidnih receptora (morfin, tramadol, petidin, fentanil, oksikodon) s parcijalnim agonistima (buprenorfin) nije dopuštena jer im se učinak poništava.
• Kod zamjene jednog opioidnog analgetika drugim, koristiti tablice ekvianalgetskih doza (tablica konverzije opioida dostupne na internetu, odnosno u brojnim priručnicima).
• Ako se primjenjuje visoka doza opioidnog analgetika, pri zamjeni drugim jakim opioidom dozu novog lijeka umanjiti za 25 − 50% zbog moguće križne intolerancije.
• Zbog različite biološke raspoloživosti nije dopuštena istodobna primjena fentanilskih naljepaka različitih proizvođača. Pri promjeni tvorničkog pripravka dozu novog pripravka smanjiti za 25 % uz češće kontrole učinka.

Probijajuća bol

Probijajuća bol je bol koja se javi unatoč kontinuiranoj primjeni bazalnog lijeka.

Za liječenje probijajuće boli koristi se "spas doza" istog opioidnog analgetika preparatom s neposrednim otpuštanjem. Primjenjuje se 1/5 doze kod nižih, odnosno 1/6 doze kod visokih dnevnih doza opoida. Dobra alternativa je doza neopioidnog analgetika: paracetamol, metamizol, NSAIL.

Kad se kao bazalni analgetik koristi transdermalni fentanil, za probijajuću bol treba dati kratkodjelujući preparat morfija ili neopioidni analgetik.

Ako je bazalni analgetik transdermalni buprenorfin za probijajuću bol dati neopioidni analgetik (lingvalete buprenorfina s neposrednim otpuštanjem kod nas nisu registrirane za liječenje boli).

Ako je spas doza potrebna više od 3x/dan, potrebno je povisiti dozu bazalnog analgetika za onoliko koliko je ukupno korišteno za kupiranje probijajuće boli tijekom dana.

Adjuvantni analgetici (koanalgetici) u liječenju karcinomske boli

Indikacije za primjenu adjuvantnih analgetika jesu sljedeće:

• Loša kontrola boli unatoč optimalizaciji opioidne terapije ("neosjetljivost na opioide").
• Neuropatska bol (klinički simptom: žareća, paleća bol): verificirano i/ili pretpostavljeno oštećenje živaca s posljedičnom disfunkcijom živčanog sustava, periferna mononeuropatija, polineuropatija, radikulopatija, kompresija medule spinalis.
• Izbor lijeka ovisan je o kliničkoj slici i mora biti striktno individualiziran.
• Kortikosteroidi su u mnogim slučajevima koristan, a često zanemaren koanalgetik u liječenju maligne boli. Najčešće indikacije: glavobolja zbog cerebralnih metastaza, odnosno povišenog intrakranijskog tlaka, mučnina, visceralna bol uslijed distenzije visceralnih ovojnica.
• Bisfosfonati - primjena kod koštanih sekundarizama zloćudnih bolesti, multiplog mijeloma, maligne hiperkalcemija.

Lijek	Oblik	Klasifikacija	Doziranje Početna doza	Titracija , maks. doza
amitriptilin	10/25 mg film tbl	antidepresiv(TCA)	> 65 god. 10 mg < 65 god. 25 mg	Povećanje doze svakih 3 dana Maksimalna doza: 75 mg/dan
duloksetin	30/60 mg kaps.	antidepresiv(SNRI)	60 mg/dan	Fragilni bolesnici: započeti s 30 mg/dan; učinak nakon 2-4 tjedna
pregabalin	25/75/150/300 mg kaps.	antiepileptik	2 x 75 mg/dan	nakon 3-7 dana povisiti na 300 mg/dan, maksimalna doza 600 mg/dan, prilagodba doze kod renalne insuficijencije
gabapentin	100/300/400 mg kaps.	antiepileptik	1. dan 300 mg 2.dan 2x300 mg	3. dan 3x300mg,maksimalna doza 2400-3600 mg/dan; prilagodba doze kod renalne insuficijencije

Kad je u pitanju maligna bol, treba imati na umu da mnogi pacijenti koji boluju od malignoma u različitim fazama bolesti nemaju bolove, ali i činjenicu da pojava i tranzitorno pojačanje boli nije nužno povezana s lošim ishodom što treba raspraviti s pacijentom.

Unatoč dostupnosti velikog broja lijekova, maligna bol je nažalost još uvijek nedostatno kontrolirana te je svrha ovog članka podsjetiti kliničare na neke od osnovnih postavki liječenja.

Literatura

1. Hrvatski zavod za hitnu medicinu. Nacionalne smjernice za rad hitne izvanbolničke i bolničke hitne medicinske službe s pacijentima kojima je potrebna palijativna skrb (ur. Karmen Lončarek). Hrvatski zavod za hitnu medicinu :Zagreb, 2015.
2. Persoli – Gudelj M, Juretić A, Lončarić – Katušin M. Smjernice za liječenje karcinomske boli odraslih. Hrvatskog društva za liječenje boli: Osijek, 2011.
3. Jukić M, Majerić Kogler V, Fingler M.Bol-Uzroci i liječenje. Medicinska naklada: Zagreb,2011.
4. Vielvoye-Kerkmeer A, Mattern C, Uitendaal M. Transdermal fentanyl in opioid-naive cancer pain patients: an open trial using transdermal fentanyl for the treatment of chronic cancer pain in opioid-naive patients and a group using codeine. J Pain Symptom Manage 2000;19:185-92.
5. Vadalouca A, Moka E, Argyra E, Sikioti P, Siafaka I. Opioid rotation in patients with cancer: a review of the literature. J Opioid Manag 2008;4:213-50.
6. Ross JR, Ridley J, Quigley C, Welsh KI. Clinical pharmacology and pharmacotherapy of opioid switching in cancer patients. Oncologist 2006;11:765-73
7. Pereira J, Lawlor P, Vigrano A, Dorgan M, Bruera E. Equianalgesic dose ratios for opioids: A critical review and proposals for long-term dosing. J Pain Symptom Manage 2001;22:672-87.
8. Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Weaver DF, Houlden RL. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain.N Engl J Med 2005;352:1324-34.
9. Eisenberg E, Marinangeli F, Birkhahm J, Paladín A, Varrassi G. Time to modify the WHO analgesic leader? Pain Clin Update 2005;13:1-4.
10. Caraceni A, Cherny N, Fainsinger R, Kaasa S, Poulain P, Radbruch L, et al. Pain measurement tools and methods in clinical research in palliative care: recommendations of an expert working group of the European Association of Palliative Care. J Pain Symptom Manage 2002;23:239-55.