Prof. dr. sc. Marina Šagud, dr. med., specijalist psihijatar
prof. dr. sc. Alma Mihaljević Peleš, dr.med, specijalist psihijatar
12.02.2017.
Danas postoji mnogo različitih antidepresiva. Oni se mogu podijeliti prema kemijskoj strukturi, generacijama i prema mehanizmu djelovanja. Najčešće korištena klasifikacija proizlazi iz njihovog mehanizma djelovanja koji se odnosi na serotonergički, adrenergički i dopaminergički sustav.
Mehanizam djelovanja TCA uključuje inhibiciju ponovne pohrane serotonina i noradrenalina, iako u različitim omjerima. Klomipramin ima najveći učinak u blokadi SERT-a, amitriptilin, nortriptilin, dezipramin i imipramin inhibiraju oba transportera, a maprotilin koji blokira samo NET. Međutim, oni istodobno imaju učinak na razne receptore, uključujući antikolinergički, antiadrenergički (α1) te antihistaminski (H1) učinak, kao i blokade provodnog sustava u miokardu. Upravo radi ovih osobina TCA se danas mnogo rjeđe primjenjuju, dok su tijekom 25 godina, prije otkrića SIPPSa, bili najpropisivaniji antidepresivi.
Tablica 1. Prikaz osobina pojedinih TCA
TCA |
Poluvrijeme eliminacije |
Preporučene dnevne doze |
Napomena |
Amitriptilin
|
10-50 sati |
50-100 mg |
Slab inhibitor CYP2C19 |
Maprotilin
|
43-45 sati |
50-100 mg |
Metabolizam putem CYP2D6 |
Posljedica primjene MAO I su povišene koncentracije monoamina u mozgu što je u konačnici slično kao i nakon primjene većine ostalih antidepresiva. Ovu skupinu lijekova dijelimo na reverzibilne i ireverzibilne, kao i na selektivne i neselektivne. Selektivnost se odnosi na afinitet samo prema izoformi A ili B. Na našem tržištu nalazi se samo jedan MAO I, i to reverzibilni inhibitor MAO A (RIMA), moklobemid. Terapija moklobemidom dovodi do okupiranosti od oko 74% MAO-A u mozgu. Moklobemid povisuje koncentraciju serotonina, noradrenalina i dopamina u mozgu.
Tablica 2. Prikaz osobina moklobemida
|
Poluvrijeme eliminacije |
Preporučene dnevne doze |
Napomena |
Moklobemid
|
3 sata |
300-600 mg |
Inhibitor CYP2C19, metabolizam putem CYP2C19 |
Ovi lijekovi primarno povećavaju aktivnost serotoninskog sustava. To postižu pomoću snažne inhibicije SERT-a. U terapijskim dozama zauzimaju oko 80% ovog transportera. Na hrvatskom, kao i svjetskom tržištu, nalazi se šest antidepresiva ove skupine, čija osnovna svojstva su prikazana u tablici 3.
Tablica 3. Prikaz osobina pojedinih SIPSS-ova.
SIPSS |
Poluvrijeme eliminacije |
Preporučene dnevne doze |
Napomena |
Citalopram |
36 sati |
20-60 mg |
Vrlo slab učinak na enzime CYP |
Escitalopram |
30 sati |
10-20 mg |
Vrlo slab učinak na enzime CYP |
Fluoksetin |
4 do 6 dana |
20-80 mg |
Inhibitor CYP2D6 |
Fluvoksamin |
15 sati u mlađih osoba, do 26 sati u starijih |
100-300 mg |
Inhibitor CYP 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 |
Paroksetin |
21 sat |
20-60 mg |
Inhibitor CYP2D6 |
Sertralin |
25 sati |
50-200 mg |
Vrlo slab učinak na enzime CYP |
Osim snažnog učinka na SERT, koji je zajednički svim SIPPSima, među njima postoje i razlike, koje prikazuje tablica 4.
Tablica 4. osobine pojedinih SIPPSa
SIPPS |
Dodatni učinak |
Moguća posljedica |
Citalopram |
Slab afinitet za H1 receptore |
Mogućnost antihistaminskog učinka u visokim dozama |
Escitalopram=najselektivniji SIPPS |
Jedini potpuno selektivni SIPPS |
Nema učinaka na druge receptore i transportere |
Fluoksetin=SIPPS sa nadužim t1/2 |
Vrlo blaga inhibicija MAO A, MAO B i slaba blokada 5HT2c receptora |
Dodatni učinak na simptome |
Fluvoksamin=najveći afinitet za sigma-1 receptore |
Agonizam na sigma-1 receptore |
Poboljšanje kognitivnih funkcija |
Paroksetin=najpotentniji SIPPS |
Inhibicija NETa u višim dozama |
Dodatni učinak na simptome |
Slabi antikolinergički učinak |
Antikolinergičke nuspojave, ali i povoljan učinak kod Parkinsonove bolesti u visokim dozama |
|
Sertralin= SIPPS sa najslabijim učinkom na CYP450 |
Blokada DATa |
Dodatni učinak na simptome |
Slabi afinitet za adrenergičke α1 receptore |
Moguća hipotenzija u visokim dozama |
Učinke SIPPSa možemo podijeliti na:
Posljedice neselektivnog učinka na serotoninske receptore pokazuje tablica 5.
Tablica 5. Učinci stimulacije i blokade serotoninskih receptora
Receptor |
Učinak stimulacije |
Učinak blokade |
5HT1A |
Presinaptički: ↓ oslobađanja serotonina iz neurona Postsinaptički: Anksioliza, Antidepresivni učinak, antiagresivni, prokognitivniantinociceptivni učinak, mučnina |
Poništavanje učinka antidepresiva (SIPPS), |
5HT2A |
Agitacija; ↓ aktivnosti noradrenergičkih neurona, Mučnina |
Poboljšanje sporovalnog spavanja i kogntivnih funkcija; ↑ aktivnosti noradrenergičkih neurona, antiemetički učinak |
5HT2B |
Aktivacija senzornih receptora-glavobolja |
Antimigrenozni učinak |
5HT2C |
Seksualna disfunkcija, apatija, ↓ aktivnosti mezolimbičkih dopaminergičkih neurona, anksiogeneza, ↓ uzimanja hrane, antiopsesivni učinak |
↑ apetita/tjelesne težine, Anksiolitički i antidepresivni učinak, ↑ kognitivnih funkcija i spavanja, ↑prisilnih misli i radnji |
5HT3 |
↑ motiliteta probavnog sustava, Mučnina, povraćanje, seksualna disfunkcija |
Antiemetski učinak, Opstipacija, Anksioliza, ↓ dijareju uzrokovanu stresom |
5HT4 |
↑ izlučivanja acetilkolina u mozgu i probavnom sustavu: ↑motiliteta probavnog sustava i dijareja, anksiolitički, antidepresivni i prokognitivniučinak |
↓ motiliteta probavnog sustava |
5HT7 |
Poboljšanje pamćenja |
Anksiolitički i antidepresivni učinak, blagi antipsihotični učinak, Antiemetski učinak |
Ovi antidepresivi blokiraju SERT te za njih vrijedi sve što je rečeno za SIPPS-e. Međutim, dodatno imaju i učinak blokade NET-a koji ima četri dodatna klinička značenja:
1) Moguću veću učinkovitost u liječenju umjerene i teške depresije u odnosu na SIPPS-e te učinak u letargičkih osoba, gdje dovode do aktivacije i podizanja razine energije.
2) Učinak u liječenju kronične boli koji SIPPS-i nemaju
3) Uz serotonergičke, javljaju se i noradrenergičke nuspojave, poput povišenja krvnog tlaka, ovisno o dozi, suhoće usta, pojačanog znojenja i midrijaze. Stoga je oprez potreban u osoba koje imaju glaukom uskog kuta i/ili hipertenziju
4) pokazuju učinak u osoba s depresijom u sklopu bipolarnog poremećaja koja se povezuje sa sniženom aktivnošću upravo noradrenergičkog sustava. Međutim, ovdje imaju i veći potencijal „prebacivanja“ u maniju, stoga njihovu primjenu u ovih bolesnika treba vrlo pažljivo odvagati i pratiti stanje bolesnika
Dva su najznačajnija predstavnika ove skupine prikazana u tablici 6.
Tablica 6. Osnovna obilježja inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina
Antidepresiv |
Poluvrijeme eliminacije |
Dnevna doza |
Napomena
|
Duloksetin |
12 sati |
60-120 mg |
UmjereninhibitorCYP2D6, metabolizam putem CYP1A2 |
Venlafaksin |
5 sati |
75-225 mg |
Slab inhibitor CYP2D6 |
Reboksetin
Jedini učinak reboksetina jest inhibicija NET-a. Iako je uloga noradrenalina bitna u regulaciji raspoloženja, čini se da samo inhibicija NET-a nije dovoljan za puni antidepresivni učinak. Reboksetin, prema rezultatima meta-analiza, ima slabiji antidepresivni učinak u odnosu na ostale antidepresive. Reboksetin se i rjeđe propisuje u odnosu na ostale antidepresive. Stoga se čini da je noradrenergička komponenta bitna više kao dodatak drugim mehanizmima djelovanja, a manje kao samostalni učinak.
Jedini pripadnik ove skupine je bupropion koji je umjereni blokator ponovne pohrane noradrenalina i dopamina. U terapijskim dozama dovodi do blokade DAT-a u strijatumu između 20% i 26%. Čini se da je za ovaj učinak odgovorna stimulacija dopaminskih D1 receptora jer se njihovom blokadom ovaj učinak otklanja. Bupropion također inhibira i aktivnost NET-a, no nema podataka u kolikoj mjeri se to događa.
Bupropion je i antagonist neuronalnih nikotinskih receptora, koji se nalaze u ventralnom tegmentumu (VTA), gdje je ishodište mezolimbičkogdopaminskog puta. Ovaj učinak doprinosi učinku bupropiona u odvikavanju od pušenja.
Tablica 7. Osnovna obilježja reboksetina i bupropiona
Antidepresiv |
Poluvrijeme eliminacije |
Dnevna doza |
Napomena
|
Reboksetin
|
13 sati |
8-12 mg |
Vrlo slab učinak na enzime CYP, metabolizam putem CYP3A4 |
Bupropion
|
20 sati |
150-300 mg |
Snažan inhibitor CYP2D6 |
Izvor: Poslijediplomski tečaj I. kategorije: Antidepresivi u kliničkoj praksi
Voditeljice:
prof. dr. sc. Alma Mihaljević - Peleš
dr.sc. Marina Šagud