TCA

Mehanizam djelovanja TCA uključuje inhibiciju ponovne pohrane serotonina i noradrenalina, iako u različitim omjerima. Klomipramin ima najveći učinak u blokadi SERT-a, amitriptilin, nortriptilin, dezipramin i imipramin inhibiraju oba transportera, a maprotilin koji blokira samo NET. Međutim, oni istodobno imaju učinak na razne receptore, uključujući antikolinergički, antiadrenergički (α1) te antihistaminski (H1) učinak, kao i blokade provodnog sustava u miokardu. Upravo radi ovih osobina TCA se danas mnogo rjeđe primjenjuju, dok su tijekom 25 godina, prije otkrića SIPPSa, bili najpropisivaniji antidepresivi.

Tablica 1. Prikaz osobina pojedinih TCA

TCA	Poluvrijeme eliminacije	Preporučene dnevne doze	Napomena
Amitriptilin	10-50 sati	50-100 mg	Slab inhibitor CYP2C19
Maprotilin	43-45 sati	50-100 mg	Metabolizam putem CYP2D6

MAO I

Posljedica primjene MAO I su povišene koncentracije monoamina u mozgu što je u konačnici slično kao i nakon primjene većine ostalih antidepresiva. Ovu skupinu lijekova dijelimo na reverzibilne i ireverzibilne, kao i na selektivne i neselektivne. Selektivnost se odnosi na afinitet samo prema izoformi A ili B. Na našem tržištu nalazi se samo jedan MAO I, i to reverzibilni inhibitor MAO A (RIMA), moklobemid. Terapija moklobemidom dovodi do okupiranosti od oko 74% MAO-A u mozgu. Moklobemid povisuje koncentraciju serotonina, noradrenalina i dopamina u mozgu.

Tablica 2. Prikaz osobina moklobemida

	Poluvrijeme eliminacije	Preporučene dnevne doze	Napomena
Moklobemid	3 sata	300-600 mg	Inhibitor CYP2C19, metabolizam putem CYP2C19

Serotonergički antidepresivi

SIPPS

Ovi lijekovi primarno povećavaju aktivnost serotoninskog sustava. To postižu pomoću snažne inhibicije SERT-a. U terapijskim dozama zauzimaju oko 80% ovog transportera. Na hrvatskom, kao i svjetskom tržištu, nalazi se šest antidepresiva ove skupine, čija osnovna svojstva su prikazana u tablici 3.

Tablica 3. Prikaz osobina pojedinih SIPSS-ova.

SIPSS	Poluvrijeme eliminacije	Preporučene dnevne doze	Napomena
Citalopram	36 sati	20-60 mg	Vrlo slab učinak na enzime CYP
Escitalopram	30 sati	10-20 mg	Vrlo slab učinak na enzime  CYP
Fluoksetin	4 do 6 dana	20-80 mg	Inhibitor CYP2D6
Fluvoksamin	15 sati u mlađih osoba, do 26 sati u starijih	100-300 mg	Inhibitor CYP 1A2, 2C9, 2C19, 3A4
Paroksetin	21 sat	20-60 mg	Inhibitor CYP2D6
Sertralin	25 sati	50-200 mg	Vrlo slab učinak na enzime CYP

Osim snažnog učinka na SERT, koji je zajednički svim SIPPSima, među njima postoje i razlike, koje prikazuje tablica 4.

Tablica 4. osobine pojedinih SIPPSa

SIPPS	Dodatni učinak	Moguća posljedica
Citalopram	Slab afinitet za H1 receptore	Mogućnost antihistaminskog učinka u visokim dozama
Escitalopram=najselektivniji SIPPS	Jedini potpuno selektivni SIPPS	Nema učinaka na druge receptore i transportere
Fluoksetin=SIPPS sa nadužim t1/2	Vrlo blaga inhibicija MAO A, MAO B i slaba blokada 5HT2c receptora	Dodatni učinak na simptome
Fluvoksamin=najveći afinitet za sigma-1 receptore	Agonizam na sigma-1 receptore	Poboljšanje kognitivnih funkcija
Paroksetin=najpotentniji SIPPS	Inhibicija NETa u višim dozama	Dodatni učinak na simptome
	Slabi antikolinergički učinak	Antikolinergičke nuspojave, ali i povoljan učinak kod Parkinsonove bolesti u visokim dozama
Sertralin= SIPPS sa najslabijim učinkom na CYP450	Blokada DATa	Dodatni učinak na simptome
	Slabi afinitet za adrenergičke α1 receptore	Moguća hipotenzija u visokim dozama

Učinke SIPPSa možemo podijeliti na:

•  Akutne: dolazi do naglog porasta koncentracije serotonina u sinapsi te neselektivnog učinka na sve serotoninske receptore, što uzrokuje, s jedne strane akutne nuspojave, poput mučnine i agitacije, a s druge strane smanjenja sinteze i otpuštanja serotonina zbog akutne stimulacije autoreceptora

•  Kronične: dolazi do adaptacije serotoninskih receptora. Posljedica desenzitizacije presinaptičkih receptora (autoreceptora) jest porast sinteze i otpuštanja serotonina, a postsinaptičkih receptora, ublažavanje/prestanak nuspojava, kao i antidepresivni učinak. Dok akutna primjena SIPPS-a ima anksiogeni, kronična primjena ima anksiolitički učinak. U konačnici dolazi do antidepresivnog učinka koji je posljedica brojnih učinaka unutar neurona, uključujući promjenu ekspresije gena i sintezu različitih proteina

Posljedice neselektivnog učinka na serotoninske receptore pokazuje tablica 5.

Tablica 5. Učinci stimulacije i blokade serotoninskih receptora

Receptor	Učinak stimulacije	Učinak blokade
5HT1A	Presinaptički: ↓ oslobađanja serotonina iz neurona Postsinaptički: Anksioliza, Antidepresivni učinak, antiagresivni, prokognitivniantinociceptivni učinak, mučnina	Poništavanje učinka antidepresiva (SIPPS),
5HT2A	Agitacija; ↓ aktivnosti noradrenergičkih neurona, Mučnina	Poboljšanje sporovalnog spavanja i kogntivnih funkcija; ↑ aktivnosti noradrenergičkih neurona, antiemetički učinak
5HT2B	Aktivacija senzornih receptora-glavobolja	Antimigrenozni učinak
5HT2C	Seksualna disfunkcija, apatija, ↓ aktivnosti mezolimbičkih dopaminergičkih neurona, anksiogeneza, ↓ uzimanja hrane, antiopsesivni učinak	↑ apetita/tjelesne težine, Anksiolitički i antidepresivni učinak, ↑ kognitivnih funkcija i spavanja, ↑prisilnih misli i radnji
5HT3	↑ motiliteta probavnog sustava, Mučnina, povraćanje, seksualna disfunkcija	Antiemetski učinak, Opstipacija, Anksioliza, ↓ dijareju uzrokovanu stresom
5HT4	↑ izlučivanja acetilkolina u mozgu i probavnom sustavu: ↑motiliteta probavnog sustava i dijareja, anksiolitički, antidepresivni i prokognitivniučinak	↓ motiliteta probavnog sustava
5HT7	Poboljšanje pamćenja	Anksiolitički i antidepresivni učinak, blagi antipsihotični učinak, Antiemetski učinak

Serotonergički i noradrenergički antidepresivi (SNRI)

Ovi antidepresivi blokiraju SERT te za njih vrijedi sve što je rečeno za SIPPS-e. Međutim, dodatno imaju i učinak blokade NET-a koji ima četri dodatna klinička značenja:

1)      Moguću veću učinkovitost u liječenju umjerene i teške depresije u odnosu na SIPPS-e te učinak u letargičkih osoba, gdje dovode do aktivacije i podizanja razine energije.

2)      Učinak u liječenju kronične boli koji SIPPS-i nemaju

3)      Uz serotonergičke, javljaju se i noradrenergičke nuspojave, poput povišenja krvnog tlaka, ovisno o dozi, suhoće usta, pojačanog znojenja i midrijaze. Stoga je oprez potreban u osoba koje imaju glaukom uskog kuta i/ili hipertenziju

4)      pokazuju učinak u osoba s depresijom u sklopu bipolarnog poremećaja koja se povezuje sa sniženom aktivnošću upravo noradrenergičkog sustava. Međutim, ovdje imaju i veći potencijal „prebacivanja“ u maniju, stoga njihovu primjenu u ovih bolesnika treba vrlo pažljivo odvagati i pratiti stanje bolesnika

Dva su najznačajnija predstavnika ove skupine prikazana u tablici 6.

Tablica 6. Osnovna obilježja inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina

Antidepresiv	Poluvrijeme eliminacije	Dnevna doza	Napomena
Duloksetin	12 sati	60-120 mg	UmjereninhibitorCYP2D6, metabolizam putem CYP1A2
Venlafaksin	5 sati	75-225 mg	Slab inhibitor CYP2D6

Noradrenergički antidepresivi

Reboksetin

Jedini učinak reboksetina jest inhibicija NET-a. Iako je uloga noradrenalina bitna u regulaciji raspoloženja, čini se da samo inhibicija NET-a nije dovoljan za puni antidepresivni učinak. Reboksetin, prema rezultatima meta-analiza, ima slabiji antidepresivni učinak u odnosu na ostale antidepresive. Reboksetin se i rjeđe propisuje u odnosu na ostale antidepresive. Stoga se čini da je noradrenergička komponenta bitna više kao dodatak drugim mehanizmima djelovanja, a manje kao samostalni učinak.

Dopaminergički i noradrenergički antidepresivi

Jedini pripadnik ove skupine je bupropion koji je umjereni blokator ponovne pohrane noradrenalina i dopamina. U terapijskim dozama dovodi do blokade DAT-a u strijatumu između 20% i 26%. Čini se da je za ovaj učinak odgovorna stimulacija dopaminskih D1 receptora jer se njihovom blokadom ovaj učinak otklanja. Bupropion također inhibira i aktivnost NET-a, no nema podataka u kolikoj mjeri se to događa.

Bupropion je i antagonist neuronalnih nikotinskih receptora, koji se nalaze u ventralnom tegmentumu (VTA), gdje je ishodište mezolimbičkogdopaminskog puta. Ovaj učinak doprinosi učinku bupropiona u odvikavanju od pušenja.

Tablica 7. Osnovna obilježja reboksetina i bupropiona

Antidepresiv	Poluvrijeme eliminacije	Dnevna doza	Napomena
Reboksetin	13 sati	8-12 mg	Vrlo slab učinak na enzime CYP, metabolizam putem CYP3A4
Bupropion	20 sati	150-300 mg	Snažan inhibitor CYP2D6