Uvod i metabolizam

Prema epidemiološkim podacima čak 40% osoba u europskoj populaciji u deficitu je (koncentracija 25-OHD ispod 50 nmol/L), a čak 13% u teškom deficitu vitamina D (ispod 30 nmol/L).

Vitamin D, uz vitamine A, E i K, pripada skupini vitamina topljivih u mastima. Steroidne je strukture, što ga, u tom pogledu, vrlo usko povezuje s hormonima derivatima kolesterola.

Prirodni izvor vitamina D hranom može biti biljni, D2 ili ergokalciferol te životinjski D3 ili kolekalciferol. Također, nastaje i endogenom sintezom u koži uz prisutnost ultraljubičastog B zračenja. Naime, sunčeve zrake iniciraju pretvorbu 7-dehidrokolesterola u keratinocitima u kolekalciferol; previtamin D3, koji će daljnjom biotransformacijom u jetri i bubrezima postati aktivni oblik, odnosno, 1,25-dihidrokolekalciferol, poznat i kao kalcitriol. Regulacija biotransformacije i koncentracije kalcitriola ovisi o razini kalcija u plazmi, razini PTH, hormona rasta, štitnjače kao i o nekim drugim medijatorima. Glavna zadaća kalcitriola jest regulacija koncentracije kalcija. Kalcitriol pospješuje apsorpciju kalcija i fosfora iz crijeva te reapsorpciju iz bubrega kao i resorpciju iz kostiju. Kada se razina kalcija u plazmi snizi pojačano se luči PTH čija je glavna uloga poticanje biotransformacije kalcitriola iz kalcidiola.

Ipak, unatoč i adekvatnom izlaganju suncu upravo nedostatak vitamina D smatra se najčešćim „nutritivnim“ nedostatkom. Pridjev „nutritivni“ treba uzeti „s rezervom“ s obzirom na praktički nemoguće postizanje adekvatnih razina bilo kojom nutritivnom intervencijom ni boravkom na suncu, zbog čega se i javlja potreba za suplementacijom. Prema epidemiološkim podacima čak 40% osoba u europskoj populaciji u deficitu je (koncentracija 25-OHD ispod 50 nmol/L), a čak 13% u teškom deficitu vitamina D (ispod 30 nmol/L). [1]

U posljednje vrijeme, poglavito zadnjih petnaestak godina, značajno je porastao interes medicinske znanosti za ovim vitaminom, s obzirom na njegove višestruke biokemijske i metaboličke učinke od kojih neki već imaju i etabliranu kliničku važnost. Glavni i najbolje istraženi metabolički učinak jest regulacija mineralne koštane gustoće, učincima na metabolizam minerala kalcija i fosfora te paratireoidni hormon, što ga čini temeljnom terapijskom opcijom u osteoporozi s nepovoljnim kliničkim implikacijama – sklonostima prijelomima. Sama osteoporoza predstavlja poremećaj arhitektonike kostiju i posljedično povećanu sklonost frakturama. Definirana je denzitometrijski – uz određena ograničenja – kao T – score od 2,5 i niže.[2] U povijesti medicine interes za koštano zdravlje zabilježen je već u 18. stoljeću.

Pleiotropija vitamina D

Put genske regulacije vitamina D nedvojbeno ukazuje na njegovu funkcionalnu sličnost samim steroidnim hormonima.

Pleiotropija se – u užem smislu – odnosi na pojavu u kojoj ekspresija jednoga gena utječe na više od jednoga fenotipskog obilježja. Pojam datira iz 19. stoljeća kada ju je prvi put upotrijebio otac genetike, Gregor Mendel. Korijen se nalazi u grčkome jeziku gdje pleion označava „mnogo“, a tropos „utjecati“.

No, pleiotropne učinke imaju i druge molekule – poput drugih glasnika i vitamina, među kojima su retinoid (vitamin A) i kolekalciferol.[1] Poznata je činjenica da je vitamin D uključen u regulaciju više od 600 gena od kojih su manji broj tzv. primarni geni na koje djeluje direktno preko vlastitih receptora (engl. vitamin D receptor - VDR). VDR pripada porodici citoplazmatskih receptora za steroidne hormone. Prolazeći kroz membranski lipidni dvosloj slobodnom difuzijom, zahvaljujući svojoj lipofilnoj naravi, vitamin D se veže za VDR te ga aktivira. Taj kompleks potom tvori strukturu heterodimera s RXR – retinoidnim receptorom te putuje u jezgru gdje se spaja s VDRE – odsječkom DNA molekule koji djeluje kao vitamin D receptor regulacijski element. Tako u jezgri kolekalciferol – VDR kompleks predstavlja transkripcijski čimbenik, upravljajući ekspresijom više različitih gena. Poznat je i neizravni učinak vitamina D na takozvane sekundarne gene. Možda bi opis sekundarne „mete“ bio bolji , jer na te gene djeluje odgođeno, putem transkripcijskih čimbenika ili modifikatora kromatina koji se sintetiziraju ekspresijom primarnih gena poput NFE2 ili BCL6.[2] Ovakav put genske regulacije vitamina D nedvojbeno ukazuje na njegovu funkcionalnu sličnost samim steroidnim hormonima.

Izvan koštani učinci vitamina D

Dokazano je da suplementacija kolekalciferola ima imunomodulacijske benefite te pozitivni učinak na progresiju nekih endokrinoloških autoimunih bolesti.

S obzirom na širok spektar učinaka kolekalciferola na molekularnoj razini, ne čudi što se spominju benefiti istoga izvan prvotnih okvira interesa za ovaj vitamin. Naime, nova istraživanja pokazuju učinke na imunološki, endokrini, srčanožilni te živčani i mišićni sustav. Postupno se etabliraju benefiti primjene u preventivnom i terapijskom pristupu liječenja različitih kliničkih entiteta.

Primjerice, istraživanja su pokazala da osobe koje ne uzimaju nadomjeske vitamina D imaju 36% veći rizik za razvoj inzulinske rezistencije u odnosu na one koje ih redovito uzimaju.[1] Upućuje i na smanjeni rizik progresije predijabetesa u dijabetes kao i na postizanje bolje glukoregulacije. Mehanizam ovih benefita mogao bi biti posljedica pozitivnog utjecaja primjene kolekalciferola na razinu adiponektina – hormona masnoga tkiva koji ima inzulin – senzitizirajući učinak.[2] Preporučena doza vitamina D u ovoj indikaciji je viša, a iznosi oko 25000 –28000 IU tjedno.[3]

Nadalje, dokazano je da suplementacija kolekalciferola ima imunomodulacijske benefite te pozitivni učinak na progresiju nekih endokrinoloških autoimunih bolesti, poput šećerne bolesti tipa 1 i autoimune bolesti štitnjače kao što je Hashimotov tireoiditis.[4] Smatra se da djelovanjem na T – regulacijske limfocite usporava propadanje beta-stanica Langerhansovih otočića gušterače a time i povećava razinu C-peptida u krvi[1]. S druge strane, dokazano je da nadoknada vitamina D u dozi od 1000 – 4000 IU dnevno može biti djelotvorna u određenom smanjenju razine protutijela kod autoimunih tireoidnih bolesti.[2] Naime, istraživanja pokazuju da u čak 92% osoba oboljelih od Hashimotove bolesti postoji insuficijencija vitamina D, dok je u zdravoj populaciji taj broj značajno niži, oko 63%.[3]

Umjesto zaključka…

Sve je više dokaza o povezanosti nedostatka vitamina D i različitih kliničkih stanja, sindroma kroničnog umora te čak i psihijatrijskih bolesti poput depresije.

Iako još ne postoji dovoljno intervencijskih studija, sve je više dokaza o povezanosti nedostatka vitamina D i različitih kliničkih stanja, sindroma kroničnog umora te čak i psihijatrijskih bolesti poput depresije. Time potreba za suplementacijskom terapijom izlazi iz prvotnih okvira liječenja muskuloskeletnih poremećaja te stanja nedostatka zbog povećane potrebe, primjerice u trudnoći i laktaciji. U svjetlu novih istraživanja primjena vitamina D pokazuje benefite u različitim metaboličkim, endokrinološkim, neurološkim te srčanožilnim bolestima čak i u osoba s adekvatnim koncentracijama vitamina D u krvi.

Treba imati i na umu moguće farmakodinamske interakcije s, primjerice, tiazidskim diureticima ili indapamidom zbog nešto povećanog rizika hiperkalcemije[1], dok se nadomjesna terapija preporučuje osobama na terapiji antihipertenzivima, statinima, citostaticima, glukokortikoidima i antituberkuloticima.[2] Također, kod praćenja razine vitamina D u krvi, najbolji pokazatelj upravo je vrijednost 25(OH)D. Ova molekula stabilnija je od aktivnog oblika vitamina D, kalcitriola, koji je zbog dvije hidroksilne skupine hidrofilnije naravi.

U 16. stoljeću Paracelzus je rekao da „samo doza čini otrov“, dok danas možemo reći da je glavna razlika kod uzimanja nadomjesne terapije vitamina D u različitim stanjima upravo u njegovoj dozi. Tako se kod njegovog nedostatka primjenjuuj s više doze, i do 6000- – 8000 IU dnevno. Posebna je praktičnost, primjerice, u tzv. višednevnim dozama, npr. od 25 000 IU koje se isprva uzimaju dva puta tjedno radi bržeg postizanja ciljne koncentracije te je na taj način zamijećen i bolji compliance.[3] [4] U svrhu prevencije, u postmenopauzalnih žena doze su niže, uglavnom do oko 2000 IJ dnevno.[5]

Zaključno, priča o kolekalciferolu, vitaminu i steroidnom hormonu ujedno, svakako nije završena i sve je češća tema brojnih istraživanja koja će donijeti nove pristupe u liječenju i prevenciji brojnih bolesti modernoga čovjeka sa i bez izraženog „numerocentričnog“ deficita vitamina D.

Literatura

1. Cashman, K.D.; Dowling, K.G.; Skrabakova, Z.; Gonzales-Gross, M.; Valtuena, J., De Henauw, S.; Moreno, L.; Damsgaard, C.T., Michaelsen, K.F.; Molgaard, C.; et al. Vitamin D deficiency in Europe: Pandemic? Am. J. Clin. Nutr. 2016, 103, 1033-1044
2. Kanis JA, Norton N, Harvey NC i sur. SCOPE 2021: a new scorecard for osteoporosis in Europe. Arch. Osteoporos. 2021 Jun 2;16(1):82 doi: 10.1007/s11657-020-00871-9.
3. Conserva MR, Anelli L, Zagaria A, Specchia G, Albano F. The Pleiotropic Role of Retinoic Acid/Retinoic Acid Receptors Signaling: From Vitamin A Metabolism to Gene Rearrangements in Acute Promyelocytic Leukemia. Int J Mol Sci. 2019 Jun 14;20(12):2921. doi: 10.3390/ijms20122921.
4. Carlberg, Carsten. 2022. "Vitamin D and Its Target Genes" Nutrients 14, no. 7: 1354. https://doi.org/10.3390/nu14071354
5. Tucker, L.A. (2022.). Serum, Dietary, and Supplemental Vitamin D and Insulin Resistance in 6294 Randomly Selected, Non – Diabetic US Adults. Nutrients, 14(9), 1844
6. Raghad A. Alkhaerow, Shatha H. Mohammad, Nabeel N. Fadhil. Effect of Vitamin D Therapy on Adiponectin level among type 2 Diabetes mellitus patients. Research Journal of Pharmacy and Technology. 2022; 15(3):1263-6. doi: 10.52711/0974-360X.2022.00211
7. Johnosn K.C.; Pittas, A.G.; Margolis, K.L.; et al. Safety and tolerability of high-dose daily vitamin D3 supplementation in the vitamin D and type 2 diabetes. (D2d study – a randomized trial in persons with prediabetes. Eur J Clin Nutr 2022, 76, 1117-1124)
8. Gabbay, M.A.; Sato, M.N.; Finazzo, C.; Duarte, A.J.; Dib, S.A. Effect of cholecalciferol as adjunctive therapy with insulin on protective immunologic profile and decline of residual T-cell function in new – onset type 1 diabetes mellitus. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2012, 166, 601-607
9. Gregoriu, E.; Mamai, I.; Tzanetakou, I.; Lavranos, G.; Chrysostomou, S. The Effects of Vitamin D Supplementation in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes Patients: Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Rev. Diabet. Stud. 2017, 14, 260-268
10. Simsek Y., Cakir I., Yetmis M., Dizdar OS., Baspinar O., Gokay F. Effects of vitamin D treatment of thyroid autoimmunity. J Res Med Sci. 2016.
11. Tamer G, Arik S, Tamer I, Coksert D. Relative vitamin D insufficiency in Hashimoto's thyreoditis. Thyroid 2011; 21:891-896
12. Griebeler ML et al. Thiazide – Associated Hypercalcemia. Incidence and Association With Primary Hyperparathyroidism Over Two Decades. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Mar,101(3):1166-73
13. Grober U, Kisters K. Influence of drugs on vitamin D and calcium metabolism. Dermatoendocrinol. 2012; 4(2):158-66.
14. Carnes J, Quinn S, Nelson M, Jones G, Winzenberg T. Intermittent high-dose vitamin D corrects vitamin D deficiency in adolescents: a pilot study. Eur J Clin Nutr. 2012 Apr;66(4):530-2. doi: 10.1038/ejcn.2011.204.
15. Radhakishun NN, van Vliet M, Poland DC, Weijer O, Beijnen JH, Brandjes DP, Diamant M, von Rosenstiel IA. Efficacy and tolerability of a high loading dose (25,000 IU weekly) vitamin D3 supplementation in obese children with vitamin D insufficiency/deficiency. Horm Res Paediatr. 2014;82(2):103-6. doi: 10.1159/000362236.