Uvod

Studije pokazuju da 50% svjetskog stanovništva ima deficit vitamina D, odnosno koncentraciju vitamina D manju od 50 nmol/L u krvi.

Uloga vitamina D u zdravlju koštanog sustava i metabolizmu kalcija i fosfata dugo je poznata i dobro istražena. Niske serumske koncentracije vitamina D dovode do oslabljene apsorpcije kalcija i kompenzacijskog porasta paratireoidnog hormona (PTH) što dovodi do prekomjerne resorpcije kostiju. Danas na tržištu postoje razni pripravci vitamina D kojima se može nadomjestiti njegov manjak i osigurati dovoljna koncentracija u krvi. Vitamin D je vitamin topljiv u mastima, a ima dva osnovna oblika: vitamin D3 ili kolekalciferol i vitamin D2 ili ergokalciferol. Vitamin D2 i D3 su biološki inaktivni, a aktivni oblik vitamina D dobiva se sintezom u jetri i bubrezima. Vitamin D3 se hidroksilira u jetri u 25-hidroksikolekalciferol (kalcidiol) i pohranjuje se. Kada se javi potreba za njegovim aktivnim oblikom onda u bubrezima započinje hidroksilacija  25-hidroksikolekalciferola u glavni biološki aktivni oblik vitamina D 1,25-dihidroksikolekalciferol (kalcitriol) pomoću enzima 1-α-hidroksilaze.

Vitamin D3 može se sintetizirati u koži uz pomoć UVB zraka iz sunca i tako se dobiva 80-90% njegove potrebne količine. U zimskim mjesecima otežana je sinteza vitamina D zbog slabijeg izlaganja suncu, a starenjem se smanjuje sposobnosti stvaranja vitamina D u koži. Prehranom je moguće dobiti samo malu količinu vitamina D, najviše iz namirnica poput lososa, tune, jaja, mlijeka i gljiva. Stoga nije neobično što studije pokazuju da 50% svjetskog stanovništva ima deficit vitamina D, odnosno koncentraciju vitamina D manju od 50 nmol/L u krvi. Poželjne serumske koncentracije vitamina D u krvi su između 75-125 nmol/L. Koncentracije između 50 i 75 nmol/L smatraju se manjkom (insuficijencijom) vitamina D, a vrijednosti niže od < 50 nmol/L smatraju se nedostatkom (deficitom) vitamina D. Teški nedostatak vitamina D je kad su serumske koncentracije niže od 30 nmol/L.

Preporučene vrijednosti vitamina D najlakše je postići uzimanjem nadomjestaka vitamina D. Pripravci za nadomjestak vitamina D mogu se uzimati na dnevnoj, tjednoj, dvotjednoj ili mjesečnoj bazi.

Uporaba vitamina D sastavni je dio prevencije i liječenja osteopenije i osteoporoze, ali njegova uloga je puno šira. Receptor za vitamin D (VDR) prisutan je u gotovo svim stanicama s jezgrom, a enzim 1-α-hidroksilaza koji je odgovoran za pretvorbu vitamina D u bubregu u njegov aktivni oblik 1,25- dihidroksikolekalciferol, prisutan je u još desetak tkiva. Sve to upućuje na širi učinak vitamina D u ljudskom organizmu.

Izvan koštani učinak vitamina D tema je brojnih istraživanja, posebno njegov učinak na mišićnu funkciju, maligne bolesti, imunološki sustav, kardiovaskularni sustav i mortalitet.

Brojne epidemiološke studije pokazale su da serumska koncentracija vitamina D niža od 50 nmol/L predstavlja povećani rizik za razvoj kardiovaskularnih bolesti, infekcija, malignih i autoimunih bolesti. Bolesnici sa zadovoljavajućom serumskom koncentracijom vitamina D imaju manju smrtnost od zloćudnih bolesti i manji rizik za razvoj autoimunih bolesti.

Nedavna otkrića

Mišićna funkcija

Nekoliko opservacijskih studija povezalo je mišićnu slabost s niskim koncentracijama vitamina D (<25 ili <50 nmol/l), ali još uvijek nema dokaza koja bi točno koncentracija vitamina D bila optimalna za zadovoljavajuću mišićnu funkciju.  Beaudart i sur su 2014. godine učinili meta analizu o utjecaju vitamina D na mišićnu snagu i mišićnu masu. Meta analiza je uključila preko 5000 ispitanika iz 29 studija i pokazala je da postoji statistički značajan povoljan učinak vitamina D na snagu mišića, ali nije dokazan učinak na mišićnu masu. Povoljan učinak vitamina D bio je najizraženiji kod ispitanika koji su bili stariji od 65 godina i koji su imali vrlo niske koncentracije vitamina D (<30 nmol/L). Meta analiza Bislev i sur iz 2021. godine pokazala je drugačije rezultate. Provedena je na preko 8000 ispitanika, a oni ispitanici koji su primali nadomjestak vitamina D imali su slabiji rezultat snage mišića mjerene Timed up and go testom (TUG) u odnosu na ispitanike koji su primali placebo. Stoga možemo zaključiti da su potrebna daljnja istraživanja o učinku vitamina D na funkciju mišića, o načinu nadoknade (broju i količini doza) te da je potrebno dugoročno pratiti bolesnike kojima se nadoknađuje vitamin D u svrhu jačanja mišićne snage.

Maligne bolesti

Po podacima Registra za rak pri Hrvatskom zavodu za javno zdravstvo, najčešće maligne bolesti u Hrvatskoj u 2020. godini bile su kolorektalni karcinom, karcinom pluća i karcinom dojke. Radna skupina Svjetske zdravstvene organizacije povezala je deficijenciju vitamina D s povišenim rizikom nastanka kolorektalnog karcinoma. McCullogh i sur su 2019. godine došli do istog zaključka analizirajući 17 kohorti s preko 13 tisuća ispitanika. Njihovo istraživanje je pokazalo da bolesnici s koncentracijama vitamina D nižim od 30 nmol/L imaju veći rizik za nastanak kolorektalnog karcinoma.

Povezanost između koncentracije vitamina D i rizika za nastanak karcinoma dojke razlikuje se za žene u premenopauzi i žene u postmenopauzi. Bauer i sur u svojoj meta analizi iz 2013. godine navode da je rizik za karcinom dojke niži kod žena u postmenopauzi koje imaju zadovoljavajuće koncentracije vitamina D (između 67 i 87 nmol/L), ali isti učinak nije pronađen kod žena u premenopauzi.

Nije pronađena veza između incidencije karcinoma prostate i serumske koncentracije vitamina D.

Potrebno je naglasiti da postoje brojna prospektivna istraživanja u kojima se uspoređivao nadomjestak vitamina D s placebom, a potom se pratila incidencija nastanka karcinoma dojke, prostate i kolorektalnog karcinoma. Nije pronađena statistički značajna razlika između promatranih skupina. Zato nema snažnih preporuka o korištenju vitamina D u prevenciji malignih bolesti, ali se preporučuje njegova nadoknada kod bolesnika s deficijencijom.

Imunološki sustav

VITAL studija o utjecaju vitamina D i omega 3 masnih kiselina na nastanak autoimunih bolesti, trajala je više od 5 godina, a na kraju istraživanja incidencija autoimunih bolesti bila je niža za 22% u skupini koja je dobivala vitamin D, što je statistički značajna razlika.

Učinak vitamina D na imunološki sustav, na prirođenu i stečenu imunosti postiže se time što je receptor VDR prisutan na makrofazima, limfocitima T i B te dendritičkim stanicama. Brojna istraživanja provedena su o povezanosti nedostatka vitamina D i riziku za nastanak autoimunih bolesti, a najvažnija je najnovija VITAL studija.

VITAL studija o utjecaju vitamina D i omega 3 masnih kiselina na nastanak autoimunih bolesti objavljena je 2022. godine. U studiji je sudjelovalo više od 25 tisuća ispitanika, a provedena je u Sjedinjenim Američkim Državama. Ispitanici prosječne dobi od 67 godina dobivali su 2000 IU vitamina D na dan, a uspoređivani su s ispitanicima koji su primali omega 3 masne kiseline u dozi od 1000 mg na dan i s ispitanicima koji su primali placebo pripravke. Studija je trajala više od 5 godina, a na kraju istraživanja incidencija autoimunih bolesti bila je niža za 22% u skupini koja je dobivala vitamin D, što je bila statistički značajna razlika. Druge skupine (omega 3 i placebo) nisu pokazala statistički značajne rezultate. Učinak je bio najizraženiji u smanjenju nastanka reumatoidnog artritisa i polimialgije reumatike. Važnost ove studije je što je dokazala preventivni učinak vitamina D na razvoj autoimunih bolesti.

Istraživanje Mungera i sur iz 2006. godine na 7 milijuna mladih ispitanika pokazalo je da razina vitamina D niža od 50 nmol/L predstavlja dvostruko veći rizik za kasniji razvoj multiple skleroze. Još tri nezavisne randomizirane studije pokazale su povezanost niske razine vitamina D i razvoja multiple skleroze.

Šećerna bolest

Nekoliko opservacijskih studija dokazalo je povezanost niskih serumskih serumske koncentracije vitamina D kod djece i rizika za nastanak šećerne bolesti tip 1. No, istraživači iz Danske su 2013. godine uspoređivali serumske koncentracije vitamina D kod djece sa šećernom bolesti tip 1 i kod njihovih zdravih braća i sestara te nisu našli statistički značajnu razliku. Ipak, nekoliko meta analiza dokazalo je da dojenčad koja primaju nadomjestak vitamina D imaju čak 30% niži rizik za nastanak šećerne bolesti tip 1.

Kardiovaskularne bolesti

Meta analiza Theodoratoua i sur iz 2014. godine povezala je niske serumske koncentracije vitamina D s hipertenzijom i kardiovaskularnim bolestima. Nekoliko velikih studija dokazalo je da bolesnici s vrlo niskim serumskim koncentracijama vitamina D (30 nmol/L) imaju veći rizik za kardiovaskularne bolesti poput infarkta miokarda, angine pektoris i perifernih arteriosklerotskih bolesti.

Mortalitet

Bolesnici s niskim serumskim koncentracijama vitamina D imaju veći moralitet u usporedbi s bolesnicima sa zadovoljavajućom serumskom koncentracijom vitamina D.

Cochrane meta analiza iz 2014. godine pokazala je da su bolesnici koji su uzimali vitamin D imali sveukupno statistički značajnu manju smrtnost. Meta analiza Gaksch i suradnika iz 2017. godine pokazala je povezanost između niskih koncentracija vitamina D s povišenim mortalitetom, a najveći rizik bio je među ispitanicama s vrlo niskim serumskim koncentracijama vitamina D od 30 nmol/L i niže. Nekoliko meta analiza navodi umjereno dobar učinak nadoknade vitamina D kod starijih bolesnika koji nisu u terminalnoj fazi bolesti. Istraživanje iz 2019. godine Ginde i suradnika pokazalo je da jedna visoka doza vitamina D ne smanjuje mortalitet kod terminalno bolesnih ispitanika liječenih u jedinici za intenzivno liječenje.

Iz navedenih istraživanja može se zaključiti da bolesnici s niskim serumskim koncentracijama vitamina D imaju veći moralitet u usporedbi s bolesnicima sa zadovoljavajućom serumskom koncentracijom vitamina D. Nadomjestak vitamina D kod bolesnika u terminalnoj fazi bolesti neće pridonijeti smanjenju mortaliteta.

Zaključak

Vitamin D ima veliki utjecaj na ljudsko zdravlje. Njegova uloga u zdravlju kostiju dugo je poznata i preporučuje se njegova nadoknada posebno kod žena u postmenopauzi i menopauzi. Novija istraživanja pokazala su da razne stanice i tkiva sadrže receptore i enzime važne za metabolizam vitamina D i ta saznanja potiču brojna istraživanja o učinku vitamina D na izvan koštane sustave. Dokazan je povoljan učinak vitamina D u smanjenju rizika za nastanak autoimunih bolesti, šećerne bolesti i za nastanak kolorektalnog karcinoma te smanjenja sveukupne smrtnosti. Najrizičniji su bolesnici s vrlo niskim serumskim koncentracijama vitamina D. Za mnoge bolesti nije dokazano da će naknadni nadomjestak vitamina D dovesti do poboljšanja, odnosno djelovati terapijski. Stoga je važno djelovati preventivno i prepoznati rizične bolesnike, odrediti im serumsku koncentraciju vitamina D i zatim učiniti adekvatnu nadoknadu s postojećim pripravcima.

Literatura

1. Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, et al. Higher 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with better lower-extremity function in both active and inactive persons aged > or =60 y. Am J Clin Nutr 2004; 80:752.
2. Holick MF. Vitamin D deficiency. New Engl J Med. 2007;357(3):266–81.
3. Beaudart C, Buckinx F, Rabenda V, et al. The effects of vitamin D on skeletal muscle strength, muscle mass, and muscle power: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:4336.
4. Bislev LS, Grove-Laugesen D, Rejnmark L. Vitamin D and Muscle Health: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials. J Bone Miner Res 2021; 36:1651.
5. IARC. Vitamin D and Cancer. IARC Working Group Reports Vol.5, International Agency for research on Cancer, Lyon. November 2008. http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/wrk/wrk5/Report_VitD.pdf.
6. McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ, et al. Circulating Vitamin D and Colorectal Cancer Risk: An International Pooling Project of 17 Cohorts. J Natl Cancer Inst 2019; 111:158.
7. Bauer SR, Hankinson SE, Bertone-Johnson ER, Ding EL. Plasma vitamin D levels, menopause, and risk of breast cancer: dose-response meta-analysis of prospective studies. Medicine (Baltimore) 2013; 92:123.
8. Gilbert R, Martin RM, Beynon R, et al. Associations of circulating and dietary vitamin D with prostate cancer risk: a systematic review and dose-response meta-analysis. Cancer Causes Control 2011; 22:319.
9. Hahn J, Cook NR, Alexander EK, et al. Vitamin D and marine omega 3 fatty acid supplementation and incident autoimmune disease: VITAL randomized controlled trial. BMJ 2022; 376:e066452.
10. Munger KL, Levin LI, Hollis BW, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA 2006; 296:2832.
11. Cooper JD, Smyth DJ, Walker NM, et al. Inherited variation in vitamin D genes is associated with predisposition to autoimmune disease type 1 diabetes. Diabetes 2011; 60:1624
12. Dong JY, Zhang WG, Chen JJ, et al. Vitamin D intake and risk of type 1 diabetes: a meta-analysis of observational studies. Nutrients 2013; 5:3551.
13. Theodoratou E, Tzoulaki I, Zgaga L, Ioannidis JP. Vitamin D and multiple health outcomes: umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies and randomised trials. BMJ 2014; 348:g2035.
14. Kahwati LC, LeBlanc E, Weber RP, et al. Screening for Vitamin D Deficiency in Adults: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA 2021; 325:1443.
15. Gaksch M, Jorde R, Grimnes G, et al. Vitamin D and mortality: Individual participant data meta-analysis of standardized 25-hydroxyvitamin D in 26916 individuals from a European consortium. PLoS One 2017; 12:e0170791.
16. National Heart, Lung, and Blood Institute PETAL Clinical Trials Network, Ginde AA, Brower RG, et al. Early High-Dose Vitamin D3 for Critically Ill, Vitamin D-Deficient Patients. N Engl J Med 2019; 381:2529.