Božidar Vujičić, dr. med., specijalist interne medicine - nefrolog
14.10.2024.
Trenutno je KBB treći najbrže rastući uzrok smrti na globalnoj razini i jedina kronična bolest koja pokazuje stalni porast smrtnosti prilagođene dobi. Rast ukupnog broja stanovništva, starenje i sve veći trend porasta dijabetesa, kardiovaskularnih bolesti i hipertenzije utječu na učestalost KBB-a, a posebno u razvijenim dijelovima svijeta. Razumijevanje važnih odrednica KBB-a i kliničkog fenotipa visokorizičnih populacija ključno je za prevenciju, poboljšano otkrivanje i ranu provedbu intervencija koje ublažavaju progresiju same bolesti.
Procjenjuje se da otprilike 850 milijuna ljudi diljem svijeta ima kroničnu bubrežnu bolest (KBB), od kojih većina živi u zemljama s niskim dohotkom i nižim srednjim dohotkom, a velik dio tih pojedinaca nema pristup dijagnostici, prevenciji ili liječenju KBB-a. Čak 9 od 10 osoba s KBB-om koja živi u siromaštvu i sa slabom infrastrukturom primarne zdravstvene zaštite nije svjesno da imaju ovu dijagnozu i stoga ne traže liječenje. Starenje stanovništva i rast populacije dovest će do velikog povećanja prevalencije KBB-a u zemljama s niskim i nižim srednjim dohotkom u nadolazećim desetljećima. Za razliku od kardiovaskularnih bolesti, moždanog udara i bolesti dišnog sustava, smrtnost od KBB-a raste. Trenutno je KBB treći najbrže rastući uzrok smrti na globalnoj razini i jedina kronična bolest koja pokazuje stalni porast smrtnosti prilagođene dobi. Predviđa se da će do 2040. KBB biti 5. najveći uzrok smrtnosti na globalnoj razini.
Rast ukupnog broja stanovništva, starenje i sve veći trend porasta dijabetesa, kardiovaskularnih bolesti i hipertenzije utječu na učestalost KBB-a, a posebno u razvijenim dijelovima svijeta. Čak 1 od 3 osobe s dijabetesom i 1 od 5 s hipertenzijom u zemljama s visokim dohotkom ima KBB, što dovodi do zaključka da će se fokusiranjem na kontrolu dijabetesa i kardiovaskularnih bolesti ublažiti rast broja oboljelih od KBB-a.
Starenje stanovništva doprinosi ukupnom riziku incidencije KBB-a. Trenutna predviđanja procjenjuju da će do 2035. čak 1,1 milijarda ljudi biti starija od 65 godina, što je povećanje od 60% u odnosu na 2020., pri čemu se očekuje da će najveći broj starijih osoba biti u Kini i Indiji. Unatoč kontroverzama oko dobno prilagođene definicije KBB-a, rastuća prevalencija te bolesti dovodi do povećanog rizika od štetnih ishoda u svim dobnim skupinama. Gubitak bubrežne rezerve sa starenjem također pogoršava međuodnos između akutnog bubrežnog oštećenja i progresije KBB-a. Štoviše, KBB je povezan s upalom i ubrzanim starenjem stanica cijelog tijela, osobito kardiovaskularnog sustava, čime se povećava ukupno pogoršanje zdravlja povezanog sa starenjem čak i u bolesnika mlađe životne dobi.
Rizici povezani s promjenom okoliša, uključujući globalno zatopljenje, toksine iz okoliša, onečišćenje zraka i smanjenje bioraznolikosti, globalni su. Međutim, nedostatak kapaciteta i resursa za ublažavanje i prilagodbu čini populaciju zemalja s niskim i nižim srednjim dohotkom posebno ranjivima na takve rizike. Ove populacije također nastavljaju imati visoke stope zaraznih bolesti, od kojih mnoge pogađaju bubrege. Nedostatak resursa u tim zemljama uvećava doprinos lokalnih čimbenika rizika za KBB, kao i čimbenika rizika povezanih s dijabetesom ili hipertenzijom. Nadovezujući se na ovu pozadinu, ograničena javnozdravstvena arhitektura i visoke razine siromaštva stvaraju prijetnje zdravlju bubrega tijekom cijelog života, s posebnim utjecajem na trudnoću i djetinjstvo.
Klimatske promjene utječu na globalnu dostupnost vode. Od 2000. godine globalna učestalost i trajanje suše povećali su se za gotovo 30%. U uvjetima velike suše, opcije hemodijalize nisu ekološki održive, budući da se za prosječno liječenje hemodijalizom koristi > 500 L vode tjedno. Hitna stanja kao što su ekstremni klimatski događaji (suša, snježne oluje, poplave i požari), prirodne katastrofe kao što su potresi, kao i katastrofe izazvane čovjekom kao što su ratovi, utječu na dostupnost metoda za nadomještanje bubrežne funkcije kao što su hemodijaliza ili transplantacija bubrega. Nadalje, ekstremni događaji također mogu izravno uzrokovati bubrežnu ozljedu, kao što je npr. rabdomioliza koja nastaje nagnječenjem tkiva u slučaju potresa.
Majke u siromašnom okruženju imaju veću vjerojatnost da će roditi djecu koja su mala za gestacijsku dob, imaju malu porođajnu težinu ili su rođena prerano. Brojne su populacijske studije pokazale da manja veličina ploda za gestacijsku dob, niska porođajna težina i nedonošenost povećavaju rizik od razvoja proteinurije, hipertenzije, KBB-a i terminalnog zatajivanja bubrega u kasnijem životu. Do navedenog dolazi uslijed smanjenog broja nefrona zbog suboptimalnog rasta u maternici, povećavajući osjetljivost na ozljedu bubrega kasnije u životu. Loša prehrana dojenčadi i tijekom djetinjstva, kao i česte infekcije, predstavljaju dodatne čimbenike rizika za zdravlje bubrega tijekom života.
Globalno gledajući, višefaktorske društvene odrednice zdravlja duboko utječu na zdravlje bubrega. Ljudi koji žive u ruralnim područjima, migranti, stariji pojedinci ili oni pogođeni siromaštvom, beskućništvom i glađu imaju veću vjerojatnost da će biti pogođeni bolešću bubrega i razviti njezine najgore manifestacije. Na primjer, siromašniji ljudi s KBB-om imaju veću vjerojatnost da će doživjeti brzu progresiju bolesti. Značajno je da progresivni KBB također može pogoršati siromaštvo, s obzirom da pojačava opću tjelesnu nemoć i smanjuje radnu sposobnost pojedinca. Spol i dob dodatno utječu na uzroke KBB-a, profil komorbiditeta i razvoj bolesti tijekom vremena. Na primjer, žene imaju 29 % veću vjerojatnost da će imati KBB nego muškarci, ali muškarci imaju veću vjerojatnost da će umrijeti od KBB-a. Naime, unatoč povećanom riziku od smrti, muškarci imaju 47 % veću vjerojatnost da će se liječiti dijalizom i/ili transplantacijom bubrega nego žene. U starijoj općoj populaciji, žene su imale nižu početnu brzinu glomerularne filtracije (GFR), a muškarci su imali brži pad GFR-a tijekom vremena. Ovo složeno međudjelovanje dobi i spola treba bolje razumjeti kako bi se omogućio razvoj odgovarajućih strategija prevencije i liječenja KBB-a na razini zdravstvenog sustava.
Procjenjuje se da hipertenzija pogađa oko 1,39 milijardi ljudi (31,1 %) diljem svijeta, a usko je povezana s KBB-om. U SAD-u je utvrđeno da je KBB prisutan u oko 15 % svih hipertenzivnih bolesnika, dok je hipertenzija bila komorbiditet u oko 90 % ukupnog broja bolesnika s utvrđenom KBB. U smislu temeljne patofiziologije, kronično povišen sustavni krvni tlak rezultira pregradnjom aferentne arteriole, ometajući njenu sposobnost autoregulacije intraglomerularnog tlaka. Nakon toga, povišeni sustavni tlakovi izravno se prenose na vaskularne slojeve što rezultira glomerularnom hipertenzijom i progresivnom nefrosklerozom.
Preporuke ciljanog krvnog tlaka trenutno se razlikuju u različitim organizacijskim smjernicama. Nedavno su smjernice za poboljšanje globalnih ishoda za bubrežne bolesti (KDIGO) iz 2021. preporučile ciljanje sistoličkog krvnog tlaka ispod 120 mmHg u KBB bolesnika, iako su veliki naglasci stavljeni na individualiziranje ciljeva na temelju kliničkih karakteristika bolesnika. S druge strane, smjernice American College of Cardiology i American Heart Association za hipertenziju (ACC/AHA) iz 2017. upućuju na ciljnu vrijednost krvnog tlaka ≤ 130/80 mmHg u KBB bolesnika, dok Europsko društvo za hipertenziju-Europsko društvo za kardiologiju preporučuje ciljni krvni tlak manji od 140/90 mmHg.
Nefarmakološke intervencije za smanjenje krvnog tlaka u bolesnika s KBB trebale bi se prvo pokušati ili koristiti zajedno s farmakološkim terapijama. Trenutačne smjernice još uvijek preporučuju dijetu s niskim unosom soli, ciljano < 2 g dnevno, no prosječno se po osobi konzumira više od 5 g dnevno. Studije su povezale veće izlučivanje natrija urinom s lošijim bubrežnim i kardiovaskularnim ishodima, a smanjeni unos natrija hranom može uzrokovati smanjenje proteinurije za 22%. Važno je napomenuti da je nedavno kliničko ispitivanje koje je uspoređivalo upotrebu zamjena za sol (25 % kalijevog klorida) u usporedbi s običnom soli (100 % natrijevog klorida) otkrilo smanjene stope moždanog udara, većih štetnih kardiovaskularnih događaja i smrti.
Što se tiče farmakoloških terapija, inhibitori renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kao što su inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACEi) ili blokatori receptora angiotenzina II (ARB) smatraju se prvom linijom za bolesnike s hipertenzijom i proteinuričnim KBB-om. Studije su pokazale njihovu sposobnost smanjenja rizika od razvoja KBB-a i kardiovaskularnih bolesti za oko 50 %.
Pokazalo se da antagonisti mineralokortikoidnih receptora (MRA) kao što su spironolakton i eplerenon također smanjuju proteinuriju, ali ih treba pomno pratiti zbog hiperkalemije u bolesnika s KBB-om s eGFR < 45 ml/min/1,73 m2. Nedavno se pokazalo da finerenon, nesteroidni i selektivni MRA, smanjuje progresiju KBB-a i ukupne kardiovaskularne događaje u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
Diuretici su još jedan bitan alat koji pomaže u smanjenju preopterećenja volumenom u KBB bolesnika. Tiazidi kao što je klortalidon u početku su preferirani zbog svog dugog poluživota, a podaci iz nedavnih kliničkih ispitivanja pokazuju poboljšanje krvnog tlaka u uznapredovalim stadijima KBB-a uz liječenje ovim diuretikom. Iako su diuretici Henleove petlje, poput furosemida, i dalje učinkoviti za postizanje diureze pri nižem GFR-u u odnosu na tiazide, još uvijek nije dokazan benefit za ukupne kliničke ishode. Inhibitori natrij-glukoza kotransportera 2 (SGLT-2), koji također imaju i diuretske i antihipertenzivne učinke, mogu sniziti krvni tlak za oko 7-9 mmHg, iako se njihov ukupni benefit postiže drugim mehanizmima.
Ne-dihidropiridinski (tj. verapamil, diltiazem) i dihidropiridinski (tj. amlodipin, felodipin) blokatori kalcijevih kanala (CCB) učinkoviti su u smanjenju proteinurije u KBB bolesnika kada se koriste u kombinaciji s blokadom RAAS-a. Pokazalo se da je kombinacija benazeprila s amlodipinom učinkovitija od kombinacije s hidroklorotiazidom u ispitivanju. Izbjegavanje kardiovaskularnih događaja putem kombinirane terapije u bolesnika koji žive sa sistoličkom hipertenzijom (ACCOMPLISH) u sprječavanju udvostručenja serumskog kreatinina i progresije u terminalno zatajivanje bubrega.
Bolesnici s dislipidemijom pokazuju povećan rizik od razvoja KBB-a. Nedavna studija na 5183 bolesnika u Kini tijekom 6-godišnjeg razdoblja praćenja pokazala je da je u najvišim kvartilima lipoproteina niske gustoće (LDL), triglicerida i ukupnog kolesterola rizik od razvoja KBB-a porastao za 3,8 puta. Druga japanska studija pokazala je da su hiperkolesterolemija, hipertrigliceridemija i niske razine lipoproteina visoke gustoće (HDL) neovisno povezane s pogoršanjem proteinurije u 10-godišnjem studijskom praćenju. Još jedan važan regulator lipidne homeostaze, proprotein konvertaza subtilisin/keksin tip 9 (PCSK9), nedavno je pokazao da je povezan s povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti u KBB populaciji, ali nije imao veze s eGFR-om ili albuminurijom. U smislu patofiziologije, čini se da se dislipidemija povezana s KBB-om prvenstveno sastoji od visokih razina triglicerida, niskih razina HDL-a i promjenjivih razina LDL-a. Prekomjerno nakupljanje lipida uzrokuje oštećenje podocita, tubularnih stanica i tubulointersticijalnog tkiva različitim mehanizmima uključujući proizvodnju reaktivnih kisikovih čestica, peroksidaciju lipida i oštećenje mitohondrija što dovodi do glomerularnih i tubularnih lezija.
Postoje različiti endokrini čimbenici rizika za KBB, a prvenstveno se to odnosi na šećernu bolest. Od procijenjenih 374 milijuna osoba s dijabetesom diljem svijeta, oko jedne polovice oboljelih od šećerne bolesti tipa 2 i jedna trećina od tipa 1 razvit će KBB. Istraživanja su pokazala da je KBB uzrokovan dijabetesom rezultirao s 11 milijuna godina života prilagođenih invaliditetu (DALY), a porast se bilježi od 1990. do 2017. Patofiziološki mehanizmi dijabetičke nefropatije uključuju glomerularnu hiperfiltraciju uzrokovanu prekomjernom aktivacijom RAAS sustava, oksidativni stres i imunološku disfunkciju koja dovodi do ekspanzije mezangija i oštećenja glomerularne filtracijske barijere.
Temelji liječenja KBB-a u dijabetičara uključuju strogu kontrolu glikemije kako bi se spriječio nastanak i rano napredovanje KBB-a, blokadu RAAS, analoge receptora glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) i SGLT-2 inhibitore za zaustavljanje progresije KBB-a. Višestruka su ispitivanja pokazala smanjenje učestalosti razvoja KBB-a uz postignute niže ciljne vrijednosti HgbA1c: 22-godišnje praćenje ispitivanja kontrole i komplikacija dijabetesa (DCCT) pokazalo je 50%-tno smanjenje incidencije KBB u skupini koje je imala intenzivnu kontrolu glikemije. Međutim, druga ispitivanja koja su uključivala dijabetes tipa 2 nisu uspjela pokazati poboljšane ishode za bubrege sa strožom kontrolom HgbA1c te su umjesto toga pokazala povećanu smrtnost i rizik od hipoglikemije. Stoga trenutne smjernice preporučuju odabir individualiziranog cilja iz šireg raspona vrijednosti HgbA1c, < 6,5% – 8,0 %, uravnotežujući dobrobiti bubrežne i kardiovaskularne zaštite s rizicima od hipoglikemije.
U više epidemioloških studija debljina je opisana kao neovisni čimbenik rizika za KBB. Povećanje tjelesne težine za > 10% od osnovnog indeksa tjelesne mase rezultiralo je približno 30 % većim rizikom za razvoj KBB-a u muškaraca. Istraživanje koje je ispitivalo populaciju s hipertenzijom otkrilo je da je povezanost između debljine i razvoja KBB-a značajna čak i nakon prilagodbe za razlike u krvnom tlaku i nazočnosti dijabetesa. Predloženi mehanizmi za povećan rizik od KBB-a u pretilih bolesnika uključuju promjene u bubrežnoj hemodinamici (vjerojatno zbog povećanog unosa soli), upalu i oksidativni stres.
Brojne studije su otkrile da je gubitak težine povezan sa smanjenom razinom albuminurije. Posebno se pokazalo da je barijatrijska kirurgija najučinkovitija u smanjenju hiperfiltracije u usporedbi s nekirurškim intervencijama kao što su niskokalorične dijete ili tjelovježba; međutim, ova nekontrolirana kirurška ispitivanja uključivala su značajan broj bolesnika bez značajne mikroalbuminurije na početku. Analozi GLP-1 receptora kao što je gore spomenuto, usporavaju napredovanje albuminurije i sprječavaju nastanak velikih kardiovaskularnih događaja u dijabetičara. Također se pokazalo da blokada RAAS primjenom terapije ACEi ili ARB-ova smanjuje proteinuriju na 30 – 80 % od početne vrijednosti u bolesnika s glomerulopatijom povezanom s debljinom. Studije antioksidansa na životinjama kao što su SS-31, likopen i melatonin pokazuju obećavajuće rezultate za poboljšanje glomerulopatije povezane s debljinom, ali zahtijevaju daljnja istraživanja za procjenu učinkovitosti i sigurnosti navedene terapije u ljudi.
Ukratko, KBB je značajan javnozdravstveni problem izazvan raznim promjenjivim i nepromjenjivim čimbenicima rizika koji obuhvaćaju kardiovaskularna i endokrina područja, stil života i genetsko/okolišno područje. Razumijevanje važnih odrednica KBB-a i kliničkog fenotipa visokorizičnih populacija ključno je za prevenciju, poboljšano otkrivanje i ranu provedbu intervencija koje ublažavaju progresiju same bolesti. Bez obzira na primjenu novih farmakoterapija, dijagnostičkih alata i javnozdravstvenih inicijativa koje usmjeravaju veću pozornost na KBB u okviru globalnog zdravstvenog programa, potrebni su daljnji napori kako bi se poboljšao pristup navedenim intervencijama utemeljenim na dokazima među visokorizičnim i ranjivim skupinama.
NPS-HR-NP-00197