Uvod

Učestala pojava depresije u komorbiditetu s drugim tjelesnim bolestima povećava vjerojatnost interakcija lijekova, razvoja nuspojava i posljedično smanjene suradljivosti. Zbog navedenog je važno poznavanje farmakokinetskih i farmakodinamskih svojstava antidepresiva.

Depresija je bolest koja nerijetko zahtijeva dugotrajnu uporabu antidepresiva i koja se često javlja u komorbiditetu s drugim tjelesnim bolestima, čime se povećava vjerojatnost interakcija lijekova, razvoja nuspojava i posljedično smanjene suradljivosti te u konačnici  prekida liječenja. Prema NICE (engl. National Institute for Health and Care Excellence) smjernicama oko 20 % pacijenata s kroničnim tjelesnim bolestima također boluje i od depresije, odnosno brojne studije izvještavaju da je u oko 72 % pacijenata s depresijom prisutan kronični tjelesni komorbiditet. Najčešći komorbiditeti obuhvaćaju bolne sindrome, kardiovaskularne bolesti, dijabetes, endokrine poremećaje, epilepsiju, druge neurološke i psihijatrijske poremećaje te maligne bolesti.

Iako su antidepresivi uspješni lijekovi za otklanjanje simptoma depresije, farmakoterapijski odgovor pojedinca će ovisiti o sljedećim parametrima:

• različiti genski polimorfizmi koji utječu na farmakokinetiku i farmakodinamiku antidepresiva
• interakcije s drugim lijekovima koje posljedično mijenjaju farmakokinetiku i farmakodinamiku antidepresiva o čemu će više biti govora u tekstu koji slijedi

Farmakodinamske interakcije

Farmakodinamske interakcije su one koje mijenjaju farmakološko djelovanje drugog lijeka kroz nastajanje novog, aditivnog, sinergističnog ili antagonističkog efekta.

Farmakodinamika je određena ciljnim mjestom djelovanja lijeka, najčešće receptorima. Prema farmakodinamici, odnosno djelovanju antidepresiva, dijelimo ih na:

• selektivne inhibitore ponovnog unosa monoamina (najčešće serotonina, SIPPS ili različite kombinacije dva monoamina - venlafaksin, duloksetin)
• pojačivače ponovnog unosa serotonina - tianeptin
• serotoninske parcijalne agoniste/SIPPS - vortioksetin
• noradrenergične i specifične serotoninske antidepresive - mirtazapin
• inhibitore monoaminooksidaze - moklobemid
• antagoniste serotonina i noradrenalina - mianserin
• melatoninsko-serotoninske antidepresive - agomelatin
• agoniste serotoninskih receptora - buspiron
• agoniste dopaminskih receptora – sulpirid

S obzirom na to da velik broj antidepresiva djeluje na povećanje serotonina u CNS-u, poseban je oprez potreban uz istovremenu primjenu lijekova koji također povećavaju koncentraciju serotonina poput analgetika (tramadol, pentazocin, fentanil, metadon, meperidin), antibiotika linezolida, selektivnih agonista 5-HT receptora (triptana), amfetamina, antiemetika (metoklopramid, ondansetron) povećavajući rizik za nastanak serotoninskog sindroma. Pri tome najveći rizik za interakcije s drugim lijekovima ima fluvoksamin.

Farmakodinamske interakcije su one koje mijenjaju farmakološko djelovanje drugog lijeka kroz nastajanje novog, aditivnog, sinergističnog ili antagonističkog efekta.

Farmakokinetske interakcije

Farmakokinetske interakcije antidepresiva i drugih lijekova uključuju interakcije koje ometaju eliminaciju lijeka interferirajući s jetrenim metabolizmom, bubrežnom ekskrecijom ili transcelularnim transportom. Upravo je poznavanje jetrenog metabolizma ključno za metabolizam većine lijekova, pri čemu šest enzima sustava citokroma P450 (CYP) metabolizira 90% lijekova, a najznačajniji su CYP2D6 i CYP3A4.

Antidepresivi se prilikom prvog prolaska kroz jetru većinom metaboliziraju pomoću CYP sustava, pri čemu mogu imati aktivne metabolite, osim u slučaju paroksetina i fluvoksamina. Jedino se tianeptin i sulpirid primarno metaboliziraju putem bubrega.

Ostali enzimi CYP sustava uključeni u metabolizam antidepresiva su 2C9, 1A2, 2C19, 2B6.

U tablici 1.  dan je prikaz antidepresiva koji se metaboliziraju preko sustava CYP P450 koje inhibiraju ili su im supstrati.

U tablicama 2, 3, 4 i 5 je dan prikaz ostalih često korištenih lijekova u čiji su metabolizam uključeni CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19.     

Interakcije lijekova prema komorbiditetima

Bolni sindromi

Istodobna primjena opioida i antidepresiva pokazuje najveći potencijal za interakcije. Inhibitori CYP 3A4 (fluvoksamin) i 2D6 (paroksetin, fluoksetin, sertralin, citalopram, duloksetin, bupropion) mogu uzrokovati značajan porast koncentracije i efekta fentanila, metadona, oksikodona, morfina i kodeina.

U slučaju primjene opioida, osobito tramadola i SIPPS-a ili serotoninsko - noradrenalinskih inhibitora postoji povećana mogućnost za razvoj serotoninskog sindroma.

Mnogi nesteroidni protuupalni lijekovi (ibuprofen, indometacin, diklofenak, celekoksib) se metaboliziraju preko CYP 3A4, 2C9 i 2D6 te posljedično mogu povećati koncentraciju antidepresiva koji se također metaboliziraju istim enzimima.

Poseban rizik koji se veže uz istodobno uzimanje SIPPS-a i nesteroidnih protuupalnih lijekova predstavlja gastrointestinalno krvarenje. Najveći potencijal za navedeno se povezuje s fluoksetinom, sertralinom i paroksetinom, a umjereni s venlafaksinom, fluvoksaminom i citalopramom.

Kardiovaskularne bolesti

Od antihipertenziva najveću mogućnost interakcija imaju beta - blokatori i blokatori kalcijevih kanala. Antidepresivi koji su potentni CYP2D6 inhibitori (paroksetin, fluoksetin, duloksetin i bupropion) mogu uz primjenu propranolola i metoprolola izazvati dodatno usporenje rada srca (bradikardiju). CYP 3A4 inhibitori (fluvoksamin, norfluoksetin) mogu uz primjenu blokatora kalcijevih kanala izazvati hipotenziju i bradikardiju. Slično je i sa paralelno primijenjenim statinima čiji metabolizam usporavaju 3A4 inhibitori povećavajući rizik za miopatiju.

Antikoagulansi novije generacije (rivaroksaban, apiksaban) su kontraindicirani s inhibitorima CYP3A4, a oprez i monitoriranje je potrebno i kod kombinacije varfarina i CYP 2C9 inhibitora.

Dijabetes

Istodobna primjena lijekova za liječenje dijabetesa (sulfonilureja, glibenklamid, glimepirid, tolbutamid i nateglinid) i SIPPS-a ili MAO inhibitora može dovesti do hipoglikemije koja se povezuje s CYP2C9 inhibicijom. Drugi pretpostavljeni mehanizam koji može dovesti do češće hipoglikemije je mogući porast inzulinske osjetljivosti nakon dugotrajne uporabe SIPPS-a radi čega se kod dijabetesa preporučuje liječenje depresije provoditi antidepresivima poput mirtazapina i reboksetina.

Neurološki i drugi psihijatrijski poremećaji

Karbamazepin, fenitoin, barbiturati, lamotrigin i topiramat su potentni induktori CYP enzima te potencijalno mogu smanjiti  djelovanje tih enzima na antidepresive poput fluvoksamina, mirtazapina, bupropiona i fluoksetina. S druge strane, mnogi antidepresivi inhibirajući enzime sustava CYP P450 mogu dovesti do povećanja koncentracije antiepileptika, a najboljim izborom se smatraju serotoninsko - noradrenalinski  antidepresivi zbog najmanjeg potencijala za farmakokinetičke interakcije. Antidepresivi koje treba izbjegavati kod oboljelih od epilepsije su bupropion i triciklici zbog smanjivanja epileptogenog praga.

Lijekovi koji se koriste za liječenje migrene, poput sumatriptana i zolmitriptana se ne preporučuju uz uzimanje MAO inhibitora jer se metaboliziraju putem monoaminooksidaze A. Eletriptan je kontraindiciran uz uzimanje CYP3A4 inhibitora.

Donepezil i galantamin koji se koriste za liječenje demencije se metaboliziraju putem CYP2D6 i 3A4 radi čega je potreban oprez pri istodobnom davanju potentnih inhibitora tih enzima, poput paroksetina koji mogu povećati izloženost tim lijekovima za 40% .

S obzirom na to da se antidepresivi često prepisuju uz antipsihotike u liječenju psihotične depresije ili depresivnih simptoma u psihoza, važno je poznavanje njihovih interakcija. Antipsihotici prve generacije, fenotijazini, su potentni inhibitori CYP2D6 radi čega su moguće farmakokinetske interakcije s paroksetinom i venlafaksinom. Kod istodobnog davanja klozapina i serotoninsko - noradrenalinskih AD potrebno je monitoriranje s obzirom na rizik za tahikardiju i/ili hipertenziju. Antipsihotici druge generacije, osim amisulpirida,  se također metaboliziraju putem CYP P450 sustava. Studije ukazuju na porast koncentracije klozapina uz istodobno uzimanje fluvoksamina uslijed inhibicije CYP1A2 i 3A4.

Maligne bolesti

Antiemetici (npr.ondanzetron i ostali setroni),  koji se često primjenjuju u malignim bolestima su 5HT3 antagonisti i supstrati su CYP2D6 i 3A4 radi čega im efekt može biti smanjen uslijed istodobne primjene s inhibitorima istih enzima .

Lijekovi koji se koriste u liječenju karcinoma dojke (ciklofosfamid i ifosfamid) su supstrati CYP3A4 i 2B6, dok je doksorubicin supstrat 3A4 i 2D6, pa su moguće interakcije s antidepresivima, inhibitorima tih enzima. Kod primjene tamoksifena (estrogenski antagonist koji se primjenjuje u hormon pozitivnih karcinoma dojke) treba izbjegavati potentne inhibitore CYP2D6, poput paroksetina koji se povezuje s povećanim rizikom od smrti uslijed karcinoma.

Irinotekan, lijek za liječenje kolorektalnog karcinoma se u jednom prikazu slučaja povezuje s potencijalno fatalnom rabdomiolizom kod istodobne primjene s citalopramom, a sumnja se i na mogućnost  rabdomiolize kod escitaloprama, također supstrata CYP3A4.

Zaključak

Većina antidepresiva se metabolizira sustavom citokroma P450 radi čega je važno poznavanje mogućih farmakokinetskih interakcija. Antidepresivi koji su potentni inhibitori  CYP2D6 i 3A4 putem kojih se metabolizira većina ostalih lijekova imaju najveći potencijal za interakcije. Poseban oprez je potreban u pacijenata s  oštećenjem jetre i kod primjene lijekova s uskim terapijskim rasponom.

Literatura

1. National Institute for Mental Health and Care Excellence. Depression in adults with a chronic physical health problem: Recognition and management. London: NICE; 2009.
2. Low Y, Setia S, Lima G. Drug-druginteractions involving antidepressants: focus on desvenlafaxin. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018; 14: 567-580.
3. Božina N. Farmakogenetika u službi antidepresivne terapije. U: Antidepresivi u kliničkoj praksi. Mihaljević-Peleš A, Šagud M (ur). Medicinska naklada; 2009, str 75-86.
4. Peitl V, Karlović D, Badžim A. Antidepresivi. U : Poremećaji raspoloženja. Karlović D, Peitl V, Silić A (ur). Naklada Slap; 2020; str 248-290.
5. Jakoveljević M. Kreativna psihofarmakoterapija. Pro Mente; 2016.
6. Palleria C, Di Paolo A, Giofre C, et al. Pharmacokinetic drug-drug interaction and their implication in clinical management. J Res Med Sci. 2013;18(7):601–610.
7. Kennedy C, Brewer L, Williams D. Drug interactions. Medicine. 2016; 44(7):422–426. 9.
8. Zanger UM, Raimundo S, Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2004;369(1):23–37.
9. Siebenhuener K, Eschmann E, Kienast A, et al. Chronic pain: how challenging are DDIs in the analgesic treatment of inpatients with multiple chronic conditions? PloS One. 2017;12(1):e0168987.
10. Lotsch J, Skarke C, Tegeder I, Geisslinger G. Drug interactions with patient-controlled analgesia. Clin Pharmacokinet. 2002;41(1): 31–57.
11. Ansari H, Kouti L. Drug interaction and serotonin toxicity with opioid use: another reason to avoid opioids in headache and migraine treatment. Curr Pain Headache Rep. 2016;20(8):50.
12.  Solomon DH. NSAIDs: therapeutic use and variability of response in adults. 2017. Available from: https://www.uptodate.com/contents/ nsaids-therapeutic-use-and-variability-of-response-in-adults. Accessed June 13, 2017.
13. De Abajo FJ, Garcia-Rodriguez LA. Risk of upper gastrointestinal tract bleeding associated with selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine therapy: interaction with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and effect of acid-suppressing agents. Arch Gen Psychiatry. 2008; 65(7):795–803.
14. Flockhart DA, Tanus-Santos JE. Implications of cytochrome P450 interactions when prescribing medication for hypertension. Arch Intern Med. 2002;162(4):405–412.
15. Dong YH, Bykov K, Choudhry NK, et al. Clinical outcomes of concomitant use of warfarin and selective serotonin reuptake inhibitors: a multidatabase observational cohort study. J Clin Psychopharmacol. 2017;37(2):200–209. 44.
16. Walenga JM, Adiguzel C. Drug and dietary interactions of the new and emerging oral anticoagulants. Int J Clin Pract. 2010;64(7):956–967.
17. Blower P, de Wit R, Goodin S, Aapro M. Drug-drug interactions in oncology: why are they important and can they be minimized? Crit Rev Oncol Hematol. 2005;55(2):117–142.
18. European Medicines Agency. CHMP Pharmacovigilance Working Party (PhVWP): September 2010 plenary meeting. 2010. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Report/2010/10/WC500097444.pdf. Accessed July 27, 2017.
19. Richards S, Umbreit JN, Fanucchi MP, Giblin J, Khuri F. Selective serotonin reuptake inhibitor-induced rhabdomyolysis associated with irinotecan. South Med J. 2003;96(10):1031–1033.
20. Spina E, Pisani F, de Leon J. Clinically significant pharmacokinetic drug interactions of antiepileptic drugs with new antidepressants and new antipsychotics. Pharmacol Res. 2016;106:72–86.
21. Trivedi MH, Kurian BT. Managing depressive disorders in patients with epilepsy. Psychiatry (Edgmont). 2007;4(1):26–34.
22. Ansari H, Kouti L. Drug interaction and serotonin toxicity with opioid use: another reason to avoid opioids in headache and migraine treatment. Curr Pain Headache Rep. 2016;20(8):50.