Mirtazapin

Mirtazapin ne blokira niti jedan transporter, kao niti jedan enzim, a učinak ostvaruje isključivo blokadom raznih receptora. Slika 1 pokazuje učinke mirtazapina koji su ovisni o koncentraciji, odnosno, o primjenjenoj dozi.

Iz slike 1. je vidljivo da je u nižim dozama mirtazapin sedativ i hipnotik zbog antihistaminskog učinka. U višim dozama ovaj sedativni učinak nestaje, a izražen je antidepresivni učinak, zbog antagonizma na α2 receptorima.

Trazodon

Trazodon postiže antidepresivni učinak na dva načina:

•  U nižim dozama antagonizmom na više vrsta receptora

•   U višim dozama i blokadom SERTa

Slika 2 pokazuje učinke trazodona koji su, slično kao kod mirtazapina, ovisni o koncentraciji, odnosno, o primijenjenoj dozi.

Trazodon je u nižim dozama antagonist 5HT2A, ali i 5HT2C receptora, ima i učinak na 5HT1A receptore, ali i H1 te α1 i α2 receptore. Zbog slabijeg afiniteta prema SERT-u, ovaj se učinak očekuje tek u višim dozama. Međutim, ne znamo koliko je uistinu in vivo blokirano SERT-a jer nema podataka o učinjenim PET studijama.

Vortioksetin

U ovu skupinu se ubrajaju vortioksetin i vilazodon (koji nije u primjeni u Hrvatskoj).

Vortioksetin ima učinak samo na serotoninski sustav. Ovaj je učinak vrlo složen te uključuje inhibiciju SERT-a (ali u manjoj mjeri u odnosu na SIPPS-e, oko 50% u prosječnim terapijskim dozama) te različite učinke na nekoliko serotoninskih receptora, kao što pokazuje slika 3.

Smatra se da kombinacije navedenih učinaka imaju prokognitivni učinak, a zbog modulacije aktivnost glutamatnih neurona u hipokampusu i prefrontalnom korteksu. Ovaj je učinak najbolje istražen kod vortioksetina.

Agomelatin

Agomelatin ostvaruje svoj učinak na dva načina:

•  Antagonizmom na 5HT2C receptore

•  Agonističkim učinkom na melatonergičke MT1 i MT2 receptore

Agomelatin je „proširio“ učinak antidepresiva izvan monoaminske teorije. Iako i on djeluje na serotoninski sustav, putem blokade 5HT2C receptora, ovaj učinak sam po sebi nema antidepresivni učinak, kao što nema niti izolirani učinak na melatonergičkim receptorima. Smatra se da do učinka dovodi upravo interakcija između ova dva sustava.

Tianeptin

Tianeptin je izazov za monoaminsku teoriju depresije. Naime, ovaj antidepresiv ne blokira niti jedan poznati transporter, enzim niti receptor. Smatralo da tianeptin povećava ponovnu pohranu serotonina u neuron te ima učinak suprotan SIPPS-ima, no i taj je učinak upitan. Pretpostavlja se da tianeptin indirektno utječe na aktivnost glutamatnog i dopaminskogmezolimbičkog sustava.

Obilježja i indikacije antidepresiva

Tablica 1. Osnovna obilježja antidepresiva koji učinak ostvaruju putem receptora

Antidepresiv	Poluvrijeme eliminacije	Dnevna doza	Napomena
Mirtazapin	20-40 sati	15-45 mg	Zanemariv učinak na enzime CYP
Trazodon	10-12 sati	75-300 mg	Metabolizam putem CYP3A4
Agomelatin	1-2 sata	25-50 mg	Ne utječe na enzime CYP, Metabolizam putem CYP1A2
Vortioksetin	66 sati	5-20 mg	Ne utječe na enzime CYP, Metabolizam putem CYP2D6
Tianeptin	2.5 sata	12.5-37.5 mg	Nema podataka da utječe na enzime CYP

Indikacije za primjenu pojedinih antidepresiva u Hrvatskoj pokazuje tablica 2.

Teškoće u farmakološkom liječenju depresije su terapijska rezistencija,  nepodnošenje terapije te neuzimanje terapije. Pokazalo se da lošiji terapijski odgovor imaju osobe s komorbiditetnim anksioznim poremećajem, kroničnom boli, poremećajem ličnosti, alkoholizmom, zlostavljanjem u anamnezi, aktualnim stresnim životnim situacijama, poremećajem rada štitnjače, deficitom vitamina B12 i folata, anemijom i kortikalnim atrofijama. Naravno, moramo liječiti i takve bolesnike.

Antipsihotici nove generacije

Već duže vrijeme je poznato da neki antipsihotici nove generacije imaju i antidepresivni učinak, posebice u nižim dozama od onih pri kojima ostvaruju antipsihotični učinak. Meta-analiza 16 dvostruko slijepih studija pokazala je da dodavanje antipsihotika nove generacije postojećoj terapiji antidepresivima dvostruko povećava vjerojatnost remisije u odnosu na placebo. U svijetu (sjeverna Amerika) su odobrena 4 antipsihotika kao dodatna terapija uz antidepresive:

1)      Aripiprazol: parcijalni agonist na 5HT1A receptorima, parcijalni dopaminski agonist, antagonist 5HT7 receptora

2)      Brekspiprazol: parcijalni agonist na 5HT1A receptorima, parcijalni dopaminski agonist, α2 i 5HT2A antagonist, umjereni 5HT2C antagonist

3)      Kvetiapin s produženim otpuštanjem: 5HT2A antagonist, metabolit norkvetiapin snažan je blokator NET-a i parcijalni agonist 5HT1A receptora

4)      Olanzapin: 5HT2A i 5HT2C antagonist

U Hrvatskoj je kao dodatna terapija u liječenju depresije odobren samo kvetiapin s produženim otpuštanjem.

Zaključak

Antidepresivi su heterogena skupina lijekova. Poznavajući njihove učinke na monoamine, možemo svakom bolesniku odabrati terapiju koja će ostvariti najbolji učinak s najmanje neželjenih reakcija. Za uspješno liječenje depresije potrebno je obuhvatiti komorbiditetna stanja i životne okolnosti kod pojedinog bolesnika. U liječenju depresije, kao i u drugim područjima medicine, a možda čak i više, obuhvaćamo i liječimo čitavu osobu.

Literatura

1. De Deurwaerdère P, DiGiovanni G. Serotonergic modulation of the activity of mesencephalic dopaminergi csystems: Therapeutic implications. ProgNeurobiol. 2016, u tisku
2. Gaynes B. Recognizing and Assessing Risk Factors for Difficult-to-Treat Depression and Treatment-Resistant Depression. J ClinPsychiatry. 2016;77(9):e1154
3. Kurita M. Noradrenaline plays a critical role in the switch to a manic episode and treatment of a depressive episode. NeuropsychiatrDisTreat. 2016 Sep 20;12:2373-2380
4. McIntyre RS. Implementing Appropriate Treatment Strategies for Varying Types of Depression. J ClinPsychiatry. 2016;77(10):e1355
5. Mihaljević-Peleš A, Sagud M, Janović MB, Mikulić SK, Jevtović S (2011) Do we need new therapeutic strategies for depression? PsychiatrDanub 23(3):300-1
6. Miskowiak KW, Ott CV, Petersen JZ, Kessing LV. Systematic review of randomized controlled trials of candidate treatments for cognitive impairment in depression and methodological challenges in the field. EurNeuropsychopharmacol. 2016, u tisku
7. Mück-Seler D, Pivac N, Sagud M, Jakovljević M, Mihaljević-Peles A. The effects of paroxetine and tianeptine on peripheral biochemical markers in major depression. ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry 2002; 26(7-8)
8. Nelson JC, Papakostas GI. Atypical antipsychotic augmentationin major depressive disorder: a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. Am J Psychiatry. 2009;166(9):980-9
9. Pytka K, Podkowa K, Rapacz A, Podkowa A, Żmudzka E, Olczyk A, Sapa J, Filipek B.The role of serotonergic, adrenergic and dopaminergic receptors in antidepressant-like effect. Pharmacol Rep. 2016;68(2):263-74
10. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, etal. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006;163(11):1905–1917
11. Sagud M, Mihaljevic-Peles A, Uzun S, Cusa BV, Kozumplik O, Kudlek-Mikulic S, Mustapic M, Barisic I, Muck-Seler D, Pivac N. The lack of association between components of metabolic syndrome and treatment resistance in depression. Psychopharmacology (Berl). 2013; 230(1):15-21
12. Sagud M, Mihaljević-Peleš A, Begić D, Vuksan-Ćusa B, Kramarić M, Zivković M, Jakovljević M (2011) Antipsychotics as antidepressants: what is the mechanism? PsychiatrDanub 23(3):302-7.
13. Sagud M, NikolacPerkovic M, Vuksan-Cusa B, Maravic A, SvobStrac D, MihaljevicPeles A, Zivkovic M, Kusevic Z, Pivac N. A prospective, longitudinal study of platelet serotonin and plasmabrain-derived neurotrophic factor concentrations in major depression: effects of vortioxetine treatment. Psychopharmacology2016;233(17):3259-67
14. Thase ME, Schwartz TL. Choosing medications for treatment-resistant depression based on mechanism of action. J ClinPsychiatry. 2015;76(6):720-7
15. www.ema.europa.eu/docs.hr
16. www.FDA.gov
17. www.halmed.hr