Sažetak

Akutna mijeloična leukemija je klonska bolest krvotvorne matične stanice, izlječiva u oko 40% bolesnika mlađih od 60 godina. Dijagnosticira se citološkom analizom koštane srži, ali za bolje razumijevanje prirode bolesti i rizika bolesti, potrebna je diferentna dijagnostika koja obuhvaća imunofenotipizaciju, citogenetiku i molekularne metode. Posljednjih 15 tak godina upravo molekularne analize su pokazale da se radi o vrlo heterogenoj skupini bolesti, različite prognoze i ishoda liječenja. Molekularna dijagnostika otvara nam put za individualni pristup liječenju bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom određivanjem intenziteta liječenja za svakog pojedinog bolesnika, ali i korist koju bolesnik može imati od ciljane terapije.

CBF AML

Dodatak gentuzumab ozogamicina poboljšava ukupno preživljenje mlađih bolesnika. CBF AML često imaju mutaciju ili prekomjernu ekspresiju KIT receptora. Francuska studija na bolesnicima s prisutnom minimalnom ostatnom bolesti ili u molekularnom relapsu koji nisu bili kandidati za liječenje algeničnom transplantacijom nije pokazala benefit dasatiniba na odgađanje relapsa.

AML s mutacijom FLT3

Rezultati RATIFY studije (midostaurin dodan standardnoj indukciji i konsolidaciji u novodijagnosticiranoj FLT3 mutiranoj AML) pokazuju veći postotak postignutih KR i poboljšanje ukupnog preživljena bolesnika u midostaurin skupini (1).

Quizartinib u monoterapiji pokazao se učinkovit u studijama u relapsu/refraktornoj AML u odraslih bolesnika bez obzira na dob. Odgovor je postignut u 61-72% bolesnika s KR postignutom u  44-54% bolesnika. Međutim, odgovor je kratkotrajan, 50% bolesnika ulazi u relaps unutar tri mjeseca. Razvoj rezistencije na quizartinib je vjerojatno posljedica stečene mutacije u FLT3.

Krenolanib je  pokazao učinkovitost u prevladavanju rezistencije na quizartinib. (2, 3)

Glitertinib je snažan inhibitor FLT3-ITD i FLT3-TKD koji je pokazao učinkovitost u studijama s relapsnom ili refraktornom AML u smislu većeg broja remisija koje su kratkog trajanja te je idealan za premoštavanje do transplanatacije.

U tijeku su studije s inhibitorima histon deacetilaze (Guadecitabin), BET bromodoman inhibitorima, inhibitorom topoizomeraze II (vosaroxin), uglavnom u bolesnika s relapsom/refraktornom AML.

Ciljana imunoterapija usmjerena na antigene AML (CD 33, CD 123, CLEC 12A), bispecifična kimerična protutijela te CAR T stanice usmjerene na CD 33 I CD123 antigene su još u ranoj fazi kliničkih studija.

AML s mutacijom NPM1

Nekoliko  studija s dodatkom ATRA u ne-PML akutnoj mijeloičnoj leukemiji  pokazuje kontradiktorne rezultate. Pretkliničke studije sugeriraju povoljan učinak dodatka arsen trioksida (ATO) u NPM1 mutiranoj AML.

AML s mutacijom IDH (izocitrat dehidrogenaza 1 i 2)

Obećavajući su rezultati IDH1 i IDH2 specifične inhibicije s odgovorom u 41% relapsa/refraktornoj AML (4).

AML s nepovoljnim citogenetskim promjenama

Dodatak Kladribina u studiji poljske grupe pokazao je benefit za bolesnike s nepovoljnom citogenetikom (5).

Literatura

1. Stone RM, et al. Midostaurin, a multi-targeted kinase inhibitor, improves overall survival when added to standard chemotherapy in adults age 18 – 60 with FLT3 mutant acute myeloid leukemia (AML): Results from a randomized, prospective, placebo-controlled, double-blind trial, CALGB 10603/RATIFY [abstract]. Blood. 2015:126(23): Abstract 6.
2. Lewis MJ et al. Final Results of a phase 2 Open Label Monotherapy Efficacy and Safety of Quzartinib ( AC 220) in Patients with FLT3-ITD positive or Negative Relapssed/refractory AcuteMyeloid Leukemia After Second-Line Chemotherapy or Hematopoetic Stem cell Transplanation Blood 2012; 120(21)abst. 675
3. Cortes JE et al Results of a Phase 2 Open –Label Monotherapy Efficacy and Safety Study of Quizartinib (AC220) in Patients >60 years of Age with FLT#-ITD Positive or Negative Relapssed/Refractory Acute myeloc Leukema. Blood 2012;120(21) abstract 48
4. Di Nardo C et al. AG -221 an oral , selective, first- in- class inhibitor of the IDH2 – mutated enzime induced durable responses in a phase 1 study in IDH2 mutation positive advanced hematologic malignancies. – prezentirano na EHA 2015
5. Holowiecki J et al. Cladribine but not fludarabine added to daunorubicin and cytarabine during induction prolongs survival of patients with acute myeloid leukemia: a multicenter ransdomisd phase II study. J Clin Oncol. 2012;39(20):2441-2448