Uvod

• Prvi put opisana u kasnim 1950. u Norveškoj i Francuskoj – hiperakutna fatalna bolest s hemoragijskim sindromom
• 1959. Jean Bernard opisuje udruženost APL s teškom hemoraškom dijatezom, DIK-om, hiperfibrinolizom
• 1973. prva izvješća o postignutim remisijama bolesti na liječenje daunorubicinom
• 1974. Leo Sachs započinje istraživanja diferencijacije leukemijskih stanica in vivo
• 1985. Zhen Yi Wang izvještava o efikasnosti all trans retinoične kiseline u svojih bolesnika s APL
• 1990. nekoliko radova o povezanosti translokacije kromosoma 15 i 17 s patologijom APL
• Početkom 1990.-ih arsen trioksid se počinje koristiti u APL
• opis atra sindroma/sindroma diferencijacije

Epidemiologija

Medijan dobi je 40 godina, izuzetno rijetko se javlja kod djece, učestalost u ranoj adolescentskoj dobi joj je znatno manja nego u odraslih bolesnika, a potom incidencija postiže plato koji se zadržava konstantnim do 60. godine života, nakon čega se javlja rjeđe.

Akutna promijelocitna leukemija (AML M3 prema Francusko-američko-britanskoj klasifikaciji, FAB)  podtip je s učestalošću od 10%-15% od ukupnog broja bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom.

Medijan dobi je 40 godina, izuzetno rijetko se javlja kod djece, učestalost u ranoj adolescentskoj dobi joj je znatno manja nego u odraslih bolesnika, a potom incidencija postiže plato koji se zadržava konstantnim do 60. godine života, nakon čega se javlja rjeđe. Podjednako je zastupljena u oba spola (1−3).

Konstantna raspodjela incidencije APL u pojedinim dobnim skupinama specifična je za APL, nema je u drugim bolestima i potvrđuje pretpostavku da je samo jedan genetski događaj odgovoran za njezin nastanak (4). Bolesnici visokog rizika imaju veću ranu smrtnost i veću učestalost relapsa.

Citološki pregled koštane srži i razmaz periferne krvi obojen prema Romanowskom nalaze stanice čija jezgra ima dva režnja, a u citoplazmi brojne ružičaste granule i Auerove štapiće, što je citološki izgled standardne akutne promijelocitne leukemije. Postoji, međutim, i mikrogranularna varijanta kod koje stanice imaju bubrežastu jezgru, ali bez granula u citoplazmi. I klinička prezentacija ova dva tipa APL se razlikuje tako da bolesnici s klasičnom hipergranuliranom formom obično imaju leukopeniju, dok bolesnici s varijantnom M3 imaju leukocitozu i povećanu sklonost krvarenju (6).

Citogenetske promjene

Akutna promijelocitna leukemija može nastati i kao sekundarna bolest u starijoj životnoj dobi, češće kod žena liječenih radi karcinoma dojke nakon primjene antraciklina, mitoksantrona i etopozida. Najčešće se javlja unutar tri godine nakon liječenja i ima jednake genetičke promjene, liječi se jednako kao de novo AML i jednake je prognoze.

Glavno genetsko obilježje APL je recipročna translokacija [t(15;17)].

Na kromosomu 15 je PML gen, gen promijelocitne leukemije, koji kodira protein važan za supresiju tumora te apoptozu. Na kromosomu 17 je gen rar alfa (Retinoic Acid Receptor gen) koji kodira protein važan za mijeloidnu diferencijaciju. Translokacija genetskog materijala između ova dva kromosoma rezultira nastankom dva kimerična gena: gena PML/RAR alfa i gena RAR alfa/PML. PML/RAR alfa kodira fuzijski protein koji smanjuje funkciju i učinak PML proteina, tj. supresiju i apoptozu tumora. Interakcija PML/RAR alfa fuzijskog proteina i RXR (retinoidnog X receptora) sprječava vezanje RAR alfa proteina i onemogućava mijeloidnu diferencijaciju. Kombinacijom ova dva učinka dolazi do proliferacije nediferenciranih promijelocita i akutne promijelocitne leukemije. Smatra se da ključnu ulogu ima rar alfa/PML kimerični gen koji je u studiji na 18 bolesnika dokazan u  svih 18 bolesnika, dok je rar alfa/pml bio prisutan u njih 67% (6,7).

Oko 40% bolesnika s APL imaju dodatne kromosomske promjene (trisomija 8, izokromosom 17) koje nemaju utjecaja na prognozu bolesti.

Fuzija PML-RARA  može biti kriptogena ili nastati u kompleksnim citogenetskim rearanžmanima različitim od t(15,17)(q24,1;q21,2) pa je klasifikacija Svjetske zdravstvene organizacije iz 2016. preimenovala APL s tipičnom recipročnom translokacijom t( 15, 17) u APL s PML-RARA (9).

Akutna promijelocitna leukemija može nastati i kao sekundarna bolest u starijoj životnoj dobi, češće kod žena liječenih radi karcinoma dojke nakon primjene antraciklina, mitoksantrona i etopozida. Najčešće se javlja unutar tri godine nakon liječenja i ima jednake genetičke promjene, liječi se jednako kao de novo AML i  jednake je prognoze (10,11),

Klinička slika

Krvarenje je najčešći uzrok rane smrti ovih bolesnika.

Klinička slika rezultat je komplikacija nastalih radi insuficijencije hematopoeze (simptomi anemijskog sindroma, infekcije radi granulocitopenije) uz značajnu hemoragijsku dijatezu koja je tek dijelom posljedica trombocitopenije. Leukemijske stanice secerniraju aktivatore plazminogena i lizosomalne enzime s posljedičnom diseminiranom intravaskularnom koagulopatijom. Upravo je krvarenje najčešći uzrok rane smrti ovih bolesnika i potrebno je 5 - 8 dana liječenja do sanacije koagulopatije.

Dijagnoza

U perifernoj krvi najčešće je prisutna leukopenija, rjeđe leukocitoza, kada se najčešće radi o hipogranularnoj varijanti APL s većom sklonosti krvarenju i lošijom prognozom. Tipičan je i nalaz koagulopatije u koagulogramu ovih bolesnika (produženo protrombinsko vrijeme i APTV, snižen fibrinogen te visoki D–dimeri).

Citološka analiza periferne krvi i koštane srži s imunocitokemijom otkriva tipične morfološke promjene za APL, ali za dijagnozu je neophodan dokaz postojanja fuzijskog gena PML/RAR alfa metodom FISH-a i molekularnog prijepisa PML/RAR alfa PCR metodom. Zbog svoje osjetljivosti, molekularne metode posebno su vrijedne u praćenju bolesnika. Citomorfološki, abnormalni promijelociti imaju bubrežaste jezgre, mogu imati Aureove štapiće, a u klasičnom obliku brojne azurofilne granule u citoplazmi koje nisu prisutne u mikrogranularnoj varijanti APL. Klasična citogenetika koštane srži i imunofenotipizacija koštane srži su standardne i nezaobilazne metode i u ovom obliku akutne mijeloične leukemije. U perifernoj krvi najčešće je prisutna leukopenija, rjeđe leukocitoza, kada se najčešće radi o hipogranularnoj varijanti APL s većom sklonosti krvarenju i lošijom prognozom. Tipičan je i nalaz koagulopatije u koagulogramu ovih bolesnika (produženo protrombinsko vrijeme i APTV, snižen fibrinogen te visoki  D–dimeri). Nemoguće je dovoljno naglasiti važnost brze dijagnostike u APL-u: rezultati FISH analize dobiju se za nekoliko sati dok je za molekularni dokaz prijepisa potrebno nešto duže.

Na temelju nalaza krvne slike moguća je stratifikacija APL u rizične skupine:

• visoki rizik: leukociti iznad 10 x 10^e 9 /L;  
• niski /standardni rizik: leukociti niži od 10 x 10^e 9/L.

U ranijoj stratifikaciji rizika bolesti postojala je i grupa intermedijarnog rizika s L < 10 x 10^e 9/L i Trc > 40 x 10^e 9/L, ali se kasnije pokazalo da broj trombocita pri dijagnozi nije prognostički čimbenik. Bolesnici visokog rizika imaju veću ranu smrtnost i veću učestalost relapsa (2,13,14). Neke imunofenotipske (npr. prisutnost CD 56, CD 34, CD 2), molekularne (FLT 3-ITD mutacija, kratka izoforma PML- RAR alfa pcr prijepisa i neke druge genetske mutacije) značajke povezane su s APL lošije prognoze (15,16).

Literatura

1. Sanz MA, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:147-155
2. Sanz MA, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet.Blood. 2009;113(9):1875-1891
3. Sanz MA et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia based on all-trans retinoic acid and anthracycline with addition of cytarabine in consolidation therapy for high-risk patients: further improvements in treatment outcome.Blood. 2010;116(19):3724-3734 .
4. Vickers M et al. The incidence of acute promyelocytic leukemia appears constant over most of human lifespan, implying only one –rate limiting mutation. Leukemia 2000;17:722-726.
5. Tallman, et al. Meeting report. Acute promyelocytic leukemia-associated coagulopathy, 21 January 2004, London, United Kingdom. Leuk Res. 2005;29:347-351
6. Choudhry A, et al. Bleeding and thrombosis in acute promyelocytic leukemia.Am J Hematol. 2012;87(6):596-603.
7. Wang ZY, Chen Z.Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable.Blood. 2008:111(5):2505-15
8. Rowley JD, et al. 15/17 translocation, a consistent chromosomal change in acute promyelocytic leukaemia.Lancet. 1977; 1(8010):549-50.
9. Arber DA.¬ et al, The 2016 revison in the World Health Organisation classification of myeloid neoplasmas and acute leukemia. Blood 2016;127: 2391-2405
10. Pulsoni A. Et al .Clinicobiological features and outcome of acute promyelocytic leukemia occurring as a second tumor: The GIMEMA experience. Blood 2002;100:1972–1976.
11. Beaumont M et al Therapy-related acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol. 2003 ;21(11):2123-37.
12. Abedin S ,Altmann JK. Acute Promyelocytic leukemia: preventing early complications and late toxicities. Hematology 2016.:10 -15)
13. Taliman M et al. Clinical Roundtale mongraph.Early death in patients with acute promyelocytic leukemia.Clin Adv hematol Oncol 2011: 9: 1-6
14. Park JH et al Early death in pateints with acute promyellocytic leukemia remains high dispite all-trans retinoic acid. Blood 2011; 118 :1248-1254.
15. Montesinos P et al. Clinicsl significance of CD 56 expression in patinets with acute promyelocytic leukemia Blood2011:117:1799-1905
16. Molica M et al. FLT3-ITD in acute promyelocytic leukemia :clinical distinct profile but still controversial prognosis. Luk Res 2015;39:397-399;