Suportivno liječenje

Zbog neutropenije se primjenjuje antimikrobno liječenje širokog spektra kako bi se spriječile ili izliječile infekcije. Profilaktički se primjenjuju antifungici te lijekovi protiv herpes virusa. Također je moguće davanje faktora rasta zbog skraćivanja perioda neutropenije nakon davanja kemoterapije.

Suportivno liječenje prvenstveno uključuje nadoknadu krvnih pripravaka da bi se kupirala insuficijencija koštane srži. Transfuzije koncentrata trombocita treba davati kod vrijednosti ispod 20x10/9. Krvarenja nisu česta, ali mogu biti po život opasna, pogotovo kod pacijenata s visokim vrijednostima leukocita. Iako su visoke vrijednosti leukocita moguće, sindrom hiperleukocitoze/leukostaze nije uobičajen pa se leukaferezi pristupa rjeđe nego kod, na primjer, AML s visokim vrijednostima leukocita (iznad 100.000). Također, primjena predfaze (steroid, vinkristin) u liječenju smanjuje simptome leukostaze. Zbog neutropenije se primjenjuje antimikrobno liječenje širokog spektra kako bi se spriječile ili izliječile infekcije. Profilaktički se primjenjuju antifungici te lijekovi protiv herpes virusa. Također je moguće davanje faktora rasta zbog skraćivanja perioda neutropenije nakon davanja kemoterapije. Pacijenti koji primaju asparaginazu ili kortikosteroide imaju povišen rizik od tromboembolijskih zbivanja. 

Budući da bolesnici kod prezentacije bolesti mogu imati visoke vrijednosti leukocita, potrebno je izbjeći metaboličke komplikacije koje mogu nastati kada se stanice pod utjecajem kemoterapije počnu raspadati. Ključna je adekvatna hidracija, do 3 litre tekućine po m² tjelesne površine, uz mjerenje diureze te CVT-a po potrebi. Također je potrebno davati alopurinol ili rasburikazu zbog zbrinjavanja  hiperuricemije (razburikazu ne treba davati pacijentima koji boluju od G6PD deficijencije).

Antitumorsko liječenje

Antitumorsko liječenje podrazumijeva primjenu citostatika, odnosno kemoterapije, a po potrebi i imunoterapije, odnosno inhibitora tirozin kinaze. Upravo zbog različitih biološko molekularnih manifestacija bolesti ne postoji jedinstveni pristup liječenju. U dječjoj populaciji cilj liječenja je izlječenje što se u većini slučajeva može postići primjenom same kemoterapije.

U odrasloj se populaciji kod zrelih B neoplazmi (Burkitt like) koristi liječenje kemoterapijom na bazi metotreksata i ciklofosfamida uz dodatak citarabina i etoposida te prednisona (1, 2, 7, 8). U liječenju se uz kemoterapiju koristi imunoterapija (anti CD20 protutijelo). Potrebna je primjena intratekalne terapije. Relapsi su rijetki, a najčešći su u prvoj godini nakon završetka terapije. Konsolidacija, odnosno održavanje nije potrebno.  

Liječenje prekursornih B/T leukemija je nešto drugačije (5, 6, 8, 9). Postoje različiti modaliteti liječenja. Jedan modalitet (Hovon 70 i Hovon 71) podrazumijeva liječenje koje se sastoji od tri faze, indukcije, intezifikacije te terapije održavanja, s ukupnim trajanjem liječenja najčešće do 2 godine (po uzoru na pedijatrijske protokole). Također treba spomenuti da se u spomenutim protokolima, za razliku od ranijih protokola namijenjenih liječenju odraslih, osim brzog alteriranja terapijskih ciklusa stavio veći naglasak na korištenje L-asparaginaze. L-asparaginaza je enzim koji katalizira hidrolizu asparagina u aspartatnu kiselinu. Maligne stanice, za razliku od zdravih, ne mogu same sintetizirati asparagin pa trošenjem asparagina malignim stanicama oduzimamo esencijalnu aminokiselinu potrebnu za život. U indukcijskom se liječenju za bolesnike do 40. godine života primjenjuje steroid, vinkristin, L-asparaginaza, ciklofosfamid, metotreksat te antraciklin. Po završetku liječenja se radi reevaluacija bolesti s naglaskom na imunofenotipski, odnosno molekularni odgovor. Imunofenotipizacijom te RT-PCR-om se procjenjuje minimalna rezidualna bolest na temelju čega se ponovno određuje rizik bolesti. Treba reći da se u pedijatrijskim protokolima evaluacija rizika bolesti putem MRD-a (12) radi u sredini ciklusa, a ne na kraju indukcijskog liječenja. Nakon indukcijskog liječenja slijedi intenzifikacija koja se sastoji od daljnje kemoterapije, najčešće lijekovima koji nisu korišteni u prethodnom ciklusu.

Ukoliko pacijent održava remisiju i nema znakova povrata bolesti, a postoji donor alogeničnih matičnih stanica, liječenje se može nastaviti alogeničnom transplantacijom. To posebno vrijedi za bolesnike visokog rizika (odrasli pacijenti s translokacijom (4:11) na primjer). Ukoliko darivatelj stanica nije identificiran, liječenje se nastavlja terapijom održavanja.

Terapija održavanja

Terapija održavanja se primjenjuje do druge godine liječenja od početka liječenja ili do relapsa bolesti. Budući da limfoblasti imaju sklonost infiltriranja CNS-a, potrebno je primjenjivati terapiju koja prodire u središnji živčani sustav.

Terapija održavanja podrazumijeva primjenu kombinacije peroralnih citostatika (6-merkaptopurin i metotreksat) s alterirajućim davanjem intravenskog citostatika (vinkristin) uz intratekalnu terapiju (metotreksat) u pravilnim razmacima. Terapija održavanja se primjenjuje do druge godine liječenja od početka liječenja ili do relapsa bolesti.

Osim na gore opisani način, liječenje se može provoditi čestim alteriranjem dvaju ciklusa (Hyer CVAD protokol) kroz ukupno 8 ciklusa. Osim što liječenje brže završi, prednost ovog protokola je lakše planiranje transplantacije alogeničnih matičnih stanica zbog uniformiranog načina primjenjivanja kemoterapije.

Poseban aspekt liječenja akutnih limfoblastičnih leukemija predstavlja profilaksa CNS bolesti (8,10). Budući da limfoblasti imaju sklonost infiltriranja CNS-a, potrebno je primjenjivati terapiju koja prodire u središnji živčani sustav. Osim sistemske terapije (metotreksat, citarabin, L aspraginaza, steroid), treba primjenjivati i lokalnu terapiju (steroid, citarabin, metotreksat).

Transplantacija alogeničnih matičnih stanica

Transplantacija alogeničnih matičnih stanica (5) je još jedan oblik liječenja akutnih limfoblastičnih leukemija. Čini se da ju je prikladno koristiti kod visoko rizičnih pacijenata (pacijenti s translokacijama (9:22), (4:11) i oni koji nisu postigli remisiju nakon indukcije). Također, u današnje vrijeme se sve više u obzir uzima procjena odgovora putem MRD-a (3, 12) te su pacijenti s vrijednostima višim od 10^-3 nakon indukcije kandidati za liječenje alogeničnom transplantacijom (ovdje napominjemo da u ovu skupinu spada i dio pacijenata za koje bi se konvencionalnim metodama smatralo da su postigli remisiju). Učinak liječenja transplantacijom ovisi, osim o samoj primjeni kemoterapije, i o GVL (graft versus leukemia; presadak protiv leukemije) efektu. Međutim, sama transplantacija ima visok TRM (treatment related mortality; smrtnost povezana s liječenjem) pa treba pažljivo odabrati pacijente za postupak. Za razliku od odrasle populacije gdje su većina oboljelih kandidati za transplantaciju alogeničnih matičnih stanica, u dječjoj se populaciji ista ne primjenjuje rutinski, već kod visoko rizične bolesti (13). 

Tablica 1. Hyper C VAD protokol, brzo izmjenjivanje dvaju protokola, s naglaskom na lijekove koji ulaze u CNS (prilagođeno)
Ciklofosfamid	300 mg/m2 infuzija tijekom 3 sata q 12h×6 doza (1.-3. dan)
Doksorubicin	25 mg/m2/dan kontinuirana infuzija tijekom 24 sata × 2 dana započeti 12 sati nakon zadnje doze ciklofosfamida (4. i 5. dan)
Vinkristin	1,4 mg/m2 (max 2 mg) i.v. na 4. i 11. dan
deksametazon	40 mg/dnevno 1.-4. dan i 11.- 14. dan
Zamijeniti q21d s:
Metotreksat	1 g/m2  kontinuirana infuzija tijekom 24 sata (1. dan)
Ara-C	3 g/m2 tijekom 2 sata q 12h × 4 doze (2. i 3. dan)
Leukovorin	50 mg p.o. nakon infuzije metotreksata, zatim 25 mg p.o. q 6h × 48h

Novi lijekovi

Osim spomenutih lijekova, stalni napredak u istraživanjima donosi nove mogućnosti u liječenju akutne limfoblastične leukemije. Novi lijekovi su uglavnom rezervirani za drugu ili treću liniju liječenja, kada se konvencionalnom terapijom nije uspjela postići remisija bolesti. Glavna svrha njihove uporabe je premošćivanje (bridging) do transplantcije alogeničnih matičnih stanica. Uglavnom se radi o monoklonskim protutijelima.     

Epratuzumab (9, 11), anti CD22 protutijelo, korišteno je u djece s relapsom ALL, a iako nije pokazalo veću učestalost pri postizanju remisija, pokazalo je tendenciju ka boljem MRD odgovoru. Još jedno anti CD22 protutijelo, ozogamicin inotuzumab, spojeno na kalhemicin, koji ima citotoksično djelovanje, primijenjeno je u relapsu ALL u odraslih pacijenata. Pokazalo se da je dovelo do poboljšanja frekvencije postizanja remisije kao i dubljeg MRD odgovora. Blinatumumab (CD19/CD3) se također istražuje, čak i kao potencijalno primjenjiv lijek u ranijim stadijima liječenja.

Klofarabin (10)(antimetabolit purinskih analoga) odobren je za primjenu kod djece u drugom relapsu kao premošćivanje do transplantacije alogeničnih matičnih stanica.

Kimerični antigenski receptori (CAR-T stanice) (30) usmjereni na CD19 jedan je od najnovijih terapijskih postupaka u refraktornoj ALL. U nekim serijama se postiže i do 90% remisija, uz dulji odgovor u oko 50% slučajeva (treba napomenuti da rezultati ovise od centra do centra).

Posljedice liječenja (4, 6)

S obzirom na velik broj pedijatrijskih pacijenata koji se izliječi i doživi zrelu dob, sve se više pridaje pažnje posljedicama liječenja.

Oko 5% pacijenata razvit će drugu vrstu leukemije, tj. akutnu mijeloičnu leukemiju, kao posljedicu citostatske (mutagene) terapije.

Bolesnici liječeni L-asparaginazom mogu za vrijeme liječenja razviti komplikacije, duboku vensku trombozu (moguće čak i intracerebralnog sliva) te pankreatitis. Također je moguć razvoj alergijske reakcije koja potom zahtijeva ili prekid liječenja ili promjenu tipa L-asparaginaze.

Također, pacijenti koji su primali antracikline, ili im je zračen medijastinum, mogu razviti slabost srčanog mišića te fibrozu pluća. Pacijenti liječeni zbog ALL-a imaju veći rizik za debljinu, kao i povećani rizik od moždanog udara.

Neplodnost je jedna od neželjenih nuspojava. Osteoporoza se može javiti kao posljedica prolongiranog uzimanja kortikosteroida.

Također su mogući emocionalni, odnosno psihološki problemi, pogotovo kod populacije koja pohađa nastavu u školi. 

Prognoza

Petogodišnje preživljenje djece (mlađe od 14 godina) kod kojih je dijagnosticirana akutna limfoblastična leukemija je veće od 90%. Između 15. i 24. godine petogodišnje preživljenje je oko 70%. Između 25. i 64. godine petogodišnje preživljenje je oko 40%. U najstarijoj grupi, iznad 65 godina, petogodišnje preživljenje je 10-15%.

Zaključak

Akutna limfoblastična leukemija skupni je naziv za veći broj različitih entiteta koji se međusobno mogu izdiferencirati prema kliničkim, morfološkim, citogenetskim i molekularnim kriterijima. Mnogi od tih kriterija imaju utjecaj na prognozu, praćenje bolesti pa čak i na odabir terapije. Jasna etiologija nije poznata u svim slučajevima. Unatoč znatnom napretku u posljednjim desetljećima, liječenje akutnih limfoblastičnih leukemija u odraslih još uvijek značajno zaostaje za onim u djece. Liječenje je dugotrajno, uz detaljno praćenje stupnja bolesti primjenom imunofenotipskih, odnosno imunocitogenetskih/molekularnih metoda. S obzirom na karakter bolesti liječenje je intenzivno, uključuje više tipova terapije, od kemoterapije, radioterapije, preko imunoterapije, do ciljane primjene inhibitora tirozin kinaze. U odraslih pacijenata je uobičajeno i liječenje transplantacijom alogeničnih matičnih stanica, dok je u dječjoj populaciji to relativno rijetko.  

Period nakon završenog liječenja podrazumijeva i praćenje za eventualne posljedice, odnosno rane ili kasne komplikacije terapije.

Literatura

1. Lee EJ, Petroni GR, Schiffer CA, et al.: Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia: results of cancer and leukemia group B study 9251. J Clin Oncol 19 (20):
2. Fenaux P, Lai JL, Miaux O, et al.: Burkitt cell acute leukaemia (L3 ALL) in adults: a report of 18 cases. Br J Haematol 71 (3): 371-6, 1989. [PUBMED Abstract]
3. Wetzler M, Dodge RK, Mrózek K, et al.: Prospective karyotype analysis in adult acute lymphoblastic leukemia: the cancer and leukemia Group B experience. Blood 93 (11): 3983-93, 1999. [PUBMED Abstract]
4. Micallef IN, Rohatiner AZ, Carter M, et al.: Long-term outcome of patients surviving for more than ten years following treatment for acute leukaemia. Br J Haematol 113 (2): 443-5, 2001. [PUBMED Abstract]
5. Adele K. Fielding, Susan M. Richards, Rajesh Chopra, Hillard M. Lazarus, Mark R. Litzow, Georgina Buck, I. Jill Durrant,Selina M. Luger, David I. Marks, Ian M. Franklin, Andrew K. McMillan, Martin S. Tallman, Jacob M. Rowe and Anthony H.Goldstone Outcome of 609 adults after relapse of acute lymphoblastic leukemia (ALL); an MRC UKALL12/ECOG 2993 study Blood 2007 109:944-950
6. Raetz EA1, Teachey DT2. T-cell acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):580-588.
7. Kristie A. Blum, Gerard Lozanski and John C. Byrd Adult Burkitt leukemia and lymphoma. Blood 2004 104:3009-3020
8. Jorge E. Cortes, MD and Hagop M. Kantarjian, MD Acute Lymphocytic Leukemia, Leukemia & Lymphoma, Oncology Journal
9. Elias Jabbour, Susan O’Brien, Farhad Ravandi and Hagop Kantarjian Monoclonal antibodies in acute lymphoblastic leukemia Blood 2015 125:4010-4016
10. Huguet F1, Leguay T, Raffoux E, Rousselot P, Vey N, Pigneux A, Ifrah N, Dombret H. Clofarabine for the treatment of adult acute lymphoid leukemia: the Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia intergroup. Leuk Lymphoma. 2015 Apr;56(4):847-57
11. Raetz EA1, Cairo MS2, Borowitz MJ3, Lu X4, Devidas M4, Reid JM5, Goldenberg DM6, Wegener WA6, Zeng H4, Whitlock JA7, Adamson PC8, Hunger SP8, Carroll WL9. Re-induction chemoimmunotherapy with epratuzumab in relapsed acute lymphoblastic leukemia (ALL): Phase II results from Children's Oncology Group (COG) study ADVL04P2. Pediatr Blood Cancer. 2015 Jul;62(7):1171-5
12. Blood. 2015 Apr 16;125(16):2486-96; quiz 2586. doi: 10.1182/blood-2014-09-599894. Epub 2015 Jan 13.Role of allogeneic stem cell transplantation in adult patients with Ph-negative acute lymphoblastic leukemia.
13. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al.: Favorable outcome of B-cell acute lymphoblastic leukemia in childhood: a report of three consecutive studies of the BFM group. Blood 80 (10): 2471-8, 1992. [PUBMED Abstract]