Klinička slika

Akutne limfoblastične leukemije često infiltriraju CNS, stoga je moguća cijela lepeza neuroloških simptoma, od glavobolje, paraplegije do ispada vidnog polja ili oslabljenog sluha. Također je moguća i infiltracija testisa, još jednog važnog ekstramedularnog sijela koje treba pregledati.

Prezentacija bolesti može biti vrlo raznolika. Ovisno o dominantnom procesu u sklopu patofiziologije bolesti, bolest će se prezentirati ili simptomima i znacima insuficijencije koštane srži ili simptomima i znacima ekstramedularnog širenja bolesti. Najčešći simptomi (u oko 50% slučajeva) su povišena tjelesna temperatura i umor. Tjelesna temperatura po svemu je uvjetovana citokinskom olujom, a manje vjerojatno infekcijom (stupanj neutropenije ipak je slabije izražen nego u mijeloičnih leukemija). Temperatura se najčešće razriješi nakon započinjanja antitumorskog liječenja, napose kortikosteroidne terapije. U dječjoj populaciji može biti izražena bolnost u kostima i zglobovima kao pokazatelj koštane infiltracije, čak i prije nastanka promjena u krvnoj slici. Ovisno o ekstramedularnoj rasprostranjenosti bolesti, pacijent se može prezentirati i hepatosplenomegalijom, odnosno limfadenopatijom (ne nužno samo perifernom). Akutne limfoblastične leukemije često infiltriraju CNS (3), stoga je moguća cijela lepeza neuroloških simptoma, od glavobolje, paraplegije do ispada vidnog polja ili oslabljenog sluha. Također je moguća i infiltracija testisa, još jednog važnog ekstramedularnog sijela koje treba pregledati.

U najvećem broju slučajeva posumnjat ćemo na akutnu leukemiju nakon uvida u krvnu sliku. Osim anemije i trombocitopenije (koja može izazvati petehijalna krvarenja, kao i životno ugrožavajuća krvarenja), bit će prisutna ili leukopenija ili leukocitoza (kod leukocitoze ili urednog broja leukocita je broj granulocita redovito smanjen pa se i takvo stanje računa kao afunkcija bijele loze). Određeni tipovi bolesti mogu imati dominantno izraženu eozinofiliju povezano s translokacijom (5:14). Također, moguće su prezentacije bolesti s trombocitozom, pogotovo ukoliko se akutna limfoblastična leukemija razvila transformacijom kronične mijeloične leukemije (1, 6).

Dijagnoza

Koliko god krvna slika bila sugestivna (iz prošlog odjeljka smo vidjeli da ne mora nužno biti takva), dijagnoza se postavlja nakon analize koštane srži. Najčešći način uzimanja koštane srži je sternalna punkcija, međutim ponekad je potrebna i biopsija koštane srži (5).

Prva razina analize koštane srži je morfološka (5). Analizira se oblik stanice, izgled jezgre, odnos jezgre i citoplazme. Stanice su obično male, oskudne citoplazme, iako su iznimke moguće. Citokemija nam pomaže odrediti o kojem se tipu akutne leukemije radi (mijeloidnog ili limfatičnog reda).

Sljedeća razina analize stanica u koštanoj srži je imunofenotipizacija. Budući da samo morfološka analiza stanica nije dostatna, potrebna je detaljnija analiza proteina koji se nalaze na staničnoj membrani. Ti se proteini, odnosno nakupine proteina, zovu „clusters of differentiation“ (CD). Oni se ponašaju kao receptori (u smislu da primaju kemijske signale izvan stanice i prenose ih unutar stanice), odnosno ligandi (u smislu da aktiviraju receptore na membrani ili unutar stanice). Analizom tih proteina saznat ćemo radi li se o leukemiji mijeloidnog ili limfatičkog reda te ukoliko se radi o limfatičnom tkivu, pripada li B ili T staničnoj liniji. Markeri za mijeloidnu lozu su CD13, CD 33 i mijeloperoksidaza, za B-limfatičnu staničnu liniju CD79a, CD19, CD22, a za T-limfatičnu staničnu liniju CD3 i CD7. Pojednostavljeno, možemo reći da od ukupnog broja akutnih limfoblastičnih leukemija njih 80% čine rane (prekursorne) B leukemije, oko 15% T leukemije, a 5% zrele B leukemije (Burkittovog tipa) (7, 8). Daljnjim ispitivanjem klastera diferencijacije možemo detaljnije klasificirati neoplazme B stanične linije (pro-B ALL, pre-B ALL, rana pre-B ALL, tranzicijska pre-B ALL, zrela B-ALL) te T stanične linije (pre-T ALL, rani-T prekursor ALL, zrela T ALL). Spomenuto je važno jer svaki od navedenih entiteta ima svoje posebnosti, od kliničkog izričaja do same prognoze. Praktično gledano, najvažnije je izdiferencirati radi li se o prekursornoj B neoplazmi, zreloj B neoplazmi ili prekursornoj T neoplazmi. Osim za dijagnozu, imunofenotipizacija je ključna i za praćenje bolesti. Praćenje minimalne ostatne bolesti (minimal residual disease, MRD) (11) pokazuje koliko je malignih stanica još prisutno u tijelu. Ovisno o stupnju liječenja, terapija se može eskalirati ili deeskalirati, a moguće je i objektivnije procjenjivanje učinka liječenja (nakon transplantacije matičnih stanica na primjer). Iako je do sada bila najviše korištena u pedijatrijskoj hematologiji, sve više se koristi i kod praćenja odraslih pacijenata.

Citogenetske metode nam omogućavaju procjenjivanje maligne stanice „iznutra“, to jest njenog genetskog potencijala. Te metode imaju utjecaj na prognozu bolesti, kao i na odabir terapije. Uključuju određivanje klasičnog kariograma, kao i FISH (Fluorescence in situ Hybridisation) pretragu. U odjeljku o patogenezi u članku Epidemiologija i patogeneza akutne limfoblastične leukemije su spomenute neke od kromosomskih promjena koje se mogu naći u sklopu akutne limfoblastične leukemije. Hiperdiploidija je primjer povoljnog prognostičkog faktora dok je hipodiploidija primjer lošeg prognostičkog znaka. Translokacije (9:22) i (4:11) (12) su loš prognostički pokazatelj, ali u slučaju prisustva translokacije (9:22) možemo u liječenju primijeniti inhibitor tirozin kinaze. Translokacija (8:14) se javlja kod zrele B-ALL, označava agresivnu bolest, ali i dobru prognozu kod primjene intenzivne i učestale kemoterapije. Osim translokacije (8:14 ), u zreloj B-ALL mogu se javiti i još dvije translokacije, (2:8) te (8:22).    

Molekularne metode (RT PCR) (9) donose najdetaljniji uvid u stanične mehanizme. Određuju aktivnost pojedinog gena i kao takve se mogu koristiti za praćenje minimalne ostatne bolesti (MRD)(11), također uz utjecaj na odabir terapije, odnosno njen intenzitet.  Neki od markera koje možemo pratiti RT PCR-om uključuju gen bcr-alb, rearanžman imunoglobulina teškog lanca (IgH) te T-staničnog receptora (TCR) (10), kao i TEL-AML1 marker (4).

Proširenost bolesti

Osim analize koštane srži, ekstenzija bolesti se može dodatno odrediti radiološkim metodama, RTG-om srca i pluća odnosno MSCT-om toraksa za procjenu medijastinalne mase i MSCT-om abdomena i zdjelice zbog procjene abdominalne limfadenoptije. Važan dio određivanja ekstenzije bolesti je i citološka analiza cerebrospinalne tekućine (3). Ukoliko je dostupan neki od limfnih čvorova, potrebno je učiniti biopsiju širokom iglom ili ekstirpaciju čvora uz patohistološku analizu (uglavnom kod limfomskog oblika bolesti). 

Diferencijalna dijagnoza

Kod nedostatka vitamina B12 vidjet ćemo izrazito povišenje vrijednosti MCV-a uz snižene vrijednosti vitamina B12, a nakon započinjanja nadoknade vitamina B12 dolazi do brzog oporavka krvne slike uz porast vrijednosti retikulocita i pada vrijednosti LDH.

Diferencijalna dijagnoza akutne limfoblastične leukemije je jako široka. Obuhvaća sva stanja koja se mogu prezentirati insuficijencijom koštane srži bilo da su maligne ili ne- maligne prirode. Ukoliko se bolest prezentira petehijama u obzir dolaze poremećaji poput idiopatske trombocitopenične purpure (ITP), međutim tada nećemo naći abnormalnosti leukocita. Također, moguće je iz anamneze saznati podatak o recentnoj virusnoj infekciji. Ukoliko se u nalazu krvne slike verificira pancitopenija, moguće je da se radi o aplastičnoj anemiji, međutim tada je manja šansa da će biti prisutna hepatosplenomegalija, odnosno limfadenopatija. Ukoliko su limfadenopatija i heptosplenomegalije prisutne, treba pomisliti na infektivnu mononukleozu (IM) koja uz spomenutu hepatosplenomegaliju može biti praćena i leukocitozom. U IM je nalaz faringitisa dosta uobičajen, a eritroidna i megakariocitna krvna loza nisu značajnije promijenjene. Također, može se verificirati infekcija Epstein Barrovim (EB) virusom. Od nemalignih bolesti pancitopeniju može izazvati i manjak vitamina B12, koji k tome može biti i praćen neurološkim simptomima (jedan od potencijalnih simptoma ALL-a). Također, diferencijalna krvna slika može biti jako „šarena“ s mladim formama bijele krvne loze u periferiji. LDH može biti povišen u obje bolesti. Kod nedostatka vitamina B12 vidjet ćemo izrazito povišenje vrijednosti MCV-a uz snižene vrijednosti vitamina B12, a nakon započinjanja nadoknade vitamina B12 dolazi do brzog oporavka krvne slike uz porast vrijednosti retikulocita i pada vrijednosti LDH.

Od malignih bolesti koje mogu imati sličnu prezentaciju svakako treba isključiti druge akutne leukoze, na primjer akutnu mijeloičnu leukemiju, što se učini analizom koštane srži citologijom, imunofentipizacijom te citogenetskim i molekularnim metodama. Kod limfoblastičnog limfoma treba isključiti ostale limfoproliferacije koje mogu imati sličnu prezentaciju (limfom plaštene zone se može prezentirati limfadenopatijom s leukemijskom slikom u KKS). 

Prognostički znaci (2)

Brojni parametri sudjeluju u procjeni rizika akutne limfoblastične leukemije. Ako razmatramo vrijeme obolijevanja, vidimo da mlađi pacijenti iznad jedne, a ispod četrnaeste godine života imaju petogodišnje preživljenje od 90%. Suprotno tome, kako dob obolijevanja raste, tako ukupno preživljenje pada. Između dvadeset pete i šezdeset pete godine života ukupno preživljenje na pet godina iznosi 40%, dok kod onih starijih od 65 godina iznosi svega 15%. Dakle, možemo reći da mlađi pacijenti prolaze bolje.

Važan je i broj leukocita kod dijagnoze. Kod neoplazme B linije broj leukocita ispod 30.000 povezan je s boljom prognozom. Kod neoplazme T linije broj leukocita ispod 100.000 je povezan s boljom prognozom.

Osim broja stanica, i ekstenzija bolesti ima učinak na preživljenje. Bolesnici s afekcijom CNS-a ili testisa imaju veći rizik od relapsa i teže postižu remisiju nakon primijenjenog liječenja.

Također je važno koji je tip stanice zahvaćen malignim klonom. Pro-B fenotip ima lošiju prognozu od prekorsor B (common) ALL. Pre-T fenotip je povezan s lošijom prognozom kod T stanične neoplazme.

Citogenetski nalaz također ima vrijednost kod određivanja prognoze akutne limfoblastične leukemije. Translokacija (9:22) povezana je s lošijim ishodom bolesti, kako u dječjoj tako i u odrasloj populaciji. Isto vrijedi i za translokaciju (4:11) (11q23 rearanžman), dok i translokacija (1:19) zahtijeva pojačane terapijske protokole zbog većeg rizika CNS relapsa. Hipodiploidija je također povezana s lošijim ishodom bolesti. Od povoljnih markera možemo izdvojiti hiperdiploidiju te translokaciju (12:21).

Sumarno, za B stanične leukemije rizični prognostički čimbenici uključuju: dob >35 godina, broj leukocita veći od 30.000, proB imunofenotip, translokacija (9:22), (11q23 rearanžman), hipodiploidija.

Za T stanične leukemije rizični čimbenici su: dob >35 godina, broj leukocita veći od 100.000, pre T imunofenotip. 

Odgođeno postizanje remisije je loš prognostički znak za obje loze, kao i postojanje minimalne rezidualne bolesti nakon indukcijskog liječenja (11).

Prognostički znaci u ALL

Dobri prognostički znaci	Loši prognostički znaci
Hiperdiploidija Translokacija (12:21) (pedijatrijska populacija) Mlađi od 35 godina L manji od 30.000 (za B lozu) L manji od 100.000 (za T lozu) Negativan MRD tijekom liječenja	Hipodiploidija Translokacija (9:22), (4:11, 11q23) Stariji od 35 godina L veći od 30.000 (za B lozu) L veći od 100.000 (za T lozu) Infiltracija testisa i CNS-a Pre-T imunofenotip Pro-B fenotip Nepostizanje remisije nakon indukcije Pozitivan „MRD“

Literatura

1. Peterson LC, Bloomfield CD, Brunning RD: Blast crisis as an initial or terminal manifestation of chronic myeloid leukemia: a study of 28 patients. Am J Med 60(2): 209-220, 1976.
2. Hoelzer D, Thiel E, Löffler H, et al.: Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 71 (1): 123-31, 1988. [PUBMED Abstract]
3. Kantarjian HM, Walters RS, Smith TL, et al.: Identification of risk groups for development of central nervous system leukemia in adults with acute lymphocytic leukemia. Blood 72 (5): 1784-9, 1988. [PUBMED Abstract]
4. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al.: Favorable outcome of B-cell acute lymphoblastic leukemia in childhood: a report of three consecutive studies of the BFM group. Blood 80 (10): 2471-8, 1992. [PUBMED Abstract]
5. Brearley RL, Johnson SA, Lister TA: Acute lymphoblastic leukaemia in adults: clinicopathological correlations with the French-American-British (FAB) co-operative group classification. Eur J Cancer 15 (6): 909-14, 1979. [PUBMED Abstract]
6. Peterson LC, Bloomfield CD, Brunning RD: Blast crisis as an initial or terminal manifestation of chronic myeloid leukemia: a study of 28 patients. Am J Med 60(2): 209-220, 1976.
7. Sobol RE, Royston I, LeBien TW, et al.: Adult acute lymphoblastic leukemia phenotypes defined by monoclonal antibodies. Blood 65 (3): 730-5, 1985. [PUBMED Abstract]
8. Foon KA, Billing RJ, Terasaki PI, et al.: Immunologic classification of acute lymphoblastic leukemia. Implications for normal lymphoid differentiation. Blood 56 (6): 1120-6, 1980. [PUBMED Abstract]
9. Pine SR1, Moy FH, Wiemels JL, Gill RK, Levendoglu-Tugal O, Ozkaynak MF, Sandoval C, Jayabose S., Real-time quantitative PCR: standardized detection of minimal residual disease in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Polymerase chain reaction. J Pediatr Hematol Oncol., 2003
10. Raetz EA1, Teachey DT2. T-cell acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):580-588.
11. Blood. 2015 Apr 16;125(16):2486-96; quiz 2586. doi: 10.1182/blood-2014-09-599894. Epub 2015 Jan 13.Role of allogeneic stem cell transplantation in adult patients with Ph-negative acute lymphoblastic leukemia.
12. Wetzler M, Dodge RK, Mrózek K, et al.: Prospective karyotype analysis in adult acute lymphoblastic leukemia: the cancer and leukemia Group B experience. Blood 93 (11): 3983-93, 1999. [PUBMED Abstract]