Uvod

Dva osnovna hormona štitnjače su tiroksin (T4) i trijodtironin (T3). Oko 85 mikrograma T4 te 6,5 mikrograma T3 proizvodi se dnevno u štitnjači. 80% aktivnog T3 nastaje perifernom konverzijom T4 u T3 (oko 26 mikrograma). Njihovu proizvodnju i razinu u krvi regulira hormon hipofize tireotropin (TSH). Ukoliko se smanji produkcija T3 i T4 hipofiza proizvodi veću količinu TSH-a nastojeći stimulirati štitnjaču na pojačan rad. Ako štitnjača to ne može učiniti razvija se hipotireoza, a razina TSH sve više raste, što može dovesti do gušavosti. 

Uzroci i učestalost

Hashimotov tiroiditis se nerijetko javlja u kombinaciji s drugim autoimunim bolestima (npr. reumatoidni artritis, lupus eritematozes, šećerna bolest i sl.).

Najčešći uzrok hipotireoze je Hashimotov tiroiditis, kronična upala štitnjače. To je autoimuna bolest kod koje, zbog greške u prepoznavanju, organizam stvara protutijela na različite sastavne dijelove štitnjače. Ta protutijela postupno dovode do nepovratnog oštećenja štitnjače i polaganog slabljenja njene funkcije. Općenito su autoimune bolesti oko sedam puta češće u žena, nego u muškaraca pa je tako i s ovom bolešću. Mogu biti zahvaćene sve dobne skupine, a vrlo često postoji i familjarna predispozicija. Zahvaća nešto češće žene u dobi od 40-60 godina. Hashimotov tiroiditis se nerijetko javlja u kombinaciji s drugim autoimunim bolestima (npr. reumatoidni artritis, lupus eritematozes, šećerna bolest i sl.). U današnje vrijeme je vrlo čest uzrok hipotireoze radioaktivni jod I-131, koji se ponekad koristi za terapiju hipertireoze (pojačanog rada štitnjače). Hipotireozu mogu uzrokovati i operacije štitnjače. Ona je neizbježna posljedica kompletnog odstranjenja žlijezde u slučaju karcinoma štitnjače, a često se javlja nakon djelomičnih resekcija štitnjače zbog dobroćudnih tumora, hipertireoze, cističnih tvorbi i sl. Hipotireoza rijetko može biti uzrokovana bolestima hipofize i hipotalamusa (sekundarna i tercijarna hipotireoza). Mogu je uzrokovati i zračenje vrata, neki lijekovi itd. Posebni entitet predstavlja prirođena hipotireoza, koja se danas na sreću otkriva već u rodilištima rutinskim određivanjem vrijednosti TSH-a u krvi novorođenčeta.

Simptomi

Važno je napomenuti da dobar dio bolesnika nema izražene tegobe te se kod njih hipotireoza slučajno otkrije.

Svi simptomi su posljedica smanjenog metabolizma. Bolesnici dobivaju na težini, usporeni su, pospani, bezvoljni, stalno im je hladno. Često se javljaju opstipacije, koža postaje blijeda, a u težim slučajevima javljaju se edemi i poremećaj rada srca. Kosa je suha i teško se češlja, glas je promukao zbog edema glasnica, razvija se nagluhost, dolazi do poremećaja menstruacijskog ciklusa i sterilnosti kod muškaraca i žena. Posebno je opasno što se ovi simptomi kod Hashimotovog tiroiditisa postepeno razvijaju, tako da se bolesnici često na njih naviknu. Mnogi od njih ostaju neprepoznati do uznapredovalog stupnja bolesti. Važno je napomenuti da dobar dio bolesnika nema izražene tegobe te se kod njih hipotireoza slučajno otkrije.

Testovi i pretrage

U slučaju kada se sumnja na Hashimotov tiroiditis, a klinička slika i ultrazvučni nalaz nisu karakteristični, poželjno je odrediti koncentraciju protutijela na štitnjaču i to onih na tireoglobulin i peroksidazu. Jako je važno učiniti i ultrazvučni pregled štitnjače da se vidi količina i izgled tkiva štitnjače te isključe eventualne nodozne promjene.

Iz krvi je najvažnije odrediti vrijednosti perifernih hormona štitnjače (T3 i T4) te TSH, kod kojih je značajno povišenje TSH najvažniji pokazatelj hipotireoze. Vrijednosti T3 i T4 ponekad ovise o količini bjelančevina koje služe kao njihovi nosači pa mogu uzrokovati lažno povišene ili snižene vrijednosti. U tim slučajevima bolje je odrediti slobodne, za bjelančevine nevezane, hormone (FT3 i FT4). Direktni pokazatelj usporenog metabolizma je porast razine kolesterola u krvi, a njegova povišena vrijednost je ponekad prvi znak moguće hipertireoze. U slučaju kada se sumnja na Hashimotov tiroiditis, a klinička slika i ultrazvučni nalaz nisu karakteristični, poželjno je odrediti koncentraciju protutijela na štitnjaču i to onih na tireoglobulin i peroksidazu. Jako je važno učiniti i ultrazvučni pregled štitnjače da se vidi količina i izgled tkiva štitnjače te isključe eventualne nodozne promjene. Kod Hashimotovog tiroiditisa štitnjača je najčešće izrazito nehomogena, hipoehogena i neravnih kontura, a u stanjima nakon operativnog zahvata vidljiva je značajna redukcija žljezdanog tkiva. Ponekad, kada se ne može utvrditi postojanje tkiva štitnjače, može se učiniti scintigram s Tc-99m pertehnetatom.

Liječenje

Bez obzira na njen uzrok, u slučaju hipotireoze je potrebno uzimati nadomjesnu terapiju - hormone štitnjače. Na tržištu postoji tiroksin u obliku tableta – levotiroksin, čiju sintezu su prvi opisali još 1927. godine Kendall i suradnici. Sedamdesetih godina prošlog stoljeća taj lijek u potpunosti zamjenjuje do tada korištene ekstrakte štitnjače u liječenju hipotireoze, nakon otkrića Bravermana i suradnika da biološki aktivan T3 nastaje konverzijom iz T4. 

Levotiroksin - ADME

Lijek je važno uzeti na tašte jer je pokazano da je kiseli pH u želucu povoljan za apsorpciju lijeka. Pokazano je da će bolesnik koji doručkuje unutar 20 minuta nakon uzimanja tiroksina imati viši TSH u odnosu na onog koji je doručkovao 60 minuta nakon uzimanja lijeka.

Radi se o vrlo efikasnom preparatu koji se već dugo koristi, lako se primjenjuje i nije skup. U organizmu tiroksin (T4) prelazi u svoj aktivni oblik trijodtironin (T3) pod utjecajem dva podtipa enzima dejodinaze (D1 i D2). D1 se uglavnom nalazi u jetri i bubrezima, dok se D2 nalazi u puno organa; CNS-u, hipofizi, štitnjači, srcu i mišićima. Dugo se smatralo da T3 prolazi membranu stanica običnom difuzijom, no nedavno je identificirano više transportera hormona štitnjače, koji su važni za održavanje pravilne razine koncentracije djelatnog hormona unutar stanice.

Otprilike 70-80% oralno primjenjene tablete levotiroksina se apsorbira u gastrointestinalnom traktu, u jejunumu i ileumu. Lijek je važno uzeti na tašte jer je pokazano da je kiseli pH u želucu povoljan za apsorpciju lijeka. Pokazano je da će bolesnik koji doručkuje unutar 20 minuta nakon uzimanja tiroksina imati viši TSH u odnosu na onog koji je doručkovao 60 minuta nakon uzimanja lijeka. Neke bolesti gastrointestinalnog trakta, poput Helicobacter pylori gastritisa, atrofičnog gastritisa i celijakije, mogu također dovesti do smanjene apsorpcije tiroksina. Ako se ta stanja izliječe, važno je provjeriti vrijednost TSH da bi se prilagodila doza levotiroksina.

Doziranje

Nakon uvođenja lijeka ili promjene doze lijeka hormoni štitnjače i TSH se određuju nakon barem 6 tjedana. Kada se ustali potrebna doza lijeka kontrola TSH se može vršiti jednom godišnje.

Dugo poluvrijeme zadržavanja lijeka u serumu (oko 7 dana) omogućuje doziranje jednom dnevno. Nakon uzimanja tablete vrhunac koncentracije FT4 u serumu postiže se nakon otprilike 4 sata. Stanje ravnoteže razina T4 i TSH postiže se nakon otprilike 5-6 tjedana od uvođenja terapije. Vrijednost TSH u granicama normale (obično 0,4 – 4,0 mIU/l) se smatra pokazateljem uspješnog liječenja.

U slučaju bolesnika kod kojih je štitnjača operativno odstranjena T3 je često ispod donje granice normala, bez obzira na urednu vrijednost TSH. Razlog je nedostatak primarne proizvodnje T3 unutar tkiva štitnjače (oko 20% u eutiroidnih osoba). Ukoliko se vrijednosti T3 žele dovesti na razinu predoperativnih tada se može dodati još levotiroksina i povisiti vrijednost FT4 iznad gornje granice normala. Ukoliko je TSH u granicama normale, povišeni FT4 u tom slučaju ne predstavlja problem.

Terapija se uvodi postupno, a potrebna doza tiroksina se obično definira nakon nekoliko mjeseci uzimanja lijeka. Nakon uvođenja lijeka ili promjene doze lijeka hormoni štitnjače i TSH se određuju nakon barem 6 tjedana. Kada se ustali potrebna doza lijeka kontrola TSH se može vršiti jednom godišnje. 

Specifična stanja

U trudnoći i za vrijeme dojenja lijek je također potrebno uzimati, s tim da se doza treba često povisiti zbog povećanih potreba za tiroksinom. Tiroksin je potpuno neškodljiv za plod. Preporučene vrijednosti TSH za prvo tromjesečje trudnoće su 0,1-2,5 mIU/l, za drugo 0,2-3,0 mIU/l, a za treće 0,3-3,0 mIU/l.

Važno je istaknuti da je potrebno liječiti i subkliničku hipotireozu (T3 i T4 uredni, TSH iznad 7 mIU/l). U populacije mlađe od 70 godina je zabilježeno manje ishemijskih incidenata kardiovaskularnog sustava u slučaju tretmana takvih bolesnika s levotiroksinom.

Kod bolesnika starijih od 70 godina normalne vrijednosti TSH su nešto više i ne treba pod svaku cijenu inzistirati na niskim vrijednostima TSH.

U nekih bolesnika TSH ostaje stalno visok, bez obzira na dozu levotiroksina. T4 može biti normalan ili povišen. Mogući razlozi su: rezistencija perifernog tkiva na hormone štitnjače, adenom hipofize koji luči TSH ili eventualno stvaranje kompleksa TSH i imunoglobulina nakon čega se ti kompleksi ne mogu filtrirati kroz glomerule bubrega.

U trudnoći i za vrijeme dojenja lijek je također potrebno uzimati, s tim da se doza treba često povisiti zbog povećanih potreba za tiroksinom. Tiroksin je potpuno neškodljiv za plod. Preporučene vrijednosti TSH za prvo tromjesečje trudnoće su 0,1-2,5 mIU/l, za drugo 0,2-3,0 mIU/l, a za treće 0,3-3,0 mIU/l, prema ATA (American Thyroid Association).

Također treba istaknuti da danas na tržištu postoji više proizvođača levotiroksina. Među generičkim lijekovima mogu postojati male razlike u djelovanju iste doze lijeka kod pojedinog bolesnika. Stoga je važno ne mijenjati lijek ukoliko to nije neophodno. Ako se zbog nekog razloga primjeni lijek drugog proizvođača važno je provjeriti razinu TSH nakon 6 tjedana.

Prognoza

Bolesnici moraju biti svjesni da je terapija tiroksinom najčešće doživotna.

Prognoza bolesti je odlična ukoliko se nadomjesna terapija uzima redovito u dozi propisanoj od liječnika. Bolesnici moraju biti svjesni da je terapija tiroksinom najčešće doživotna. U slučaju Hashimotovog tiroiditisa potreba za tiroksinom se najčešće postupno pojačava pa se doza lijeka mora povisivati.

U slučaju postpartalnog tiroiditisa te nakon subakutne upale štitnjače, hipotireoza je najčešće prolazna.

Komplikacije

Ako se tiroksin uzima u prevelikoj količini dolazi do razvoja jatrogene hipertireoze sa svim njenim simptomima - znojenje, nervoza, mršavljenje, tahikardija i sl.

Ako se nadomjesna terapija pravilno uzima nema komplikacija. One se mogu javiti u slučaju neuzimanja terapije ili u slučaju predoziranja tiroksinom. U prvom slučaju se simptomi hipotireoze produbljuju što može dovesti do njenog najtežeg oblika - miksedemske kome (smrtnost oko 80%). Ako se tiroksin uzima u prevelikoj količini dolazi do razvoja jatrogene hipertireoze sa svim njenim simptomima (znojenje, nervoza, mršavljenje, tahikardija i sl.). Stoga je važno da su svi ti bolesnici pod kontrolom liječnika i da kontroliraju hormone štitnjače i TSH barem jednom godišnje.

Prevencija

U slučaju gotovo svih uzroka hipotireoze nema pravih preventivnih mjera i njen nastanak je praktično nemoguće spriječiti. Važno je što ranije prepoznati je i spriječiti nastanak komplikacija. Kod prirođene hipotireoze se kao posljedica neprepoznavanja bolesti javlja kretenizam, koji je na sreću danas sve rijeđi zbog ranog određivanja TSH-a već u rodilištima, što rezultira pravovremenim započinjanjem uzimanja nadomjesne terapije u hipotireoidne novorođenčadi.

Literatura

1. Pilo A, Iervasi G, Vitek F, Ferdeghini M, Cazzuola F, Bianchi R. Thyroidal and peripheral production of 3,5,3′-triiodothyronine in humans by multicompartmental analysis. Am J Physiol 1990; 258:E715–726.
2. Harington CR, Barger G. Chemistry of thyroxine: constitution and synthesis of thyroxine. Biochem J 1927; 21:169–183.
3. Braverman LE, Ingbar SH, Sterling K. Conversion of thyroxine (T4) to triiodothyronine (T3) in athyreotic human subjects. J Clin Invest 1970; 49:855–864.
4. Fish LH, Schwartz HL, Cavanaugh J, Steffes MW, Bantle JP, Oppenheimer JH. Replacement dose, metabolism, and bioavailability of levothyroxine in the treatment of hypothyroidism. Role of triiodothyronine in pituitary feedback in humans. N Engl J Med 1987; 316:764–770.
5. Benvenga S, Bartolone L, Squadrito S, Lo Giudice F, Trimarchi F. Delayed intestinal absorption of levothyroxine. Thyroid 1995; 5:249–253.
6. Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E i sur, AziziF, Mestman J, Negro R, Nixon A, Pearce EN, Soldin OP, Sullivan S, Wiersinga W. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid 2011; 21:1081–1125.
7. Mendoza H, Connacher A, Srivastava R. Unexplained high thyroid stimulating hormone: a “BIG” problem. BMJ Case Rep 2009; pii: bcr01.2009.1474.
8. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ i sur. , Burman KD, Cappola AR, Celi FS, Cooper DS, Kim BW, Peeters RP, Rosenthal MS, Sawka AM. Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid 2014; 24: 1670-1751.