Uvod

Usprkos uspjesima kardiovaskularne bolesti su i dalje vodeći uzrok smrtnosti u svijetu. Velik broj kardiovaskularnih bolesnika koji se sreću u svakodnevnoj kliničkoj praksi mogu istodobno imati i poremećenu funkciju štitne žlijezde koja značajno utječe na kardiovaskularni sustav (KVS).

Mehanizmi biološkog efekta tireoidnih hormona na KVS  su kompleksni, a obuhvaćaju genomske efekte koji osiguravaju regulaciju i ekspresiju esencijalnih gena te negenomske ekstranuklearne efekte na membrani kardiomiocita, stanica glatkih mišića perifernih arterija putem aktivacije Na, K, Ca kanala. Osim sistemske vazodilatacije čime utječu i na regulaciju arterijskog krvnog tlaka djelovanje tireoidnih hormona na nivou periferne cirkulacije je i vazoprotektivno oslobađajući NO iz endotelnih stanica.

Za razliku od vazodilatatornog djelovanja na perifernim arterijama ne uzrokuju vazodilataciju plućnih arterija.

Ovakvo biološko djelovanje tireoidnih hormona manifestira se sistemskim efektom dovodeći do povećanog udarnog volumena, ubrzanja srčane frekvencije, periferne vazodilatacije te povećanja minutnog volumena srca. Indirektno tireoidni hormoni utječu i na faktore rizika za nastanak aterosklerozom uzrokovane kardiovaskularne bolesti osobito dislipidemije nastojeći održavati povoljan neaterogeni lipidni profil.

Hipotireoidizam i posljedice na kardiovaskularni sustav

Smanjena funkcija štitnjače manifestira se na KVS smanjenjem udarnog volumena, srčane frekvencije, minutnog volumena te porastom sistemske vaskularne rezistencije.

Hipotireoidizam je stanje hipometabolizma uzrokovan hipofunkcijom štitnjače. Može se klasificirati kao klinički (manifestni) ili u subklinički oblik ovisno o kliničkom statusu, vrijednostima slobodne i ukupne frakcije T3, T4 te TSH.

Najčešći uzrok klinički manifestnog hipotireoidizma u svijetu je nedostatak joda dok je u Hrvatskoj Hashimotov tireoiditis. Prema epidemiološkim podacima 4 - 10% populacije starije od 18 godina ima subklinički hipotireoidizam, a prevalencija je veća kod starije dobi i kod žena. Osim navedenih uzroka manje česti uzroci su: neadekvatna supstitucijska terapija kliničke hipotireoze, operativni zahvati štitnjače, terapija radioaktivnim jodom, infiltrativne bolesti štitnjače (amiloidoza, hemokromatoza, centralni hipotireoidizam, lijekovi (amiodaron, litij).

Za razliku od hipertireoidizma smanjena funkcija štitnjače na KVS se manifestira smanjenjem udarnog volumena, srčane frekvencije, minutnog volumena te porastom sistemske vaskularne rezistencije. U EKG-u česti je nalaz sinus bradikardije te mikrovoltaža u standardnim odvodima. Klinički se najčešće manifestira zaduhom u naporu koja je odraz prema ehokardiografskim ispitivanjima pretežno dijastoličke disfunkcije lijeve kljetke  najčešće po tipu lezije relaksacije uslijed smanjenog preuzimanja kalcija od strane sarkoplazmatskog retikuluma tijekom dijastole. Ispitivanja koja su provedena (MR srca), ukazuju istodobno i na sistoličko oštećenje funkcije lijeve kijetke. U hipotireoidzmu (često i reverzibilno) rastu vrijednosti dijastoličkog krvnog tlaka, uočava se aterogeni lipidni profil s porastom LDL-a u serumu, kao odraz smanjenja aktivnosti LDL receptora, te je  smanjenog katabolizma LDL kolesterola. Zbog smanjenja aktivnosti lipoproteinske i hepatičke lipaze povećana je i razina triglicerida u serumu, što sve pridonosi povećanom riziku nastanka aterosklerozom uzrokovane kardiovaskularne bolesti. Liječenje kliničke hipotireoze je supstitucijsko. Kod subkliničke hipotireoze može se razmotriti supstitucijsko liječenje kod mlađih osoba s povišenim vrijednostima antitijela na TSH iznad 10mIU/L ili kod starijih osoba s prethodno navedenim vrijednostima TSH te povećanim KV rizikom.

Hipertireoidizam i kardiovaskularni sustav

Hipertireoidizam povećava minutni volumen srca, povisujući srčanu frekvenciju u mirovanju, udarni volumen srca te snizuje perifrni arterijski otpor uzrokujući vazodilataciju.

Hipertireoidizam je česta bolest s prevalencijom 1% u odrasloj populaciji. Češće je zastupljen kod žena starosti 30 - 50 godina, a dominantno je uzrokovan Gravesovom bolesti. Ostali rjeđi uzroci su toksični adenom, multinodularna toksična guša, tireoiditis i lijekovi.

To je stanje ubrzanog metabolizma uzrokovanog pojačanim radom  hormona štitnjače.

Hipertireoidizam ima negativne efekte na KVS. On povećava minutni volumen srca, povisujući srčanu frekvenciju u mirovanju, udarni volumen srca te snizuje perifrni arterijski otpor uzrokujući vazodilataciju, smanjujući postopterećenje (afterload). Predopterećenje (preload) srca također raste zbog povećanog volumena krvi uslijed povišene razine serumskog ACE te eritropoetina, što rezultira povećanjem renalne apsorpcije natrija, povećanjem volumena krvi i povećanim brojem eritrocita u krvi.

Ehokardiografske studije pokazuju da u početku bolesti hipertireoidizam ima pozitivne hemodinamske učinke poboljšavajući  sistoličku i dijastoličku funkciju lijeve kljetke. Često su bez vidljive strukturne bolesti srca vrijednosti ejekcijskom frakcijom (EF) u mirovanju normalne ili supranormalne ”high output HF”, ali uz značajan pad EF u opterećenju zbog čega usprkos stanju povećanog minutnog volumena hipertireoidni bolesnici imaju smanjenu toleranciju napora u opterećenju kao odraz smanjene kardiorespiratorne rezerve i nesklada između opskrbe i potrebe miokarda za kisikom.

Karakteristično je da povratom u eutireotično stanje istog bolesnika EF u naporu raste pa možemo govoriti o “reverzibilnoj” kardiomiopatiji.

Znatno češće se kod hipertireotičnih bolesnika s fibrilacijom atrija osobito ako je neadekvatno kontrolirana, uz preegzistentnu koronarnu ili valvularnu bolest verificira zatajivanje srca s oštećenom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke. Za hipertireoidizam karakteristična i najčešće prisutna neadekvatna sinus tahikardija uzrokovana bržom depolarizacijom te skraćenjem akcijskog potencijala sinoatrijskih (SA) stanica. Refraktorni period se također skraćuje što pridonosi pojavi atrijske fibrilacije koja je i najčešći poremećaj ritma kod hipertireoidnih pacijenata. Aproksimativno 13% bolesnika s novodijagnosticiranom fibrilacijom atrija ima hipertireozu, kod 10 - 15% bolesnika s hipertireozom verificirana je fibrilacija atrija. Glavni rizični faktori za pojavnost fibrilacije atrija u hipertireotičnih pacijenata ne razlikuju se od eutireotičnih pacijenata. Rizik od ishemičnog moždanog udara kod pacijenta s hipertireozom i fibrilacijom atrija viši je (44%) nego kod eutireotičnih pacijenata s fibrilacijom atrija.

Pacijenti s teškim hipertiroidizmom mogu se žaliti i na bol u prsima uzrokovanu vazospazmom koronarnih arterija ili rastućim potrebama miokarda za kisikom. Liječenje tireotoksikoze ovisi o uzroku (radiojod, blokatori tireoidne peroksidaze, kirurško liječenje).

Subklinički hipertireoidizam za razliku od kliničkog je bez simptoma. Najčešće je uzrokovan povećanim unosom supstitucijske terapije tijekom liječenja hipotireoidizma. Karakteriziran je permanentnim subnormalnim vrijednostima TSH dok su istodobno vrijednosti FT3 i FT4 na gornjoj granici normale.  Subklinički hipertireoidizam može se dijeliti ovisno o vrijednostima TSH na prvi stupanj gdje su vrijednosti TSH 0,1 do 0,39 mU/L i drugi stupanj gdje su vrijednosti TSH manje od 0,1mU/L. Slično kao i u kliničkom hipertireoidizmu ovo stanje uzrokuje povećani rizik od KV događaja kao što je fibrilacija atrija i zatajivanje srca. Internacionalne smjernice preporučuju liječenje drugog stupnja subkliničke hipertireoze kod starijih od 65 godina i mlađih, ako imaju komorbiditete. Također, preporučuje se, ali s manjom razinom preporuka i liječenje subkliničke hipertireoze prvog stupnja kod starijih od 65 godina s komorbiditetima dok se kod mlađih osoba liječenje ne preporučuje.

Netireoidna bolest i kardiovaskularni sustav

Netireoidna bolest prisutna je u 15 - 20% bolesnika s akutnim infarktom miokarda i kod 20 do 30% slučajeva srčanog zatajivanja.

Nekoliko sati nakon početka teže akutne bolesti mogu se uočiti različite abnormalnosti vrijednosti serumskih tireoidnih hormona i TSH. Ovo stanje se označuje kao netireoidna bolest NTI (engl. nonthyroidal illness).

Najčešće se radi o životno ugroženim bolesnicima koji se liječe u jedinicama intenzivne njege, ali se može naći i u brojnim kroničnim nezaraznim bolestima, tumorima, infiltrativnim ili metaboličkim bolestima.

Pad vrijednosti serumskog T3 uz porast vrijednosti reverznog T3 (rT3) najčešća je abnormalnost iako se može uočiti i pad vrijednosti T4 što uz istodobni pad T3 i porast rT3 označava lošiju prognozu. Slične promjene prisutne su i kod KV bolesti. Pad aktivacije te porast inaktivacije tireoidnih hormona je najčešći uzrok ovih promjena u akutnoj fazi ove bolest dok je poremećaj povratne sprege hipotalamus-hipofiza žlijezda prisutniji i važniji kod kronične faze teške bolesti. Niske vrijednosti tireoidnih hormona uz smanjenje metaboličkih procesa u akutnoj fazi bolesti tumače se pokušajem organizma da spriječi nepotrebnu potrošnju energije s ogradom da postoje različita tumačenja ove promjene razine tireoidnih hormona. 

Slične promjene prisutne su i kod KV bolesti. NTI prisutna je u 15 - 20% bolesnika s akutnim infarktom miokarda (IM). Brzi, ali reverzibilni pad tireoidnih hormona bilježi se odmah po infarktu miokarda s maksimalnim padom između 24 sata do 36 sata nakon infarkta miokarda. Pad razine tireoidnih hormona uzrokovan je pojačanom aktivnosti inaktivacijskog enzima dejodinaze D3 uz istodobno smanjenje aktivnosti D1 i D2 dejodinaze. Studije praćenja nakon IM-a na životinjskim modelima pokazuju na permanentnu indukciju aktivnosti inaktivacijskog D3 u kardiomiocitima . Ova lokalna indukcija D3 rezultira smanjenjem T3 te smanjenjem o T3 ovisne genske ekspresije kardiomiocita neovisno o vrijednostima serumskog TSH te tako u infarktom zahvaćenom području dovodi do lokalnog hipotireoidnog stanja koje utječe na postinfarktni remodeling ventrikula.

Kao i kod drugih kroničnih nezaraznih bolesti netireoidna bolest često je prisutna kod 20 do 30% slučajeva srčanog zatajivanja. Eksperimenti na miševima kod volumnog opterećenja desne klijetke ukazuju da D3 aktivnost na razini desnog ventrikula značajno raste, a istodobno nema promjena u D3 aktivnosti lijevog ventrikula. Osim toga bilježi se i značajno veća aktivnost D3 u slučaju hipertrofije i volumnog opterećenja desne klijetke u odnosu na samo izraženu hipertrofiju desne klijetke.

Ipak bilježene podatke u opservacijskim studijama za sada nije moguće tumačiti uzročno - posljedično i što podatci znače za kliničku primjenu. Istraživanja patofizioloških procesa te terapijske implikacije disregulacije tireoidne funkcije nakon infarkta miokarda ili srčanog popuštanja su još daleko od donošenja zaključka.

Utjecaj lijekova i kontrastnih sredstava na razinu hormona štitnjače i posljedične implikacije na KVS

Jedna tableta od 200 mg amiodarona sadrži dozu joda koja je 100 puta veća od dnevnih potreba organizma.

Amiodaron je antiaritmik III skupine. Po kemijskom sastavu to je jodirani derivati benzofurana strukturalno sličan tireoidnim hormonima. Amiodaron sadrži znatne količine joda. Jedna tableta  od 200 mg sadrži dozu joda koja je 100 puta veća od dnevnih potreba organizma. Poluživot amiodarona nakon dugoročne primjene je od 15 dana do tri mjeseca. Lijek je lipofilan zbog čega se taloži u masnom tkivu i u gotovo svim unutarnjim organima što uz polagano oslobađanje uzrokuje djelovanje lijeka mjesecima nakon prekida terapije.

Terapija amiodaronom može izazvati hipo i hipertireodizam. Amidaronom indicirana disfunkcija tireoidne žlijezde nastaje uslijed velikih doza joda koje sadrži, ali i direktnog toksičnog efekta amiodarona na štitnu žlijezdu. Prevalencija amiodaronom induciranog hipotireoidizma iznosi 5 - 22%, a ovisi o prethodnoj koncentraciji joda u organizmu, pa se češće javlja u krajevima koji imaju količinski jodom adekvatnu prehranu. Češća je i kod osoba s reegzistentnom autoimunom bolesti štitnjače, pa se s tim češće javlja kod žena. Liječenje je isto kao kod drugih oblika hipotireoidizma nadomjesna terapija levotiroksinom. Ako je amiodaron prekinut, zamjenska terapija levotiroksinom se može prekinuti za 2 - 4 mjeseca iako kod nekih osoba, osobito s preegzistentnim autoimunim tireoiditisom, liječenje može biti i doživotno zbog permanentnog hipotireoidizma. Amiodaron može uzrokovati i tireotoksikozu (2 - 12%), a ona se češće javlja u područjima deficitarnims jodom. Amiodaronom inducirana tireotoksikoza javlja se zbog dva razloga ovisno o ranijoj bolesti štitnjače. Tip 1 se javlja u osoba koje imaju preegzistirajuću multinodoznu strumu ili pak latentnu Gravesovu bolest, a uzrokovana je povećanom sintezom i oslobađanjem  tireoidnih hormona u cirkulaciju. Tip 2 amiodaronom uzrokovane hipertireoze javlja se kod osoba koje nisu imale prethodnih morfoloških abnormalnosti štitnjače, a uzrokovana je destruktivnim tireoiditisom dovodeći do oslobađanja tireoidnih hormona u cirkulaciju. Često se pojavljuje kombinacija tipa 1 i tipa 2 amiodaronom inducirane hipertireoze. Liječenje obuhvaća prestanak uzimanja amiodarona, te je ovisno o tipu AIT (kod tipa I obično trebaju visoke doze antitiroidnih lijekova, kod tipa 2 su potrebni kortikosteroidi).

Propranolol smanjuje ovisno o dozi lijeka razinu cirkulirajućeg T3 za 20 - 30% inhibicijom enzima dejodinaze. Ovaj efekt zamijećen je u hipertireodinom, eutireoidnom i levotiroksinom liječenom hipotireoidnom pacijentu. Serumske vrijednosti fT4 i TSH tijekom liječenja propranolola ostaju nepromijenjene. U kliničkom kontekstu propranolol se preferira u odnosu na druge beta blokatore u liječenju hipertireoidizma zbog neselektivne beta blokator aktivnosti (smanjuje sistemske simptome kao anksioznost i tremor).

Jodna kontrastna sredstva koja se upotrebljavaju u angiografiji ovisno o dozi,  u prosjeku sadrže i do 2000 puta veću količinu joda u odnosu na dnevne potrebe. Jodna kontrasna sredstva kod nekih osoba povisuju rizik za hipertireoidizam i hipotireoidizam za 2 do 3 puta).

Zaključak

Hormoni štitnjače svoje glavne sistemske efekte ostvaruju posredstvom kardiovaskularnog sustava. Oba stanja hiper i hipotireoidizam mogu značajno utjecati na KVS  uzrokujući aritmiju, srčano zatajivanje, anginozne tegobe i povećati rizik za aterosklerozom uzrokovane KV bolesti i smrtnost od KV bolesti zbog čega je važno liječiti ove bolesnike.

Abnormalne vrijednosti tireoidnih hormona te TSH mogu biti značajan prognostički marker. Potrebna su daljnja bazična kao i klinička istraživanja koja će dodatno pokušati razumjeti ulogu tireoidnih hormona u tijelu pa tako i kardiovaskularnom sustavu.

Literatura

1. Razvi S, Jabbar A, Pingitore A, Danzi S, Biondi B, Klein I, Peeters R, Zaman A, Iervasi G. Thyroid Hormones and Cardiovascular Function and Diseases. J Am Coll Cardiol. 2018 Apr 24;71(16):1781-1796. doi: 10.1016/j.jacc.2018.02.045.
2. Yamakawa H, Kato TS, Noh JY, Yuasa S, Kawamura A, Fukuda K, Aizawa Y. Thyroid Hormone Plays an Important Role in Cardiac Function: From Bench to Bedside. Front Physiol. 2021 Oct 18;12:606931. doi: 10.3389/fphys.2021.606931.
3. Klein I, Danzi S. Thyroid Disease and the Heart. Curr Probl Cardiol. 2016 Feb;41(2):65-92. doi: 10.1016/j.cpcardiol.2015.04.002. Epub 2015 Apr 23. PMID: 26792255.
4. Thyroid disease and the heart, General Cardiology