Najvažnije o celijakiji

• Celijakija je imunološki posredovana bolest potaknuta unosom glutena ili srodnih prolamina iz pšenice i drugih žitarica.
• Oko 1% populacije boluje od celijakije, a na pojedinog dijagnosticiranog dolazi 10-15 nedijagnosticiranih bolesnika.
• Neki od čestih simptoma u djece su bol u trbuhu, nadutost, opstipacija, proljev, gubitak težine i povraćanje.
• Oko 50% odraslih bolesnika s celijakijom nema proljev.
• Neki od čestih simptoma u odraslih su anemija, artritis, gubitak kosti, depresija, neplodnost.
• Osoba s nedijagnosticiranom celijakijom može imati prekomjernu tjelesnu težinu.

Uvod

Dijagnostički kriteriji za celijakiju bili su nepromijenjeni više od 20 godina, nakon što je 1990. godine učinjena posljednja revizija izvornih smjernica iz 1969. god. Tijekom tog perioda otkrilo se da celijakija nije rijetka enteropatija koja se javlja samo u djetinjstvu, kako se ranije smatralo, već vrlo učestala multisistemska bolest koja se može javiti u bilo kojoj životnoj dobi. Otkrivena je i njena genetska podloga te se danas zna da je celijakija snažno ovisna o genetskoj predispoziciji koja je u najvećoj mjeri povezana sa haplotipovima humanog leukocitnog antigena HLA-DQ2 i HLA-DQ8 . Identificiran je glavni autoantigen, tkivna transglutaminaza (TG2) i nađeni su pouzdani laboratorijski testovi za dijagnozu bolesti koji zajedno s kliničkim opažanjima i histološkim nalazom biopsije dubokog duodenuma upotpunjuju dijagnostički repertoar.

Smjernice Europskog društva za dječju gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu

Početkom 2012. god. Europsko društvo za dječju gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu (ESPGHAN) objavilo je nove smjernice za dijagnostički postupak kod sumnje na celijakiju i novu klasifikaciju celijakije¹. Celijakija sada klasificira na sljedeći način:

1. Celijakija s gastrointestinalnim simptomima, npr. kronični proljev, distenzija abdomena i dr. (vidi Tablicu 1.). Raniji naziv je bio tipična celijakija.

2. Celijakija s ekstraintestinalnim simptomima, npr. anemija, neuropatija, smanjena mineralna gustoća kosti i dr. (vidi Tablicu 1). Raniji naziv je bio atipična celijakija.

3. Tiha celijakija. Radi se o celijakiji kod koje su pozitivna za celijakiju specifična protutijela; HLA i nalaz biopsije su u skladu s dijagnozom celijakije, ali osoba nema kliničkih simptoma i znakova koji bi upućivali na celijakiju.

4. Latentna celijakija. Radi se o celijakiji kod koje postoji odgovarajući HLA heterodimer, ali nalaz biopsije ne upućuje na enteropatiju. Javlja se u osoba kojima je ranije bila dijagnosticirana gluten ovisna enteropatija, sa ili bez simptoma i sa ili bez pozitivnih protutijela

5. Potencijalna celijakija. Radi se o situaciji kada su pozitivna za celijakiju specifična protutijela uz odgovarajući HLA heterodimer, ali nalaz biopsije ne upućuje na histološke promjene. Osoba s potencijalnom celijakijom može i ne mora razviti gluten ovisnu enteropatiju kasnije u životu.

Epidemiologija

Prevalencija celijakije u zapadnim zemljama je oko 1%. Danas se zna da se ova bolest nedovoljno dobro dijagnosticira te da na svakog dijagnosticiranog bolesnika dolazi 5-10 nedijagnosticiranih bolesnika. Čini se ipak da u zapadnim zemljama svijest liječnika o učestalosti celijakije, mogućim kliničkim prezentacijama i njenoj povezanosti s drugim poremećajima raste i njenim mogućim prezentacijama te je posljedično tome broj dijagnosticiranih bolesnika u porastu ^2,3,4

Prema dostupnim epidemiološkim podacima za Hrvatsku, u Međimurskoj županiji, u populaciji školske djece utvrđena je kumulativna incidencija od 1,9:1000 živorođene djece uz prevalenciju od oko 1:400.^5,6

Patogeneza

Celijakija je imunološki posredovana sistemska bolest, koja je snažno ovisna o prisutnosti HLA-DQ2 i HLA-DQ4 haplotipova.

Prema najnovijim spoznajama, celijakija je imunološki posredovana sistemska bolest, koja je snažno ovisna o prisutnosti navedenih HLA-DQ2 i HLA-DQ4 haplotipova (>95% oboljelih nosi jedan od alela, dok je to slučaj u tek 40% osoba iz opće populacije). Međutim, to je multifaktorijalno uzrokovana bolest u čijem nastanku ulogu imaju i drugi genetski kao i okolišni čimbenici. 2007. godine započeta je velika multicentrična studija u 10 europskih zemalja o prevenciji celijakije PreventCD s ciljem razjašnjavanja utjecaja dojenačke prehrane te mogućih genetskih, imunoloških i drugih okolišnih čimbenika u nastanku bolesti kao i mogućnosti prevencije. Rezultati studije se očekuju sredinom ove godine.⁷

Na koji način ingestija glutena u osoba s celijakijom uzrokuje tako devastirajuću reakciju? Iako detalji patogeneze celijakije nisu do kraja razjašnjeni, zna se da u osobe koja boluje od celijakije i  koja unese gluten hranom, dolazi do imunološkog odgovora na glijadinsku frakciju glutena, prvenstveno u gornjem dijelu tankog crijeva, u lamini propriji i u epitelu. Ukratko, gluten se u lumenu crijeva degradira na peptide glijadina i aminokiseline. Peptidi glijadina idealan su supstrat za tkivnu transglutaminazu koju otpuštaju stanice crijeva i koja potom deamidira ove peptide. Na taj način oni postaju imunogeniji, stupaju u interakciju sa HLA-DQ2  ili HLA-DQ8 na površini antigen prezentirajući stanica te se prezentiraju CD4 T stanicama što podržava upalu i atrofiju resica. Sama tkivna transglutaminaza ili njen kompleks s peptidima potiče  B stanice na stvaranje protutijela protiv tkivne transglutaminaze, a još nije do kraja razjašnjeno dovodi li to i na koji način do oštećenja sluznice.⁸

Povećana intestinalna permeabilnost

Danas je sve više dokaza da je povećana intestinalna permeabilnost, osim kod celijakije kod koje je inicijalno proučena, prisutna i u drugim autoimunim poremećajima, kao što su dijabetes tip 1, reumatodni artritis, multipla skleroza, Crohnova bolest i dr.

Za spomenuti je i da novija istraživanja pokazuju da navedenom imunološkom oštećenju sluznice prethodi poremećaj na sluznici koji nazivamo povećana intestinalna permeabilnost ili eng. leaky gut, a koji najvjerojatnije nastaje kao reakcija enterocita na peptide gliadina pri čemu enterociti otpuštaju protein zonulin koji olabavljuje čvrste spojeve  između epitelnih stanica (eng. tight junctions). Na taj način je peptidima gliadina (i ostalim makromolekulama) omogućen prolaz kroz epitelnu barijeru. Osim toga, moguće je da je upravo povećana intestinalna permeabilnost zaslužna i za neke od upalnih, autoimunih i neoplastičkih manifestacija celijakije koje nalazimo izvan probavnog sustava. Danas je sve više dokaza da je povećana intestinalna permeabilnost, osim kod celijakije kod koje je inicijalno proučena, prisutna i u drugim autoimunim poremećajima, kao što su dijabetes tip 1, reumatodni artritis, multipla skleroza, Crohnova bolest i dr.⁹

Imunološka zbivanja

Na samoj sluznici dolazi do atrofije resica tankog crijeva, hiperplazije kripti i intraepitelne limfocitoze, što se koristi u patohistološkoj dijagnostici bolesti.

Što se tiče imunoloških zbivanja u samom epitelu, njihov mehanizam, odnosno nastanak intraepitelne limfocitoze nije do kraja razjašnjen. Zna se da se radi o CD8 T stanicama koje su usmjerene na oštećene stanice epitela, što u konačnosti dovede do pojačane ekspresije interleukina 15 i aktivacije intraepitelnih limfocita koji postaju citotoksični za određene enterocite. Imunološko zbivanje u epitelu ima važnu ulogu u nastanku glavnih komplikacija celijakije, refraktorne celijakije i T staničnog limfoma povezanog sa enteropatijom (eng. enteropathy-associated  T  cell  lymphoma - EATL).¹⁰

Ranije spomenuto stvaranje protutijela protiv tkivne transglutaminaze (TG2), zajedno sa drugim protutijelima, poput antiendomizijskih (EMA) i protutijela na deamidirani peptid glijadina (DGP) koriste u serološkoj dijagnostici bolesti. Posljedično navedenim imunološkim reakcijama na samoj sluznici dolazi do atrofije resica tankog crijeva, hiperplazije kripti i intraepitelne limfocitoze, što se koristi u patohistološkoj dijagnostici bolesti.

Klinička slika

Celijakija se može javiti u bilo kojoj životnoj dobi. Može imati vrlo raznoliku kliničku sliku, a osnovne značajke su različita kombinacija o glutenu ovisnih kliničkih manifestacija (gastrointestinalnih ili ekstraintestinalnih), prisutnost protutijela tipičnih za celijakiju, pristutnost haplotipa humanog leukocitnog antigena HLA-DQ2 ili HLA-DQ8 i enteropatije (Tablica 1).

Tablica 1. Moguća klinička prezentacija celijakije

Gastrointestinalni simptomi

Abdominalna bol Anoreksija Distenzija abdomena Flatulencija Gubitak mišićne mase Intolerancija laktoze Nadutost Neobjašnjiv gubitak tjelesne težine Obilne, ljepljive i blijede stolice Opstipacija Poremećeno probavljanje hranjivih sastojaka Povraćanje Proljev Steatoreja

Ekstraintestinalni simptomi

Aftozni stomatitis Alopecija areata Anemija (sideropenična) Artritis, bol u mišićima ili zglobovima Cerebelarna ataksija Defekti zubne cakline Depresija Dermatitis herpetiformis Epilepsija Ezofagealni refluks Fibromijalgija Glavobolja Hepatična steatoza Iritabilnost Izolirano povišenje transaminaza Kronični umor Krvarenje iz nosa Malnutricija Nedostatak vitamina ili minerala Nenapredovanje u rastu Neplodnost i ponavljajući pobačaji Niski rast Osteoporoza/osteopenija Periferna neuropatija Pretilost Promjene ponašanja Sideropenična anemija Zakašnjeli pubertet

Klinička prezentacija bolesti u dojenačkoj i ranoj dječoj dobi te u kasnijoj dobi

Celijakija stoga danas postaje važan javnozdravstveni problem te je njeno pravovremeno prepoznavanje od iznimne važnosti kako za pojedince tako i za zajednice. S obzirom na njenu učestalost, dostupnu dijagnostiku i terapiju, te devastirajuće posljedice i troškove neliječene bolesti, već dulje vrijeme znanstvena zajednica razmatra pitanje uvođenja univerzalnog probira na celijakiju, no konsenzus za sada donesen.

Klinička prezentacija bolesti razlikuje se u dojenačkoj i ranoj dječjoj dobi od one u kasnijoj dobi.

a) Pedijatrijska populacija

Dojenčad i manja djeca najčešće se prezentiraju gastrointestinalnim simptomima, pa se celijakija u djece često prezentira kao kronični proljev sa ili bez malapsorpcijskog sindroma, nenapredovanje, anemija, povraćanje, bol i nelagoda u trbuhu, distenzija trbuha, kronična opstipacija i dr. Uz to, posebno u starije djece i adolescenata česta je pojava i ekstraintestinalnih simptoma i znakova,  kao što su kronični umor, niski rast, dermatitis herpetiformis, rekurirajući aftozni stomatitis i dr.

b) Odrasla populacija

U odraslih je celijakija 2-3 puta češća u žena, a spolna predominacija se gubi nakon 65. godine života.¹¹ Klinička slika u odraslih tek u manjem broju slučajeva odgovara ranije opisanoj „tipičnoj" slici, s dominantnim gastrointestinalnim simptomima, kao što su proljev, uz bol i nelagodu u trbuhu. Danas znamo da u odraslih čak 15 puta češće od gastrointestinalne slike bolesti, možemo očekivati šarenilo kliničkih simptoma i znakova, od kojih su tek neki vezani uz probavni sustav, a ostali su ekstraintestinalni i nespecifični. Od  ekstraintestinalnih simptoma i znakova najčešće se javljaju anemija, poremećaj mineralizacije kosti, gastroezofagealni refluks, sindrom iritabilnog crijeva, depresija. Nadalje,  u odraslih se osoba celijakija može manifestirati kao neplodnost, artralgija, artritis, endokrini poremećaj (npr. vrlo česta hipotireoza), autoimune bolesti kože (vitiligo, alopecija, psorijaza i dr.) ili razni neurološki deficiti uključujući cerebelarnu ataksiju, perifernu neuropatiju, miopatiju, epilepsiju, demenciju,  migrenu, perifernu neuropatiju, simptome poput Guillian-Barre sindroma i dr.^{12, 13}

Porazna je činjenica da se celijakija u odrasloj dobi ne prepoznaje dovoljno te da od pojave simptoma do postavljanja dijagnoze u prosjeku prođe oko 10 godina. ¹¹. U tom periodu bolesnici radi svojih tegoba često traže medicinsku pomoć raznih specijalističkih struka, budu višestruko hospitalizirani i podvrgavani raznim medicinskim intervencijama, uključujući i one invazivne. Nedijagnosticirani bolesnici imaju lošu kvalitetu života¹⁴, a osim toga pod ozbiljnim su rizikom od razvoja bolesti kao što su anemija, neplodnost, osteoporoza i dr. te razvoja karcinoma (posebno intestinalnog limfoma i adenokarcinoma tankog crijeva).¹³

Celijakija stoga danas postaje važan javnozdravstveni problem te je njeno pravovremeno prepoznavanje od iznimne važnosti kako za pojedince tako i za zajednice. S obzirom na njenu učestalost, dostupnu dijagnostiku i terapiju, te devastirajuće posljedice i troškove neliječene bolesti, već dulje vrijeme znanstvena zajednica razmatra pitanje uvođenja univerzalnog probira na celijakiju, no konsenzus za sada nije donesen.^{15, 16}

Literatura

1. Husby S et al. ESPGHAN guidelines for the diagnosis of coeliac disease in children and adolescents. J. Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54:136-60.
2. Reilly NR, et al. Epidemiology and clinical presentations of celiac disease. Semin Immunopathol. 2012 Jul;34(4):473-8
3. Fasano A et al. Prevalence of celiac disease in at risk and not-at-risk groups in the United States: a large multicenter study. Arch Intern Med 2003;63:286-92.
4. Murray JA et al. Trends in the identification and clinical features of celiac disease in a North American community, 1950-2001. Clin Gastroenterol Hepatol. 2003 Jan;1(1):19-27.
5. Matek Z. Epidemiologija celijakije u djece Međimurske županije. Zagreb, Hrvatska: Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, 1999. Magistarski rad
6. Matek Z, Jungvirth-Hegeduš M, Kolaček S. Epidemiology of coeliac disease in children in one Croatian county: the cumulative incidence over ten-year period and the way of clinical presentation (Part I). Coll Antropol 1999;23:621-8.
7. Hogen Esch CE, Rosén A., The PreventCD Study design: towards new strategies for the prevention of coeliac disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2010 Dec;22(12):1424-30.
8. Green PH et al. Celiac Disease. N. Eng J Med 2007;357:1731-43
9. Fasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol Rev. 2011 Jan;91(1):151-75.
10. Green PH et al. Mechanisms underlying celiac disease and its neurologic manifestations. Cell Mol Life Sci. 2005 Apr;62(7-8):791-9.
11. Green PH et al. Characteristics of adult celiac disease in the USA: results of a national survey, Am J Gastroenterol. 2001 Jan;96(1):126-31.
12. Hernandez L et al. Extraintestinal manifestations of celiac disease. Curr Gastroenterol Rep. 2006 Oct;8(5):383-9.
13. Hadjivassiliou M et al. Neuromuscular disorder as a presenting feature of coeliac disease., J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997 Dec;63(6):770-5.
14. Norström et al. Delay to celiac disease diagnosis and its implications for health-related quality of life, BMC Gastroenterology 2011, 11:118.
15. Mearin ML et al, Coeliac disease: is it time for mass screening? Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005 Jun;19(3):441-52.
16. Evans KE et al, Is it time to screen for adult coeliac disease? Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011 Oct;23(10):833-8).