Dijagnostički pristup za simptomatske bolesnike

U slučajevima kada biopsija učinjena tijekom rutinske dijagnostičke obrade gastrointestinalnih simptoma pokaže histološki uzorak indikativan za celijakiju, lezija 1-3 po Marshu, treba odrediti protutijelo, anti-tTG, odnosno anti DGP u djece mlađe od 2 godine, kao i HLA tipizaciju.

Prvi korak je test na specifična protutijela za celijakiju. Inicijalno se treba odrediti IgA klasa anti-TG2 protutijela. U slučaju da ukupni IgA nije poznat, u inicijalnom testiranju treba odrediti i ukupni IgA. U slučaju IgA deficijencije, treba učiniti barem jedan test koji uključuje određivanje specifičnih protutijela IgG klase (IgG anti-tTG2, IgG anti-DGP ili IgG EMA, ili kombinaciju testova za IgA i IgG protutijela).

Testiranje na protutijela na DGP treba učiniti u bolesnika koji su negativni na druga protutijela, a imaju kliničku sumnju na celijakiju, posebno ako su mlađi od 2 godine.

Ako su u simptomatskog bolesnika koji ima normalne razine IgA negativna protutijela klase IgA, u tom je trenutku malo vjerojatno da simptome uzrokuje celijakije. Međutim u slučajevima kada bolesnik koji ima visoku kliničku sumnju na celijakiju ima negativnu serologiju na anti-tTG, EMA, i anti-DGP, preporuča se biopsija tankog crijeva i testiranje na HLA-DQ.

U slučajevima kada biopsija učinjena tijekom rutinske dijagnostičke obrade gastrointestinalnih simptoma pokaže histološki uzorak indikativan za celijakiju (lezija 1-3 po Marshu), treba odrediti protutijelo (anti-tTG, odnosno anti DGP u djece mlađe od 2 godine), kao i HLA tipizaciju. U slučaju da su serologija i HLA-DQ2 ili DQ8 negativni treba razmotriti druge uzroke enteropatije (npr. alergija na hranu, autoimuna enteropatija.)

Kriteriji za postavljanje dijagnoze celijakije bez biopsije

U simptomatske djece i adolescenata kod kojih se nađe visoko pozitivni titar anti-TG2 protutijela (> 10 puta iznad gornje granice normale), vjerojatnost atrofije resica (lezije 3 po Marchu) je visoka. U tom slučaju, pedijatrijski gastroenterolog može u dogovoru s bolesnikom i roditeljima, uz dodatno laboratorijsko testiranje (EMA i HLA), postaviti dijagnozu celijakije bez provođenja biopsije.

Liječnik primarne zaštite koji je posumnjao na celijakiju u simptomatskog bolesnika i učinio inicijalno testiranje (ukupni IgA i IgA-anti-TG2, odnosno neko od IgG protutijela kod IgA deficijencije), u slučaju pozitivnog rezultata pacijenta treba uputiti gastroenterologu na daljnju obradu. Važno je da bolesnik ne započinje s bezglutenskom dijetom prije nego što se dijagnostička obrada u potpunosti završi.

Opisani dijagnostički postupnik za simptomatske bolesnike prikazan je pojednostavljeno na Slici 1.

Dijagnostički pristup za asimptomatske osobe koje imaju povišeni rizik

Pravilo je da u asimptomatskih osoba s povećanim genetskim rizikom za celijakiju, biopsija uvijek treba biti dio dijagnostičkog postupka, odnosno nema situacije u kojoj bi bilo opravdano postaviti dijagnozu bez biopsije.

Dijagnostički pristup asimptomatskim osobama koje imaju povišeni rizik započinje HLA testiranjem, jer s obzirom na njegovu visoku negativnu prediktivnu vrijednost, u slučaju odsutnosti HLA-DQ2 i HLA DQ8, celijakija je malo vjerojatna te daljnje praćenje i serološko testiranje nije potrebno.

U slučaju da je bolesnik pozitivan na HLA-DQ2 i/ili HLA DQ8, treba odrediti IgA klasu anti-TG2 i ukupni IgA, ali ne prije djetetove druge godine života. Ako su protutijela negativna, bolesnik može bilo kada u budućnosti razviti celijakiju te je potrebno ponoviti serološko testiranje u redovitim intervalima (preporuča se svake 2-3 godine).

U slučajevima kada HLA tipizacija nije dostupna, dijagnostički postupak može započeti određivanjem specifičnih protutijela (IgA anti-TG2) i ukupnog IgA. Pravilo je da u asimptomatskih osoba s povećanim genetskim rizikom za celijakiju, biopsija uvijek treba biti dio dijagnostičkog postupka, odnosno nema situacije u kojoj bi bilo opravdano postaviti dijagnozu bez biopsije.

Kako bi se smanjio broj nepotrebnih biopsija u osoba koje imaju niske razine protutijela (npr. < 3 x od donje granice), preporuča se učiniti serološko testiranje testom koji ima veću specifičnost, a to je EMA. U slučaju pozitiviteta, treba učiniti biopsiju. U slučaju da je EMA negativna, treba ponavljati serološko testiranje u intervalima od 3-6 mjeseci tijekom kojih osoba mora uzimati gluten u prehrani.

Opisani dijagnostički potupnik za asimptomatske osobe prikazan je pojednostavljeno na Slici 2.

Praćenje bolesnika

Nakon postavljanja dijagnoze celijakije važno je utvrditi vitaminsko-mineralni status bolesnika, odrediti razinu folne kiseline, vitamina B12, vitamina topivih u mastima (D, E, K, A), željeza i kalcija.

Nakon postavljanja dijagnoze celijakije, uvodi se doživotna striktna bezglutenska dijeta. Normalizacija seroloških nalaza očekuje se nakon 12 mjeseci bezglutenske dijete, a ne dođe li do normalizacije, potrebno je razmotriti ponavljanje biopsije tankog crijeva. U slučajevima kada uvođenje bezglutenske dijete dovede do očekivanog kliničkog poboljšanja i normalizacije seroloških nalaza, nije potrebno ponavljati biopsiju. Potrebne su daljnje redovite kliničke kontrole uz povremene serološke kontrole kako bi se pratilo pridržavanje bezglutenske prehrane koja traje doživotno.

Nakon postavljanja dijagnoze celijakije važno je utvrditi vitaminsko-mineralni status bolesnika. Preporuča se odrediti razinu folne kiseline, vitamina B12, vitamina topivih u mastima (D, E, K, A), željeza i kalcija te uvesti odgovarajuću suplementaciju. Isto tako, svakom bolesniku treba preporučiti probir na osteoporozu. U djece je potrebno intenzivno praćenje rasta i razvoja.

Terapija

Neizbjegavanjem glutena u potpunosti podražava se kronična upala i vjerojatno se povećava rizik od nastanka komplikacija, od kojih su svakako najteže maligne bolesti, prvenstveno limfom.

Jedina za sada učinkovita terapija celijakije je doživotna striktna bezglutenska dijeta uz dodatnu nutritivnu potporu u slučaju nedostatka vitamina i/ili minerala. Eliminacija glutena najčešće dovede do kliničkog poboljšanja u roku nekoliko dana ili tjedana, no za histološki oporavak potrebni su mjeseci, ponekad i godine, posebno u odraslih.

Bezglutenska dijeta dobro se tolerira i poboljšava kvalitetu zdravlja i života bolesnika s celijakijom, čak i onih s minimalnim simptomima.  Međutim, striktnu je bezglutensku dijetu teško održavati, s obzirom na učestalu kontaminaciju glutenom u prehrambenim proizvodima, relativno visoku cijenu i kulturološke uzrokovane poteškoće.

Zna se da izloženost i vrlo malim količinama glutena uzrokuje daljnje oštećenje crijevne sluznice i dovodi do intraepitelne limfocitoze. Neizbjegavanjem glutena u potpunosti podražava se kronična upala i vjerojatno se povećava rizik od nastanka komplikacija, od kojih su svakako najteže maligne bolesti, prvenstveno limfom.

EATL (eng. enteropathy-associated T cell lymphoma) glavni je malignom povezan s celijakijom, koji se javlja u probavnom, ali i izvan probavnog sustava, ima lošu stopu preživljenja i glavni je uzrok smrti u odraslih osoba s celijakijom. 8 U 2-5% odraslih bolesnika koji se pridržavaju dijete, neće doći do očekivanog kliničkog niti histološkog oporavka i tada govorimo o teškoj komplikaciji celijakije koju nazivano refraktorna celijakija, kod koje je povišen rizik od nastanka EALT-a.

Danas se zna da je aktivna celijakija stanje s povećanom kromosomskom nestabilnošću koju karakterizira velik broj kromosomskih aberacija te da bolesnici s neliječenom celijakijom imaju dvostruko veći rizik od razvoja karcinoma od opće populacije, uz općenito 2-4 puta veću smrtnost. Istraživanje Kolaček i sur. pokazalo je da se broj kromosomskih aberacija smanjuje sukladno s pridržavanjem bezglutenske dijete.

S obzirom na poteškoće koji prate doživotnu striktinu bezglutensku dijetu, u skoroj budućnosti očekuju nas dodatne terapijske mogućnosti u liječenju celijakije. Za sada se čini najbližom primjena rekombinantnih enzima za degradaciju toksičnih peptida gliadina, koji bi se uzimali uz obrok i na taj način smanjili izloženost štetnim tragovima glutena.

Zaključci

Neprepoznata celijakija povezana je s niskom kvalitetom života i brojnim nemalignim kao i malignim komplikacijama. Jedina učinkovita terapija celijakije je doživotna striktna bezglutenska dijeta.

Celijakija nije rijetka enteropatija dječje dobi. To je česta, doživotna kronična bolest koja se može javiti u bilo kojoj životnoj dobi. Prevalencija bolesti je oko 1%.

U nastanku bolesti ulogu imaju brojni genetski, okolišni i socioekonomski faktori.
Celijakija u velikom broju slučajeva ostaje neprepoznata. Od prvih simptoma do dijagnoze u odrasloj dobi prolazi u prosjeku 10 godina. Razlog neprepoznavanju i odgođenoj dijagnostici leži u nedovoljnom poznavanju ove bolesti od strane liječnika.

Neprepoznata celijakija povezana je s niskom kvalitetom života i brojnim nemalignim kao i malignim komplikacijama.

Poznavanjem gastrointestinalnih, kao i ekstraintestinalnih manifestacija celijakije, te stanja povezanih s celijakijom, povećat ćemo broj pravovremeno dijagnosticiranih bolesnika i izbjeći devastirajuće posljedice neliječene bolesti.
Prvi korak u otkrivanju celijakije uključuje određivanje ukupne razine IgA i IgA-anti-TG2 protutijela.

Jedina učinkovita terapija celijakije je doživotna striktna bezglutenska dijeta.

Literatura

1. Husby S et al. ESPGHAN guidelines for the diagnosis of coeliac disease in children and adolescents. J. Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54:136-60.
2. Dewar D et al. The pathogenesis of coeliac disease. Int J Biochem Cell Biol 2004;36:17-24.
3. Giannotti A et al. Coeliac disease in Williams syndrome. J Med Genet. 2001 Nov;38(11):767-8.
4. Tack G. et al. The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010 Apr;7(4):204-13.
5. Hopman E et al. Nutritional management of the gluten-free diet in young people with celiac disease in The Netherlands. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 Jul;43(1):102-8.
6. Whitaker J et al. Patient perceptions of the burden of coeliac disease and its treatment in the UK. Aliment Pharmacol Ther. 2009 May 15;29(10):1131-6.
7. Potter DD et al. The role of defective mismatch repair in small bowel adenocarcinoma in celiac disease. Cancer Res 2004;64:7073-7.
8. Bishton M. Combination chemotherapy followed by autologous stem cell transplant for enteropathy-associated T cell lymphoma. Br J Haematol. 2007 Jan;136(1):111-3.
9. Green PH et al. Celiac Disease. N. Eng J Med 2007;357:1731-43
10. Kolacek S, Jadresin O, Petkovic I. Gluten-free diet has a beneficial effect on chromosome instability in lymphocytes of children with coeliac disease. J Pediatric Gastroenterol Nutr 2004;38:177-80.