Talijanski znanstvenici objavili su zanimljiv slučaj dvoje potpuno asimptomatske djece čija majka boluje od necelijakijske osjetljivosti na gluten i kod kojih je aktivnim traženjem postavljena dijagnoza celijakije.

Spektar poremećaja vezanih uz gluten

Necelijakijska osjetljivost na gluten se definira kao simptomatski odgovor na ingestiju glutena (pšenice) u pacijenata kod kojih su isključene celijakija i alergija na gluten.

Proteini glutena su među najkompleksnijim proteinskim sustavima zbog brojnih komponenti različitih veličina te varijabilnosti određene genotipom, uvjetima uzgoja i tehnološkim procesima.

Kompleksnost strukture glutena za posljedicu ima širok spektar patoloških i kliničkih stanja koja se vežu uz njegovu ingestiju, a koja uz celijakiju uključuje alergiju i brojne ekstraintestinalne poremećaje. Štoviše, konzumacija glutena u visokim dozama kroz dulji vremenski period može uzrokovati intestinalne lezije čak i u zdravih rođaka osoba s celijakijom kao i u osoba koje nemaju celijakiju u obitelji, a imaju neki poremećaj imunosnog sustava (npr. primarna bilijarna ciroza, IgA deficijencija).

Spektar poremećaja vezanih uz gluten posljednjih je godina proširen novim kliničkim entitetom koji je nazvan necelijakijska osjetljivost na gluten (eng. non-celiac gluten sensitivity - NCGS) ili prema nekim autorima necelijakijska osjetljivost na pšenicu (eng. non-celiac wheat sensitivity - NCWS).

Necelijakijska osjetljivost na gluten se definira kao simptomatski odgovor na ingestiju glutena (pšenice) u pacijenata kod kojih su isključene celijakija i alergija na gluten. U pacijenata NCGS-om ingestija glutena provocira niz intestinalnih i ekstra-intestinalnih simptoma koji se pojavljuju s odmakom od unutar nekoliko sati do čak nekoliko dana od ingestije. Tipično ti pacijenti imaju negativnu serologiju na celijakiju (protutijelo na tkivnu transglutaminazu - anti-tTG i antiendomizijsko protutijelo - EMA), u njihovom patohistološkom nalazu bioptata duodenuma ne nalazi se atrofija crijevnih resica, ali u određenom postotku se nalazi limfocitna infiltracija (> 25 intraepitelnih limfocita na 100 enterocita).

Tablica 1. Kliničke karakteristike bolesnika s celijakijom i necelijakijskom osjetljivošću na gluten

Simptomi	Celijakija	Necelijakijska osjetljivost na gluten
Intestinalni	Kronični proljev Opstipacija Nadutost Gastroeofagealni refluks Bolovi u abdomenu Fluktuacije tjelesne težine Slabost Smrdljive, masne stolice	Proljev Izmjena proljeva i opstipacije Nadutost Gastroeofagealni refluks Bolovi u abdomenu Gubitak na težini Plinovi
Ekstra-intestinalni	Bolovi u kostima ili zglobovima Osteoporoza Promjene ponašanja Trnci ili trnjenje nogu Grčevi u mišićima Neplodnost Ponavljajući pobačaji Smanjeni rast Tireoiditis Diskoloracija zubiju Neobjašnjiva anemija Dermatitis Nemogućnost jasnog razmišljanja ili održavanja pažnje (eng. foggy mind) Glavobolja Umor	Bolovi u kostima ili zglobovima Trnjenje nogu Grčevi u mišićima Glositis Promjene ponašanja Nemogućnost jasnog razmišljanja ili održavanja pažnje (eng. foggy mind) Anemija Dermatitis Glavobolja Umor

Prikazi slučajeva

Majka

43-godišnja žena upućena je u gastroenterološku ambulantu zbog sljedećih tegoba koje su trajale unatrag tri godine: bolovi u abdomenu, osjećaja nadutosti, proljeva i gastro-ezofagealnog refluksa. Uz navedene probavne tegobe imala je još i slabost, glavobolju, gubitak osjeta u udovima, osip, simptome poput fibromijalgije i anemiju. Svi simptomi su se javljali nakon unosa glutena i pšenice.

Učinjenom dijagnostičkom obradom nađena je normalna razina ukupnog IgA uz negativna protutijela na gluten (anti-tTG i EMA), a biopsija duodenuma je pokazala urednu građu sluznice. Navedena dijagnostika na celijakiju rađena je tijekom redovitog uzimanja glutena, čime je u ove pacijentice celijakija sa sigurnošću isključena.

Isto tako je putem uredne razine IgE protutijela na gluten i kožnog ubodnog testa isključena je alergija na gluten.

U sklopu detaljne dijagnostičke obrade učinjena je i serologija na celijakiju koja je pokazala da je pacijentica pozitivna na HLA-DR7 i-DQ2 haplotipove. Daljnja obrada je pokazala pozitivna protutijela na nativni gliadin u IgG klasi (AGA IgG 2 x iznad gornje razine normale) uz negativna protutijela na deamidirane peptide glutena - DGP. Otkrivene su niske razine folne kiseline, feritina i D vitamina. Testovi funkcije štitnjače otkrili su autoimuni tireoiditis bez hipotireoze.

Pacijentica je stavljena na otvorenu bezglutensku dijetu u trajanju od 6 tjedana, koja je dovela do značajnog smanjenje simptoma, već nakon nekoliko dana od prestanka izlaganja glutenu i pšenici. Dijagnoza necelijakijske osjetljivosti na gluten potvrđena je dvostruko slijepim placebo kontroliranim pokusom. Nakon završenog dijagnostičkog postupka, pacijentici je savjetovano da nastavi slijediti striktnu bezglutensku dijetu koja je dovela do značajnog poboljšanja kliničke slike uz nestanak IgG AGA protutijela. Uz to je značajno spomenuti da je na kontrolnom pregledu nakon 6 mjeseci dijete došlo do poboljšanja razina folne kiseline, feritina i vitamina D.

Djeca

Što se tiče obiteljske anamneze, pacijentica je imala dvoje djece, 12-godišnju kćer i 9-godišnjeg sina. Niti jedno dijete nije imalo niti gastrointestinalne niti ekstra-intestinalne simptome celijakije, rasli su normalno bez znakova niskog rasta ili gubitka na težini. Laboratorijske vrijednosti su bile bez osobitosti uključujući hemoglobin, broj eritrocita, leukocita i trombocita. Razine feritina, folne kiseline i vitamina D u oboje djece su bile u granicama normale.

Međutim, učinjen je skrining na celijakiju koji je bio pozitivan u oboje djece, unatoč tome što su bili bez simptoma i urednih laboratorijskih nalaza.

Djevojčica je imala izrazitu povišene razine anti-tTG-a (>10 x gornje granice normale) uz pozitivan nalaz EMA protutijela. Djevojčica je bila nositeljica oba haplotipa i HLA DR3 i - DQ2, što je upućivalo na dijagnozu celijakije. Učinjena je i biopsija duodenuma koja je pokazala subtotalnu atrofiju resica (Marsh III) što je potvrdilo dijagnozu.

Dječak je imao povišenu razinu anti-tTG, no titar je bio niži (1,5x gornje granice normale) uz vrlo nisku pozitivnost na EMA protutijelo. Genetsko testiranje pokazalo je isti uzorak kao i kod majke i sestre. Duodenalna biopsija je pokazala normalne resice, odnos resica i kripti >3:1 uz povišen broj intraepitelnih limfocita (55 intraepitelnih limfocita/100 epitelnih stanica), što je upućivalo na dijagnozu potencijalne celijakije.

S obzirom na atrofiju resica, djevojčica je stavljena na strogu bezglutensku dijetu, koja je dovela do značajnog pada titra protutijela nakon 6 mjeseci. Dječak je ostavljen na prehrani sa glutenom, u skladu s preporukama za djecu s asimptomatskom potencijalnom celijakijom

Rasprava i zaključak

Svjesnost o ovoj bolesti i dalje nije na zadovoljavajućoj razini te je postavljanje dijagnoze u prosjeku odgođeno za 8 godina. Odgođeno prepoznavanje i dijagnosticiranje celijakije u djece dovodi do problema s niskom težinom i rastom, odgođenog početka puberteta, sideropenične anemije, kroničnog umora, osteoporoze te razvoja brojnih autoimunih bolesti.

Celijakija i necelijakijska osjetljivost na gluten dva su poremećaja vezana uz gluten koja se razlikuju u patogenetskim mehanizmima, histopatologiji tankog crijeva te serološkim markerima. Unatoč navedenim razlikama, oba stanja mogu imati impresivno preklapajuću kliničku sliku, kao što je prikazano ranije u Tablici 1.

Danas znamo da se u obiteljima u kojima jedna ili više osoba boluje od celijakije često mogu naći slučajevi necelijakijske osjetljivosti na gluten. I upravo rođaci u prvom koljenu predstavljaju skupinu visokog rizika za NCGS jer se, iako ne zadovoljavaju kriterije za celijakiju, visok postotak njih žali na probavne, neurološke, dermatološke simptome ili simptome poput fibromijalgije. Međutim, da li se u rođaka u prvom koljenu osoba sa dijagnosticiranom necelijakijskom osjetljivošću na gluten može dijagnosticirati celijakija, ostaje nerazjašnjeno.

Činjenica je da celijakija često počinje asimptomatski, pa dio osoba s celijakijom ima takozvanu tihu celijakiju i to doprinosi nedijagnosticiranju bolesti u velikog broja pacijenata.

Sve te spoznaje vodile su autore ovog prikaza da među potpuno asimptomatskom djecom majke sa dokazanom necelijakijskom osjetljivošću na gluten aktivno potraže celijakiju.

Autori su se vodili logikom da ako u prvom koljenu osoba s celijakijom ima onih sa necelijakijskom osjetljivošću na gluten, tada i u prvom koljenu onih s necelijakijskom osjetljivošću na gluten ima osoba s celijakijom. Aktivno traženje doista je i dovelo do dijagnoze celijakije u oboje, asimptomatske djece.

Celijakija je česta bolest od koje boluje jedno od 100 djece, a u pojedinim zemljama EU čak troje od 100 djece. Nažalost, čak 80% djece ostaje nedijagnosticirano unatoč tome što je sumnja na celijakiju, kao i dijagnostika vrlo jednostavna.

Svjesnost o ovoj bolesti i dalje nije na zadovoljavajućoj razini te je postavljanje dijagnoze u prosjeku odgođeno za 8 godina. Odgođeno prepoznavanje i dijagnosticiranje celijakije u djece dovodi do problema s niskom težinom i rastom, odgođenog početka puberteta, sideropenične anemije, kroničnog umora, osteoporoze te razvoja brojnih autoimunih bolesti.

Ovaj prikaz još je jedan doprinos spoznaji da su necelijakijska osjetljivost na gluten i celijakija dio istog spektra i da u prvih rođaka osoba s osjetljivošću na gluten, kako odraslih tako i djece, bez obzira na njihove simptome, celijakiju treba aktivno tražiti.

Literatura

Volta U. i sur. Detection of asymptomatic celiac disease in two siblings from a mother with non-celiac gluten sensitivity. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2018 Summer; 11(3): 269–27.

Catassi C i sur. Diagnosis of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS): The Salerno Experts’ Criteria. Nutrients. 2015 Jun; 7(6): 4966–4977.

Hill D.I. Epidemiology, pathogenesis, and clinical manifestations of celiac disease in children. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc.

Paediatric Coeliac Disease - Earlier Diagnosis for Better Lifelong Health: A Manifesto for Change (ESPGHAN). Datum pristupa: 1. 4. 2019.