Uvod

Kod starijih ljudi često se bolest prezentira atipičnom simptomatologijom, a određena istraživanja su pokazala kako se kod jedne trećine pacijenata bolest manifestira tipičnom boli u epigastriju, dok kod preostale dvije trećine dominira atipična simptomatologija poput abdominalnih bolova i mučnine.

Starija životna dob se definira kada je kronološka dob jednaka ili veća od 65. godina života. Veliki broj studija govori o funkcionalnim, socijalnim i kognitivnim osobitostima ove životne dobi, ali je manji broj literature na temu liječenja peptičke ulkusne bolesti gerijatrijske populacije.
Epidemiološka istraživanjan ukazuju na smanjenje incidencije i prevalencije ulkusne bolesti u općoj populaciji, ali je broj hospitalizacija i mortalitet zbog želučane i duodenalne ulkusne bolesti vrlo visok kod gerijatrijske populacije. Dva glavna čimbenika i objašnjenja ove situacije su visoka prevalencija infekcija s Helicobacter pylori te veliki abuzus nesteroidnih antireumatika (NSAR) i acetilsalicilne kiseline (ASK) kod starijih ljudi.
Smatra se kako je približno 70% starijih ljudi pozitivno na H.pylori infekciju, dok je 25% duodenalnih ulceracija i 40% želučanih ulceracija povezano sa abuzusom NSAR i ASK. Osim ova dva važna čimbenika, u nastanku ulceracija kod starijih ljudi važnu ulogu imaju pridružene bolesti te liječenje drugim lijekovima posebno antriagregacijskom terapijom, varfarinom, bisfosfonatima i selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonima (skr. SSRI), koji su identificirani kao važni čimbenici u nastanku peptičke ulkusne bolesti i /ili komplikacija poput krvarenja. Također kod 20-25% peptičkih ulkusa nema dokaza o prisutnosti H. pylori infekcije, abuzusu NSAR ili uzimanju drugih lijekova koji mogu uzrokovati gastroduodenalno oštećenje. Mogući čimbenici su redukcija želučane i duodenalne sluzničke barijere (smanjeni krvni protok kroz sluznicu, želučana sluz, stanična proliferacija) koji pogoduju nastanku i porastu incidencije H. pylori i NSAR negativnih-peptičkih ulceracija kod ove skupine pacijenata. Kod starijih ljudi često se bolest prezentira atipičnom simptomatologijom, a određena istraživanja su pokazala kako se kod jedne trećine pacijenata bolest manifestira tipičnom boli u epigastriju, dok kod preostale dvije trećine dominira atipična simptomatologija poput abdominalnih bolova i mučnine. Upravo ova atipična klinička slika je važan razlog zašto se ulkusna bolest dijagnosticira u kasnijih stadijima te često bude neprepoznata.

Liječenje Helicobacter pylori infekcije

Od otkrića H. pylori godine 1983.g. te uvođenja eradikacijske terapije, bilježi se značajno smanjenje prevalencije peptičkih ulceracija, posebno duodenalne lokalizacije. Studije sa ispitanicima gerijatrijske dobi pokazuju kako liječenje H. pylori infekcije rezultira cijeljenjem ulkusa u postotku većem od 95%, značajno poboljšava klinički ishod te reducira pojavnost rekurencija. Stoga je i jasna preporuka o testiranju i liječenju H.pylori infekcije kod gerijatrijske populacije. Učinkovitost i stopa eradikacije ovisi o nekoliko čimbenika: 1. terapijskom režimu, 2. trajanju terapije, 3. dozi lijekova, 4. stopi rezistencije H.pylori na antibiotike, 5. suradljivosti glede uzimanja preporučene terapije i 7. farmakogenetskim čimbenicima.

Terapijski režim

Preporuke Maastricht III izvještaja savjetuju kao prvu liniju terapije za eradikaciju H. pylori infekcije trojnu terapiju s inhibitorom protonske crpke u dvostrukoj dozi u kombinaciji sa klaritromicinom od 500 mg i amoksicilinom od 1000 mg ili metronidazolom od 400 ili 500 mg dva puta dnevno minimalno 7 dana. Studije pokazuju kako je ova trojna eradikacijska terapija kod gerijatrijske populacije visoko učinkovita. Četverostruka terapija sa bizmutom u trajanju od 10-14 dana je alternativna terapija. Također sekvencijska 10-dnevna terapija, koja se sastoji od dvojne terapije tijekom 5 dana i trojne preostalih 5 dana je također učinkovita i dobro podnošljiva kod starijih pacijenata.U slučaju rezistencije H.pylori na prvu liniju terapije, učinkoviti lijekovi su npr. levofloksacin, gatifloksacin iz skupine fluorokinolona.

Trajanje terapijskog režima

Prema izvještajima Maastricht III konsezusa i Američkog gastroenterološkog udruženja 14-dnevna eradikacijska terapija je učinkovitija od 7-dnevne. Meta-analize su pokazale kako je 10-dnevna terapija učinkovitija u eradikaciji za 4% od 7-dnevne, a 14-dnevna povećava stopu eradikacije za 5% u komparaciji sa 7-dnevnim režimom. Svi terapijski protokoli su podnošljivi kod gerijatrijske populacije.

Doziranje lijekova

Istraživanja provedene na starijoj populaciji pacijenata su pokazala da su reducirani terapijski protokoli sa omeprazolom od 20 mg i pantoprazolom od 40 mg primijenjeni jednom dnevno umjesto dva puta dnevno, također učinkoviti te redukcija doze nije utjecala na stopu eradikacije.
S obzirom da samo starenje može modificirati farmakokinetsku distribuciju klaritromicina neovisno o renalnoj funkciji, provedena su istraživanja sa reduciranom dozom klaritromicina (250 mg dva puta dnevno) u eradikacijskom protokolu te nije uočena razlika u stopi eradikacije i podnošljivosti lijeka u komparaciji sa dozom od 500 mg.

Rezistencija H.pylori na antibiotike

Glavni razlog neučinkovitosti terapije je antibiotska rezistencije H. pylori. Prevalencija bakterijske rezistencije varira u različitih geografskim područjima, te je u korelaciji sa abuzusom antibiotika u općoj populaciji. Na primjer, konzumacija klaritromicina i njegova rezistencija su proporcionalno porasle nekoliko puta tijekom razdoblja od 1993-2000.godine. Primarna rezistencija na klaritromicin je detektirana kod 17.2% svjetskog stanovništa, sa rezultatima rezistencije u Europi od 11.1%.
Primarna rezistencija na metronidazol zabilježena je kod 26.7% svjetske populacije, sa najvišom prevalencijom u Africi (92.4%), potom u Americi (44.1%), Aziji (37.1%) i 17.0% u Evropi. Prema svjetskim podacim rezistencija na amoksicilin je zabilježena kod 11.2% ispitanika. Prema podacima dviju evropskih studijam bilježi se stupanj rezistencije na ovaj antibiotik manji od 1% (0.5%).
Prema važećim europskim smjernicama o liječenju H. pylori, prva terapijska linija se treba temeljiti na podacima o rezistenciji na klaritromicin i metronidazol. Ukoliko je primarna rezistencija na klaritromicin manja od 15-20%, preporučuje se terapijski protokol klaritromicin/amoksilin ili klaritromicin/metronidazol. Duža, 14-dnevna trostruka terapija se preporučuju kada je primarna rezistencija na klaritromicin veća od 15-20%. Ukoliko je primarna rezistencija na metronidazol veća od 40% preferira se primjena amoksicilina. Temeljem ovih podataka, praćenje prevalencije rezistencije H. pylori na antibiotsku terapiju je od izuzetne važnosti u kliničkoj praksi.

Suradljivost pacijenata

U kliničkoj praksi od izuzetne je važnosti suradljivost pacijenata glede provođenja liječničkih preporuka i uzimanja propisane terapije što utječe na stopu eradikacije H. pylori. Suradljivost bolesnika poboljšavaju konzultacije sa liječnikom i farmaceutom, pomoć ukućana te ukoliko bolesnik od ranije uzima manji broj lijekova zbog pridruženih bolesti.

Farmakogenetika H.pylori terapije

Istraživanja sa ispitanicima iz Japana glede određivanja genotipa za citokrom P450 enzimatski status (CYP 2C19) je pokazala povezanost stope izlječenja i eradikacije ove bakterije.
Stopa eradikacije kod jakih metabolizatora je pokazala rezultate eradikacije od 28.6%, kod intermedijarnih metabolizatora stopa je 60%, te kod slabih metabolizatora je 100%.
Također druga istraživanja su pokazala utjecaj polimorfizma CYP2C19 na učinkovitost eradikacijske terapije. U nekim studijama farmakogenomski test je korišten kako bi se poboljšala učinkovitost eradikacijske terapije. Buduća istraživanja bi trebala pokazati kako farmakogenetski status može biti ekonomski isplativ i primjenjiv u kliničkoj praksi.

Sigurnost dugotrajne terapije s inhibitorom protonske crpke

IPC jedni su od najpropisivanijih lijekova u svijetu, dobro podnošljivi i sigurni, međutim dugotrajnošću njihovog postojanja na tržištu registriraju se i manje učestale nuspojave koje sve više zaokupljaju pažnju kliničara. Većina spoznaja o neželjenim posljedicama ove terapije proizlazi iz retrospektivnih, observacijskih studija, te je incidencija nuspojava rijetka ili povezana sa dugotrajnom terapijom visokih doza IPC. Sve nuspojave se ne javljaju unutar cijele grupe inhibitora protonske crpke, a neke su i vezane za određene subpopulacije, sa povećanom pojavnošću ovisno o dobi, genetici, komorbiditetu i okolišnim čimbenicima poput Helicobacter pylori infekcije.
Ukupni rizik od koštane frakture je malen, te je uglavnom povezan sa trajanjem i dozom lijeka, te se uglavnom javlja kod osoba s već povećanim rizikom od frakture u čijoj je podlozi komorbiditet ili npr. steroidna terapija. Studije su također pokazale povezanost IPC terapije i povećanog rizika za Clostridium difficile-povezan proljev (CDPP).
U posljednje vrijeme raste broj studija (iako meta analiza nije dokazala povezanost) koji govore u prilog povezanosti IPC terapije i domicilne pneumonije, sa najvećim rizikom za razvoj upale pluća unutar prvih 5-14 dana od terapije.
Inhbirajući želučanu sekreciju kiseline, pepsina, intrinzičnih čimbenika i drugih tvari, sve više se razmišlja u smjeru nastalih nutritivnih deficijencija posebno smanjene apsorpcije vitamina B12 i željeza. Deficit željeza je vrlo važna i slabo istražena nuspojava IPC terapije, koja svakako zahtijeva prospektivna istraživanja, posebno kod populacije starijih i pothranjenih osoba.

Literatura

1. Optimal management of peptic ulcer disease in the elderly.Pilotto A, Franceschi M, Maggi S, Addante F, Sancarlo D.Drugs Aging. 2010 Jul 1;27(7):545-58.

2. Acid-related disorders in the elderly.Franceschi M, Di Mario F, Leandro G, Maggi S, Pilotto A.Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2009;23(6):839-48. Review.

3. Pilotto A, Seripa D, Franceschi M, Scarcelli C, Colaizzo D, Grandone E, Niro V, Andriulli A, Leandro G, Di Mario F, Dallapiccola B Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding:role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroenterology. 2007 Aug;133(2):465-71.

4. Clinical features of reflux esophagitis in older people: a study of 840 consecutive patients.Pilotto A, Franceschi M, Leandro G, Scarcelli C, D'Ambrosio LP, Seripa D, Perri F, Niro V, Paris F, Andriulli A, Di Mario F.J Am Geriatr Soc. 2006 Oct;54(10):1537-42.

5. Vakil N, Megraud F. Eradication therapy for Helicobacter pylori. Gastroenterology 2007; 133: 985-1001.

6. Boyanova L, Mitov I. Geographic map and evolution of primary Helicobacter pylori resistance to antibacterial agents. Expert Rev Anti Infect Ther 2010; 8: 59-70.

7. Raghunath AS, O'Morain C, McLaughlin RC. The long-term use of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22(Suppl 1):55-63.

8. Ali T, Roberts DN, Tierney WM. Long-term safety concerns with proton pump inhibitors. Am J Med 2009; 122:896-903.

9. Lodato F, Azzaroli F, Turco L, Mazella N, et al. Adverse effects of proton pump inhibitors. Best Prac Res Clin Gastroenterol 2010; 24:193-201.