Ovi lijekovi popularnost zahvaljuju potentnoj učinkovitosti u smislu dobre analgezije, te antipiretskom i protuupalnom djelovanju. Pokazali su se kao vrlo efikasni lijekovi u rješavanju akutnih bolova, no često se propisuju kao trajna terapija kod pacijenata s kroničnim bolovima. Recentni izvještaj „ Pain in Europe" potvrdio je da gotovo 52% pacijenata koji zahtijevaju trajnu analgetsku terapiju koristi dominantno nesteroidne antireumatike (uz blage opijate ili paracetamol) u svrhu kontrole kroničnih bolova (2).

Kako djeluju nesteroidni antireumatici?

Ulkusi su najčešća pojava u želucu i dvanaesniku, no komplikacije su moguće u bilo kojem dijelu probavnog trakta. Ova nuspojava je četiri puta češća kod kroničnih korisnika nesteroidnih antireumatika u odnosu na ostale pacijente koji ih ne koriste.

Djelovanje nesteroidnih antireumatika na sluznicu gastrointestinalnog trakta može biti topičko, no sistemski učinak je od primarne važnosti u patogenezi nastanka sluzničkih lezija. Neselektivni nesteroidni antireumatici se upliću u metabolizam sinteze gastroprotektivnih prostaglandina, na način da inhibiraju COX 1 formu izoenzima ciklooksigenaze. Patogenetski slijed dominantno je posljedica sistemske inhibicije aktivnosti gastrointestinalne mukozne ciklooksigenaze, koja rezultira narušavanjem funkcija mukozne barijere, te makroskopskim oštećenjima sluznice po tipu edema, eritema, sufuzija, erozija i konačno ulkusa. Ulkusi su najčešća pojava u želucu i dvanaesniku, no komplikacije su moguće u bilo kojem dijelu probavnog trakta. Ova nuspojava je četiri puta češća kod kroničnih korisnika nesteroidnih antireumatika u odnosu na ostale pacijente koji ih ne koriste (3).
S druge strane tradicionalni, neselektivni nesteroidni antireumatici paralelno blokiraju i drugi COX 2 izoenzim, što rezultira također blokadom sinteze druge vrste prostaglandina, koji su odgovorni za produkciju medijatora boli i upale. Na ovaj način se ostvaruje „dobri" analgetski, protuupalni i antipiretski efekt nesteroidnih antireumatika.

Čimbenici rizika za nastanak nuspojava kod abuzusa nesteroidnih antireumatika

Brojni su čimbenici rizika koje vežemo za gastrointestinalne neželjene nuspojave u sklopu abuzusa nesteroidnih antireumatika, koji su prikazani na tablici 1.

Sigurni	Mogući
Ulkusna anamneza	H.pylori infekcija
Anamneza GI krvarenja	Pušenje
Dob iznad 65 godina
Oralni kortikosteroidi
Antikoagulansi
Više doze NSAR i duljina liječenja
Ozbiljne pridružene bolesti
Abuzus alkohola

Tablica 1. Rizični čimbenici za nastanak gastrointestinalnih ulkusa induciranih nesteroidnim antireumaticima

Kod kojih bolesnika treba modificirati dozu nesteroidnim antireumaticima?

Farmakogenetsko testiranje moguće je provesti u Zavodu za farmakogenetiku i analitičku toksikologiju KBC Rebro, Zagreb.

Na osnovu navedenih kliničkih i anamnestičkih parametara možemo s velikom sigurnošću izdvojiti rizičnu grupu pacijenata koji zahtijevaju posebni oprez, odnosno modifikaciju terapije nesteroidnim antireumaticima uz paralelnu gastroprotekciju.

S druge strane budućnost farmakološkog pristupa svim bolesnicima je individualizacija terapije. Istraživanjem genetskog polimorfizma u mogućnosti smo izdvojiti rizične pacijente koji imaju sklonost krvarenju iz peptičkih ulkusa u sklopu abuzusa nesteroidnih antireumatika. Metabolizam većine nesteroidnih antireumatika odvija se u jetri, na citokromu P 450, na nivou CYP2C9. Studija Pilotta, objavljena 2007. godine u časopisu Gastroenterology, na osnovu genetskog polimorfizma CYP 2C9, izdvojila je subgrupu pacijenata s povećanim rizikom za razvoj gastrointestinalnih krvarenja (4). Opisano farmakogenetsko testiranje moguće je provesti u Zavodu za farmakogenetiku i analitičku toksikologiju KBC Rebro, Zagreb.

Kada na osnovu kliničkih pokazatelja ili farmakogenetskog testiranja izdvojimo rizičnu skupinu pacijenata moramo postupiti po smjernicama prevencije navedenih nuspojava povezanih s korištenjem nesteroidnih antireumatika.

 

Strategija prevencije nuspojava nesteroidnih antireumatika

Strategije prevencije nuspojava nesteroidnih antireumatika uključuju izbor analgetika druge skupine, niveliranje najniže efektivne doze nesteroidnih antireumatika, odabir nesteroidnih antireumatika s nižim relativnim rizikom za razvoj gastrointestinalnih komplikacija (tablica 2) ili selektivnog COX-2 inhibitora, te koterapiju nesteroidnih antireumatika i inhibitora protonske pumpe (IPP) (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol).
Brojne randomizirane kontrolirane studije demonstriraju prednost primjene inhibitora protonske pumpe nad blokatorima histaminskih receptora (ranitidin, famotidin), u cijeljenju peptičkih ulkusa nastalih u sklopu abuzusa nesteroidnih antireumatika i acetilsalicilne kiseline kod pacijenata kod kojih se ne može prekinuti analgetska ili antiagregacijska terapija. Primarna profilaksa ulkusa induciranih nesteroidnim antireumaticima dugotrajnom primjenom inhibitora protonske pumpe i terapija eradikacije Helicobacter pylori , u slučaju dokazane infekcije, bitne su pretpostavke dobre kvalitete života bolesnika s kroničnom potrebom za dobrom analgezijom.

 

Rizična grupa	Lijek	Relativni rizik (RR)
Niski	Ibuprofen	2
	Diklofenak	4,2
Srednji	Indometacin	11,3
	Piroksikam	13,7
Visoki	Ketoprofen	23,7

Tablica 2. Rizik za nastanak ulkusa za pojedine nesteroidne antireumatike (ARAMIS studija)

Literatura

1. Laine L. Approaches to nonsteroidal anti-inflammatory drug use in the high-risk patient. Gastroenterology 2001;120:594-606.

2. Fricker J. for Mundipharma International Ltd. Pain in Europe - a report. On Pain in Europe website. http://www.painineurope.com/user_site/index.cfm?item_id=4405413.

3. .Hernandez-Diaz S. Garcia Rodriguez LA. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med2000;160:2093-9.

4. Pilotto, Seripa D, Franceschi M et al. Genetic Aptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroenterology 2007 Aug;133(2):465-71.