Uvod

Percepcija multiple skleroze (MS) kao onesposobljavajuće neurološke bolesti koja narušava fizičko i mentalno funkcioniranje bolesnika, značajno se promijenila otkako imamo mogućnost preventivnog liječenja lijekovima koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease modifying therapy, DMT). Zahvaljujući sve većem broju lijekova koji modificiraju tijek multiple skleroze, unaprijeđeni su ciljevi liječenja pa je danas ključni cilj liječenja oboljelih od MS-a dugoročno očuvanje funkcionalnosti bolesnika optimalnim usporavanjem progresije bolesti.  

Nove spoznaje o patofiziološkim mehanizmima u multiploj sklerozi

Većina oboljelih ima relapsno remitirajući fenotip multiple skleroze, koji tijekom godina može prijeći u sekundarno progresivni oblik u kojem dolazi do nepovratnog gubitka neuroloških funkcija s posljedičnim invaliditetom bolesnika.

Uvriježeno je mišljenje da je multipla skleroza multikomponentna bolest u kojoj dolazi do disregulacije imunološkog odgovora u kompleksnoj interakciji genetskih i okolišnih rizičnih čimbenika. Iako uzrok multiple skleroze još uvijek nije razjašnjen, koncept etiopatogeneze ove heterogene bolesti neprestano se razvija i nadograđuje novim spoznajama koje potvrđuju da je multipla skleroza progresivna bolest od samog početka s usporednim odvijanjem upalnih i neurodegenerativnih procesa. U patofiziologiji multiple skleroze sve više se ističe uloga kronične tinjajuće upale unutar središnjeg živčanog sustava koja se povezuje s aktiviranom mikroglijom i dovodi do polagano progredirajuće difuzne ozljede aksona i odumiranja neurona. Na temelju novijih istraživanja izvjesno je da s progresijom bolesti dolazi do disocijacije upalnog procesa pa se središnja neurogena upala odvija autonomno iza zatvorene krvno-moždane barijere, potaknuta kronično aktiviranim mikroglija stanicama. Disocijaciji upalnog procesa doprinose ektopični agregati autoreaktivnih T i B limfocita, tzv. tercijarni limfni folikuli, koji se stvaraju u moždanim ovojnicama, a povezuju se sa sporim širenjem postojećih demijelinizacijskih plakova. Smatra se da ova „tiha progresija“ bolesti koja se događa neovisno o relapsima (tzv. PIRA, engl. progression independent of relapse activity) najviše doprinosi razvoju onesposobljenosti bolesnika.

Glavno obilježje multiple skleroze je varijabilnost kliničke slike i tijeka sa spektrom kliničkih fenotipova koji možemo sagledati kao svojevrsni kontinuum bolesti. Većina oboljelih ima relapsno remitirajući fenotip (RRMS) koji tijekom godina može prijeći u sekundarno progresivni oblik (SPMS) u kojem dolazi do nepovratnog gubitka neuroloških funkcija s posljedičnim invaliditetom bolesnika. Pretpostavlja se da prijelaz iz relapsne u sekundarno progresivnu multiplu sklerozu nastaje kada se dostigne prag kritičnog gubitka aksona i premaši funkcionalni kompenzacijski kapacitet središnjeg živčanog sustava.

Nove smjernice u liječenju RRMS-a

Smatra se da je rani početak liječenja visoko učinkovitom terapijom dugoročno gledano povezan sa značajnim smanjenjem rizika od progresije onesposobljenosti i prijelaza u sekundarno progresivnu multiplu sklerozu.

Uobičajena strategija liječenja RRMS-a temelji se na eskalacijskom pristupu u kojem se terapije prve linije ili tzv. platformske terapije (glatiramer acetat, interferoni beta-1a i beta-1b, teriflunomid i dimetil fumarat) uvode na početku liječenja. Ovi lijekovi umjereno utječu na aktivnost MS-a, ali se smatraju dugoročno sigurnima s obzirom na činjenicu da ovakvo liječenje zahtijeva dugotrajnu primjenu. Nasuprot konvencionalnog eskalacijskog pristupa u liječenju RRMS-a, sve je više dokaza koji podupiru rani početak liječenja visoko učinkovitom terapijom (engl. high efficacy therapy, HET) (ofatumumab, okrelizumab, kladribin, fingolimod, natalizumab, alemtuzumab). Smatra se da je ovakav indukcijski pristup dugoročno gledano povezan sa značajnim smanjenjem rizika od progresije onesposobljenosti i prijelaza u sekundarno progresivnu multiplu sklerozu. Rano liječenje visokoučinkovitom terapijom za bolesnike s lošim prognostičkim čimbenicima kod postavljanja dijagnoze RRMS-a omogućila je nova revizija smjernica Hrvatskoga neurološkog društva (HND) iz 2022. koja je implementirana u nacionalne smjernice Hrvatskoga zavoda za zdravstveno osiguranje. Nove smjernice HND-a predstavljaju veliki iskorak i doprinos u liječenju bolesnika s visokim rizikom od napredovanja neurološke onesposobljenosti, a to su bolesnici s 9 ili više lezija na inicijalnoj magnetskoj rezonanciji, ili bolesnici s 3 ili više lezija koje se boje kontrastnim sredstvom na inicijalnoj magnetskoj rezonanciji, ili bolesnici sa zaostalim umjerenim do težim neurološkim deficitom nakon provedene pulsne kortikosteroidne terapije već kod prvog relapsa bolesti (EDSS ≥ 3) (engl. Expanded disability status scale).  

Posebne populacije bolesnika s MS-om

Iako se u zadnje vrijeme sve više ističe važnost ranog liječenja visokoučinkovitim DMT-ovima, istodobno treba naglasiti da postoje posebne populacije bolesnika s MS-om koje zahtijevaju pažljivo razmatranje profila koristi i rizika kod odabira terapije. To su stariji bolesnici i bolesnici opterećeni komorbiditetima, zatim bolesnici s rizikom od infekcija i reaktivacije virusa te bolesnici s popratnom bolešću jetre ili anamnezom oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima. Također, posebnu populaciju čine bolesnice u reproduktivnoj dobi koje planiraju trudnoću i zasnivanje obitelji.

Bolesnici opterećeni komorbiditetima

Općenito možemo reći da bolesnici s MS-om imaju tendenciju većeg opterećenja komorbiditetima od opće populacije. Najčešći komorbiditeti u MS-u su vaskularni komorbiditeti (hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest) koji imaju tendenciju porasta s godinama, zatim gastrointestinalne bolesti te bolesti štitnjače. Komorbiditeti doprinose kompleksnosti liječenja jer povećavaju rizik od interakcija lijekova (polifarmacija). Bolesnici s MS-omčesto trebaju uzimati simptomatsku terapiju za liječenje određenih simptoma kao što su umor, spasticitet, neuropatska bol, poremećaji spavanja, depresija, urogenitalna, spolna i crijevna disfunkcija.Sustavnim pregledom literature, polifarmacija je identificirana kod velikog broja bolesnika s MS-om (prema nekim izvorima čak i do 60%), a  definirana je s pet i više lijekova koje bolesnik preuzima na recept.

Bolesnici s rizikom od infekcija i reaktivacije virusa

Bolesnici s MS-om imaju povećanu sklonost raznim infekcijama, s jedne strane zbog prirode same bolesti (intrinzična sklonost), a s druge strane izloženost DMT-u koji dovodi do kratkoročne ili kontinuirane imunosupresije može povećati ovaj rizik. Svi DMT-ovi, osim glatiramer-acetata i interferona, smanjuju imunološki odgovor do određenog stupnja. Najviše brinemo zbog rizika od mogućeg razvoja progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML). Poznato je da je natalizumab povezan s najvećim rizikom za razvoj PML-a, iako su vrlo rijetki slučajevi PML-a prijavljeni uz izloženost okrelizumabu, fingolimodu i dimetilfumaratu. Osim PML-a, izloženost većini visokoučinkovitih DMT-ova povećava rizik od reaktivacije virusa hepatitisa B i C, kao i rizik od razvoja tuberkuloze (TBC). Stoga je procjena rizika od infekcija kao što su hepatitis B i C, TBC, HIV i JCV ključna praksa kod svih visokoučinkovitih lijekova, a provodi se prije uvođenja terapije i periodično tijekom liječenja, obično svakih 6 mjeseci.

Stariji bolesnici

Rano postavljanje dijagnoze multiple skleroze i rani pristup DMT-ovima uz poboljšanu skrb bolesnika i općenito produljenje životnog vijeka stanovništva, rezultira činjenicom da osobe s MS-om nemaju značajnije skraćenje životnog vijeka u usporedbi s općom populacijom. Procjenjuje se da je vrhunac prevalencije MS-a u dobi između 50 i 60 godina života, a oko 5 % bolesnika ima kasni početak bolesti (nakon 50. godine) koji je često obilježen motoričkom disfunkcijom i lošom prognozom.

Profil koristi i rizika DMT-a može se promijeniti sa starenjem bolesnika dajući prednost manje učinkovitom lijeku s manjim rizikom od nuspojava. Razlozi za to su višestruki:

•   stariji bolesnici imaju veću stopu komorbiditeta s pratećom polifarmacijom;
•   imunološki odgovor kod starijih osoba ima svoje specifičnosti posljedično starenju imunosnog sustava;
•   kod starijih bolesnika se ne očekuje visoka razina aktivnosti bolesti;
•   neke nuspojave visokoučinkovitih DMT-ova su češće i ozbiljnije kod starijih bolesnika.

Dugoročno praćenje sigurnosti visokoučinkovitih lijekova koji se koriste u liječenju RRMS-a usmjereno je na praćenje rizika od infekcija (poglavito ozbiljnih i oportunističkih infekcija) i maligniteta. Postoji bojazan da dugotrajna izloženost HET-u može biti povezana s povećanim rizikom od infekcija i maligniteta zbog neželjenog učinka kontinuirane imunosupresije, a u korelaciji sa starenjem taj se rizik dodatno povećava.

Jedan od izazova u liječenju oboljelih od MS-a je procjena potrebe deeskalacije ili prekida terapije u starijih bolesnika sa stabilnom bolešću koji nemaju znakova kliničke i radiološke aktivnosti. Često se pitamo do kada trebamo liječiti osobe s MS-om, trebamo li uopće prekidati terapiju i koji je stav bolesnika u vezi eventualnog prekida liječenja? Za sada nema konsenzusnog mišljenja vodećih MS stručnjaka u vezi prekida terapije u starijih bolesnika. Odluku o nastavku ili prekidu DMT-a treba razmotriti individualno, u skladu s dosadašnjim preporukama, uzimajući u obzir rizik od infekcija i pridružene komorbiditete kod starijih bolesnika.

Bolesnici s popratnom bolešću jetre ili anamnezom oštećenja jetre

Bolesnici s MS-om i popratnom bolešću jetre ili anamnezom oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima također zahtijevaju oprez kod odabira imunomodulacijske terapije s obzirom na to da su neki DMT-ovi povezani s rizikom od oštećenja jetre u smislu pojave autoimunog hepatitisa ili reaktivacije kroničnih jetrenih infekcija. To se prvenstveno odnosi na alemtuzumab i modulatore S1P receptora, iako rizik od jetrene lezije postoji i uz izloženost interferonima i teriflunomidu, stoga ovi lijekovi zahtijevaju periodično praćenje jetrene funkcije tijekom liječenja.

Bolesnice s MS-om koje planiraju trudnoću

U bolesnica s MS-om koje planiraju trudnoću lijekovi izbora su glatiramer acetat i interferon-beta s obzirom na to da je primjena ovih lijekova odobrena u trudnoći i za vrijeme dojenja.

U bolesnica s MS-om koje planiraju trudnoću lijekovi izbora su glatiramer acetat i interferon-beta s obzirom na to da je primjena ovih lijekova odobrena u trudnoći i za vrijeme dojenja.  Za sve ostale DMT-ove ne postoji odobrenje za primjenu u trudnoći zbog potencijalnog teratogenog učinka. Najveću teratogenost i embriotoksičnost na životinjskim modelima pokazao je teriflunomid, dok za kladribin zbog njegovog utjecaja na sintezu DNA, postoji također iznimno velika opasnost od reproduktivne toksičnosti. Današnje preporuke u vezi trudnoće kod bolesnica s MS-om ne zahtijevaju prekid terapije prije začeća samo ako se radi o glatiramer acetatu ili interferonu-beta. Dakle, začeće je moguće uz izloženost glatiramer acetatu i interferonu-beta.

Daljnja odluka o nastavku liječenja tijekom trudnoće jednim od ova dva lijeka donosi se individualno na temelju procjene rizika i koristi. U slučajevima kada je bolesnica na terapiji koja se ne može nastaviti tijekom trudnoće, opcija je promjena terapije u glatiramer acetat ili interferon-beta u klinički stabilnih bolesnica što je uobičajena praksa. Međutim, važno je naglasiti da se tzv. „premošćujuća terapija“ (engl. bridging therapy) mora započeti dovoljno rano kako bi bila učinkovita tijekom prvog tromjesečja trudnoće kada je rizik od relapsa bolesti najveći. To se poglavito odnosi na bolesnice koje uzimaju fingolimod ili natalizumab jer za ove lijekove postoji opasnost od „rebound učinka“ nakon prekida njihove primjene. Stoga se kod tih bolesnica preporučuje promijeniti terapiju prije planiranja trudnoće, eventualno se u trudnoći može nastaviti liječenje natalizumabom s prolongiranim intervalom doziranja od šest tjedna.

Očekivanja i nove perspektive u liječenju multiple skleroze

Jedan od najperspektivnijih novih biomarkera u MS-u je neurofilament lakog lanca, koji je vrlo osjetljiv pokazatelj ozljede moždanog parenhima te ga se može smatrati svojevrsnim "troponinom za mozak".

U multiploj sklerozi nedostaju validirani biomarkeri koji bi se mogli integrirati u rutinsku kliničku praksu što onemogućava pouzdano predviđanje tijeka bolesti kao i pouzdanu procjenu ishoda liječenja. Jedan od najperspektivnijih novih biomarkera u MS-u koji ima potencijal uskoro postati klinički primjenjiv je neurofilament lakog lanca (NfL).  Neurofilamenti su neuronski citoskeletni proteini koji se oslobađaju kada dođe do aksonalne ili neuronske ozljede, te se mogu otkriti u likvoru i krvi. Iako nije specifičan biljeg za pojedine neurodegenerativne bolesti, NfL je vrlo osjetljiv pokazatelj ozljede moždanog parenhima te ga se može smatrati svojevrsnim "troponinom za mozak". Bolesnici s MS-om imaju povišene razine NfL-a u usporedbi sa zdravim osobama, s jakom povezanošću vrijednosti izmjerenih istodobno u likvoru i serumu. Razine NfL-a u serumu također koreliraju s novim lezijama na magnetskoj rezonanciji, stupnjem invaliditeta i stopom atrofije mozga. S obzirom na to da određivanje serumske koncentracije NfL-a korelira s mnogim kliničkim i radiološkim karakteristikama MS-a, izvjesno je da se radi o novom biomarkeru koji će se koristiti za predviđanje tijeka multiple skleroze i praćenje ishoda liječenja. Očekuje se da će preporuke za praćenje razina sNfL-a u rutinskoj kliničkoj praksi biti uvrštene u smjernice Hrvatskoga neurološkog društva nakon registracije i validacije sNfL testa od strane nadležne Europske komisije. Također, očekivanja su da će nova revizija smjernica Hrvatskoga neurološkog društva unaprijediti strategiju liječenja za bolesnike s RRMS-om kreiranjem deeskalacijskog koncepta kao nadopune dosadašnjoj strategiji liječenja. Iako je rana primjena visokoučinkovite terapije opravdana s aspekta dugoročnog sprječavanja invaliditeta bolesnika, ne smijemo zanemariti činjenicu da postoje posebne populacije bolesnika kod kojih bi rizik od primjene visokoučinkovite terapije mogao premašiti korist liječenja (npr. stariji bolesnici, bolesnici opterećeni komorbiditetima, bolesnici s povećanim rizikom od infekcija i reaktivacije virusa). Uz deeskalaciju, buduća unaprijeđena strategija liječenja multiple skleroze treba uključivati mogućnost odabira „premošćujuće terapije“ injekcijskim imunomodulacijskim lijekovima za bolesnice koje planiraju trudnoću kao i za bolesnike s rizikom od recidiva maligne bolesti.

Literatura

1. Mirabella et al. Treatment Challenges in Multiple Sclerosis - A Continued Role for Glatiramer Acetate? Front Neurol. 2022;13:844873
2. Habek M, Adamec I, Barun B, Bašić Kes V, Bogoje Raspopović A, Duka Glavor K, Gabelić T, Grzinčić T, Jukić M, Jurašić M, Kiđemet-Piskač S,  Komšo M,  Rimac J, Lazibat I, Lukić B, Marčinko A, Matijaca M,  Ratković M, Šapina L, Vuletić V, Mirošević Zubonja T, Krbot Skorić M.  Treatment of relapsing multiple sclerosis – recommendations of the Croatian Neurological Society. Croat Med J. 2022;63:379-88.
3. Cree BAC, et al. New drugs for multiple sclerosis: new treatment algorithms.  Curr Opin Neurol 2022;35:262–270.
4. Reich DS et al. Multiple sclerosis. N Engl J Med 2018;378:169-80.
5. Ontaneda D, Tallantyre E, Kalincik T, Planchon SM, Evangelou N. Early highly effective versus escalation treatment approaches in relapsing multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2019;18:973-80.
6. Comi G, Radaelli M, Soelberg Sørensen P. Evolving concepts in the treatment of relapsing multiple sclerosis. Lancet. 2017;389:1347- 56.
7. Hartung H-P, Meuth SG, Miller DM, Comi G. Stopping disease-modifying therapy in relapsing and progressive multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. 2021;34(4):598-603.
8. Hua LH, Fan TH, Conway D, Thompson N, Kinzy TG. Discontinuation of disease-modifying therapy in patients with multiple sclerosis over age 60. Mult Scler. 2019;25(5):699-708.
9. Chappuis M, Rousseau C, Bajeux E, Wiertlewski S, Laplaud D, Le Page E, Michel L, Edan G, Kerbrat A. Discontinuation of second- versus first-line disease-modifying treatment in middle-aged patients with multiple sclerosis. J Neurol. 2023;270(1):413-422.
10. Oudrer N. Multiple Sclerosis in Elderly Patients: When We Can Stopped Treatment? Multiple Sclerosis and Related Disorders. 2023;80:105181.
11. Marfia GA et al. Bridging Therapies With Injectable Immunomodulatory Drugs in the Management of Multiple Sclerosis: A Delphi Survey of an Italian Expert Panel of Neurologists. Front Neurol. 2022 Jul 15;13:898741.
12. Freedman MS, Gnanapavan S. CMSC Consensus Panel on Neurofilament Biomarkers in MS. Consensus statement on neurofilament proteins in multiple sclerosis. Int J MS Care. 2021;23(suppl 1):2-7.