Sekvencioniranje terapije koja mijenja tijek bolesti u osoba oboljelih od multiple skleroze

Balansiranjem između učinkovitosti lijeka i potencijalnog rizika kod liječenja, nastoji se postići optimum u terapiji osoba oboljelih od MS-a.

U nedostatku univerzalno prihvaćenih smjernica za primjenu terapije koja mijenja tijek bolesti (eng. DMT: Disease Modifying Therapy) u osoba oboljelih od multiple skleroze (MS), kliničari kontinuirano pokušavaju pronaći najučinkovitije strategije u liječenju ove bolesti.  Kod liječenja MS-a se u jednog bolesnika može koristiti više lijekova u različitim razdobljima (tzv. sekvencioniranje) s tim da se bez obzira na inicijalnu strategiju liječenja ono treba započeti što ranije, odnosno netom poslije postavljanja dijagnoze ove bolesti.

Općenito govoreći, razlikujemo dva pristupa u liječenju MS-a. Kod eskalacijskog pristupa koji se primjenjuje kod blažih oblika MS-a usredotočuje se na sigurnost bolesnika i minimiziranje dugoročnih rizika liječenja, a primjenjuju se lijekovi umjerene učinkovitosti no poznate, vrlo dobre sigurnosti i podnošljivosti (npr. interferoni beta, glatiramer acetat, teriflunomid, dimetil fumarat). Ako se pomnim praćenjem bolesnika utvrdi da ovo lijekovi nemaju zadovoljavajući učinak, odlučuje se za primjenu lijekova veće učinkovitosti, ali lošijega sigurnosnog profila. Kod drugog pristupa, bolesnici s lošim prognostičkim čimbenicima pri postavljanju dijagnoze započinju liječenje s visoko učinkovitom terapijom (engl. HET: Highly Effective Therapy). Ovdje npr., uz lijekove drugih mehanizama djelovanja, ubrajamo i deplecijsku B-staničnu terapiju čije djelovanje možemo smatrati imunosupresivnim.

Balansiranjem između učinkovitosti lijeka i potencijalnog rizika kod liječenja, nastoji se postići optimum u terapiji osoba oboljelih od MS-a. Kao i kod drugih medicinskih terapija, opća je smjernica korištenja DMT-ova kod MS-a da potencijalne koristi trebaju nadmašiti potencijalne rizike.

Dugotrajna imunosupresivna terapija u liječenju bolesnika s multiplom sklerozom – nastaviti, prekinuti ili de-eskalirati terapiju?

Pitanje koje si kliničari pri liječenju oboljelih od MS-a sve više postavljaju jest što raditi nakon što je netko na imunosupresivnoj terapiji 10, 15 ili više godina? K tome, procjenjuje se kako je danas najbrojnija populacija oboljelih s MS-om u dobi između 50 i 60 godina života (incidencija MS-a je i dalje u ranoj odrasloj dobi), a s povećanjem dobi raste broj komorbiditeta, slabi funkcija imunološkog sustava (tzv. imunosenescencija) i povećava se rizik od infekcija – sve ovo povećava rizik primjene visoko učinkovite terapije MS-a. Je li prekidanje liječenja spomenutim lijekovima jedno od rješenja? Je li sigurno prekinuti DMT? Ako jest, kada prekinuti DMT?

Nekoliko je studija prekidanja terapije DMT-ova u tijeku. U DISCOMS studiji procjenjuje se prekid DMT-a kod sudionika u dobi od 55 ili više godina, koji su bili klinički stabilni (bez relapsa) najmanje 5 godina i radiografski stabilni kroz 3 ili više godina. DOT-MS istražuje prekid DMT-ova kod ispitanika u dobi od 18 ili više godina koji su imali kliničku i radiografsku stabilnost tijekom 5 godina. Treća studija, STOP-I-MS će procijeniti prekid u ispitanika sa SPMS-om (sekundarno progresivnom multiplom sklerozom) koji imaju 50 ili više godina i imaju kliničku i radiografsku stabilnost 3 ili više godina. Ove bi studije, kada se analiziraju zajedno, mogle pružiti dragocjene podatke o ishodima prekida terapije koja mijenja tijek MS-a.

No možemo reći da tu postoji određeni jaz među pristupima liječenju - što činiti između rane primjene visoko učinkovite terapije i prekida DMT-a? Osim toga, u nedavnom istraživanju 377 oboljelih od multiple skleroze u dobi ≥ 45 godina koji su primali DMT ≥ 5 godina korištenjem anketnog upitnika, samo 12% je izjavilo da bi razmotrili prekid uzimanja DMT-ova u situaciji kad ne bi bilo dokaza o aktivnosti njihove bolesti dok ostali nisu bili spremni na prekidanje liječenja. Bi li de-eskalacija kao strategija sekvencioniranja primjene lijekova mogla biti odgovor?

De-eskalacija kao strategija sekvencioniranja terapije

Koristeći elektroničke medicinske zapise Klinike Cleveland, u novijoj retrospektivnoj kohortnoj studiji koja je uključila 135 pacijenata s MS-om, istraživači su analizirali rezultate de-eskalacije terapije DMT-a s visoke ili umjerene učinkovitosti na terapije niže učinkovitosti analizirajući godišnje stope relapsa (ARR), aktivnosti na MRI, mjeru onesposobljenosti i ishoda prijavljenih od strane pacijenata.

U novijoj retrospektivnoj kohortnoj studiji koja je uključila 135 pacijenata s MS-om istraživači iz Clevlandske klinike su pomoću elektronskih medicinskih zapisa analizirali rezultate de-eskalacijske primjene DMT-ova. Bolesnici su de-eskalirani s DTM-ova visoke ili umjerene učinkovitosti na terapiju niže učinkovitosti, a analizirani su: godišnja stopa relapsa (ARR), aktivnost bolesti na MRI, stupanj onesposobljenosti te ishodi koje su prijavili sami pacijenti (engl. Patient Reported Outcomes, PRO)

Rezultati su predstavljeni na sastanku Konzorcija centara za multiplu sklerozu (CMSC 2023), održanom u SAD-u. Najčešći DMT-ovi s kojih se de-eskaliralo u ovoj studiji bili su dimetilfumarat (70,4 %) i fingolimod (23,7 %), dok su najčešći DMT-ovi na koje se de-eskaliralo bili glatiramer acetat (42,2 %) i interferoni beta (21,5 %). Važno je napomenuti da su najčešći razlozi za promjenu terapije bili nuspojave, briga o sigurnosti i podnošljivost.

Autori su pokušali dokazati da je de-eskalacija s terapije visoke odnosno umjerene učinkovitosti, na terapiju niže učinkovitosti, barem jednako dobra strategija kao nastavak terapijom visoke, odnosno umjerene učinkovitosti. Utvrdili su da većina rezultata nije statistički značajna, ali su ukazivali na trend da godišnje stope relapsa i onesposobljenost nisu lošiji kada pacijenti prelaze s DMT-ova više učinkovitosti na DMT-ove niže učinkovitost. Postojao je statistički značajan nalaz u pogledu umjerenog ili ozbiljnog opterećenja T2 lezijama – u ovom je pogledu de-eskalacijski postupak bio statistički značajno barem jednako dobar kao nastavak terapijom visoke, odnosno umjerene učinkovitosti.

Sveukupno, autori smatraju da bi ovakva strategija u sekvencioniranju liječenja s povećanjem sigurnosti primjene DMT-ova mogla biti mogućnost za određeni broj oboljelih. Potrebna su dodatna istraživanja, a idealno bi to bile randomizirane kontrolirane studije, kako bi se identificiralo koja bi skupina pacijenata bila najprikladnija za de-eskalaciju i na koji bi DMT oboljeli trebali prijeći de-eskalacijom.

Literatura

1. Habek M. Novi pristup u liječenju multiple skleroze. Medicus 2019;28(1):33-39.
2. Mirabella M, Annovazzi P, Brownlee W, Cohen JA, Kleinschnitz C, Wolf C. Treatment Challenges in Multiple Sclerosis - A Continued Role for Glatiramer Acetate? Front Neurol. 2022 Apr 15;13:844873. doi: 10.3389/fneur.2022.844873..
3. Discontinuation of Disease Modifying Therapies (DMTs) in Multiple Sclerosis (MS) (DISCOMS). Dostupno na: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03073603?term=DISCOMS&cond=Multiple%20Sclerosis&rank=2 Datum pristupa:28.12.2023.
4. Discontinuing Disease-modifying Therapies in Stable Relapsing - Onset Multiple Sclerosis (DOT-MS). (DOT-MS). Dostupno na: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04260711?term=DOT-MS&cond=Multiple%20Sclerosis&rank=1 Datum pristupa:28.12.2023.
5. Disease Modifying Therapies Withdrawal in Inactive Secondary Progressive Multiple Sclerosis Patients Older Than 50 Years (STOP-I-SEP) (STOP-I-SEP). Dostupno na: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03653273?term=STOP-I-SEP&cond=Multiple%20Sclerosis&rank=1 Datum pristupa: 28.12.2023.
6. McGinley MP, Cola PA, Fox RJ, Cohen JA, Corboy JJ, Miller D. Perspectives of individuals with multiple sclerosis on discontinuation of disease-modifying therapies. Mult Scler. 2020 Oct;26(12):1581-1589. doi: 10.1177/1352458519867314..
7. De-Escalation from High- or Moderate-Efficacy to Low-Efficacy Disease Modifying Therapy in Patients with Multiple Sclerosis Shown to be Safe According to New Research. Dostupno na:  https://practicalneurology.com/news/de-escalation-from-high-or-moderate-efficacy-to-low-efficacy-disease-modifying-therapy-in-patients-with-multiple-sclerosis-shown-to-be-safe-according-to-new-research. Datum pristupa: 28.12.2023.
8. Goldschmidt CH. Bridging the Gap, De-Escalation of MS Disease Modifying Therapies. Dostupno na: https://www.neurologylive.com/view/bridging-gap-de-escalation-ms-disease-modifying-therapies-carolyn-goldschmidt Datum pristupa: 28.12.2023.