Što je multipla skleroza?

Multipla skleroza (MS) je kronična upalna demijelinizacijska bolest središnjeg živčanog sustava (SŽS). Uglavnom se dijagnosticira u dobi između 20. i 40. godine. života. Posljedica demijelinizacije su različiti neurološki simptomi koji se progresijom bolesti pogoršavaju.

Klinički se tijek multiple skleroze prati kroz faze relapsa i remisije.

Klasifikacija multiple skleroze

1. faza visokog rizika za multiplu sklerozu (klinički izolirani sindrom), označava prvu i / ili jedinu kliničku prezentaciju, ne zadovoljava kriterije diseminacije u vremenu te se ne može postaviti definitivna dijagnoza multiple skleroze

2. relapsno remitirajuća MS (oko 75 − 80% slučajeva), izmjenjuju se epizode napada bolesti (oštećenje SŽS-a) s razdobljima stabilnosti bolesti

3. progresivna faza multiple skleroze (primarno progresivni oblik i sekundarno progresivni oblik), definira se klinički (progresijom neurološkog deficita) te radiološki (povećan volumen T lezija na MR-u, atrofija mozga).

Dijagnoza multiple skleroze

Dijagnoza multiple skleroze se postavlja na osnovu dijagnostičkih kriterija

• postojanje kliničke prezentacije simptoma u odnosu na lokalizaciju oštećenja (optički neuritis, dvoslike, monopareza, hemipareza, parapareza, hipoestezija, dizestezija, parestezije, smetnje sa sfinkterima, ataksija, vrtoglavica, tremor, bol - neuralgija, kognitivne promjene, depresija)
• objektivnog dokaza zahvaćenosti središnjeg živčanog sustava magnetskom rezonancom (MR)
• potvrda širenja bolesti u vremenu i prostoru magnetnom rezonancom predstavlja najznačajniji alat u dijagnozi bolesti za potvrdu diseminacije u vremenu i prostoru (diseminacija u prostoru definirana je postojanjem jedne ili više lezija na dva od ukupno četiri karakteristična anatomska mjesta: periventrikularno, jukstakortikalno, infratentorijalno ili leđna moždina), potvrda diseminacije u vremenu zahtjeva postojanje novih lezija u središnjem živčanom sustavu tijekom vremena, a prezentira se prisutnošću lezija koje se pojačavaju nakon davanja kontrasta (gadolinij), te onih lezija koje se ne pojačavaju nakon davanja kontrasta
• klinička prezentacija koja nema boljeg objašnjenja od multiple skleroze.

McDonald kriteriji za dijagnozu multiple skleroze uključuju, pet ključnih kliničkih načela, radiološka i laboratorijska ispitivanja.

McDonald kriteriji za dijagnozu multiple skleroze uključuju, uz pet ključnih kliničkih načela, radiološka i laboratorijska ispitivanja.

Vrlo važan paraklinički pokazatelj koji ukazuje na postojanje multiple skleroze je magnetska rezonancija (MR) mozga, vratne i torakalne kralježnične moždine. Kao drugi važan paraklinički kriterij je obrada likvora, kojom se utvrđuje stvaraju li se imunoglobulini samo u mozgu, u mozgu i u serumu ili se stvaraju pretežno u serumu, a sekundarno su dospjeli u središnji živčani sustav. Osobito je važan nalaz oligoklonalnih traka u likvoru.

U procjeni težine neurološkog ispada koristi se ljestvica prema Kurtzkeu –Expanded Disability Status Scale (EDSS).  Skala nivoa neurološkog oštećenja po funkcionalnim sistemima (FS) - piramidalne funkcije, cerebelarne, funkcije moždanog stabla, senzorne funkcije, funkcija mjehura i debelog crijeva, vizualne (optičke) funkcije, mentalno funkcioniranje, druge funkcije.

Liječenje multiple skleroze

Liječenju je potrebno pristupiti individualno uzimajući u obzir specifične osobine oboljelih kao i obilježja same bolesti.

Potrebno je poznavati mehanizam djelovanja lijeka te način aplikacije i mogućnost nastanka nuspojava.

S obzirom na način djelovanja, lijekove koje koristimo u liječenju MS-a možemo podijeliti na:

• imunomodulacijske (mijenjaju protuupalni odgovor koji je prisutan u MS-u, npr. interferoni beta 1a i 1b, teriflunomid, glatiramer acetat i dr.).
• imunosupresivne (dovode do snižavanja limfocita - npr. dimetil fumarat, natalizumab, fingolimod)
• imunorekonstrukcijske lijekove (daju se intermitentno i uzrokuje kratkotrajnu imunosupresiju uz oporavak i rekonstituciju imunosnog sustava - npr. kladribin, alemtuzumab).

Učestalija podjela lijekova koji se primjenjuju u liječenju MS-a je podjela na lijekove prve linije (manjeg učinka, ali veće sigurnosti) te lijekove druge linije (većeg učinka, mogućnost nastanka većih nuspojava).

Lijekove koje koristimo u liječenju MS-a možemo podijeliti na: imunomodulacijske, imunosupresivne, imunorekonstrukcijske.

Interferon beta

Ubraja se u skupinu lijekova koji djeluju imunomodulatorno. Primjenjuju se supkutano ili intramuskularno. Od mogućih nuspojava javljaju se reakcije na mjestu aplikacije i to bol, eritem ili modrica, simptomi slični gripi - mialgija, vrućica, zimica, znojenje, astenija, glavobolja i mučnina. Simptomi slični gripi najviše su izraženi na samom početku liječenja i učestalost im opada nastavkom liječenja. Na početku je moguće titrirati dozu interferna beta kako bi se smanjila težina i učestalost simptoma sličnih gripi.

Nakon primjene injekcije interferona beta, mogu se javiti prolazni neurološki simptomi koji mogu nalikovati egzacerbaciji MS-a. Mogu se javiti prolazne epizode hipertenzije/ili teška mišićna slabost i to bilo kada tijekom liječenja. Često se još mogu javiti: smanjenje broja leukocita i to limfocita, neutrofila, te snižen hematokrit, povećanje kalija u krvi, povećanje razine dušika iz ureje u krvi, glavobolja, gastrointestinalne nuspojave kao što su proljev, mučnina i povraćanje, anoreksija, zatim osip, pojačano znojenje, kontuzije, grč mišića, bol u vratu, leđima, zglobovima i mišićima te mišićno-koštana ukočenost. Često se još javljaju crvenilo uz osjećaj vrućine i depresija.

Glatiramer acetat

Strukturom podsjeća na protein koji se veže na mijelin, djeluje protuupalno. Daje se supkutano, ovisno o formulaciji svaki dan (20 mg) ili tri puta tjedno (40 mg). Vrlo česte nuspojave glatiramer acetata su simptomi slični gripi i infekcije, glavobolja, bol u zglobovima i leđima, anksioznost, depresija, mučnina, vazodilatacija, astenija, dispneja, bol u prsištu i reakcije na mjestu primjene i to eritem, bol, oteklina, svrbež, edem i upala. Od čestih nuspojava zabilježene su bronhitis, kašalj, gastroenteritis, infekcije herpes virusom, otitis media, rinitis, uključujući sezonski, zubni apscesi i karijes, vaginalna kandidijaza, benigne novotvorine kože, novotvorine kao što su ciste i polipi, limfadenopatija, preosjetljivost imunološkog sustava, anoreksija, porast tjelesne mase, disgeuzija, dispepsija, disfagija, povraćanje, konstipacija, anorektalni poremećaj, fekalna inkontinencija, hitno i učestalo mokrenje, retencija urina, hipertenzija, palpitacije, tahikardija, bol u vratu, poremećaj govora, sinkopa, tremor i nervoza, migrena, diplopija, zimica, pireksija, edem lica, urtikarija, svrbež, hiperhidroza, atrofija na mjestu primjene injekcije te abnormalne vrijednosti testova jetrene funkcije.

Glatiramer acetat, uz interferon, je jedina terapijska opcija odobrena kod trudnoće i laktacije.

Teriflunomid

Imunomodulator s protuupalnim svojstvima, inhibira proliferaciju aktiviranih T i B stanica na periferiji za koje se smatra da su odgovorne za štetne upalne proces. Uzima se peroralno 14 mg jednom na dan.

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika liječenih teriflunomidom bile su glavobolja, mučnina, proljev, povišene vrijednosti ALT-a i alopecija. Općenito su glavobolja, proljev, mučnina i alopecija bili blagi do umjereni i prolazni te nisu često uzrokovali prekid liječenja.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Sigurnosni profil leflunomida u bolesnika koji boluju od reumatoidnog artritisa ili psorijatičnog artritisa može biti relevantan kada se teriflunomid propisuje oboljelima od multiple skleroze.

Česte nuspojave primjene teriflunomida su: gripa, infekcija gornjih (sinusitis, faringitis, laringitis) i donjih dišnih putova (bronhitis) te mokraćnih putova (cistitis), virusni gastroenteritis, oralni herpes, infekcija zuba, atletsko stopalo, neutropenija, anemija,  blage alergijske reakcije, parestezija, lumboishialgija, sindrom karpalnog kanala, palpitacije, hipertenzija, pankreatitis, povraćanje, bol u gornjem dijelu abdomena, povišene vrijednosti GGT-a i AST-a te CPK, smanjenje broja leukocita i neutrofila, zubobolja, mišićno-koštana bol i bol u zglobovima, astenija, menoragija i polakizurija.

Zbog moguće teratogenosti nužna je kontracepcija. U slučaju potrebe moguće je provesti ubrzanu eliminaciju lijeka kolestiraminom u dozi od 4-8 g 3x na dan kroz 11 dana.  Kontraindikacija za primjenu su trudnoća, dojenje, teško oštećenje jetre, bubrega. Potrebno je prije početka liječenja odrediti krvni tlak, krvnu sliku, jetrene enzime. Tijekom prvih 6 mjeseci određuju se jetreni enzimi svaka dva tjedna, a nakon toga svakih 8 tjedana.

Dimetil fumarat

Oralni imunomodulacijski lijek, uzima se dva puta na dan uz titriranje doze.

Najčešće nuspojave dimetil fumarata su crvenilo, gastrointestinalne smetnje (proljev, distenzija abdomena, bol u abdomenu, mučnina) i leukopenija te limfopenija. Česte nuspojave dimetil fumarata su: eozinofilija, leukocitoza, smanjeni apetiti, glavobolje i parestezije, povraćanje, dispepsija, zatvor, nelagoda u trbuhu, flatulencija, eritem, pruritus i osjećaj žarenja kože, umor, osjećaj vrućine i astenija te povišeni jetreni enzimi. Ciljevi edukacijskog programa su obavijestiti zdravstvene radnike o riziku nastanka ozbiljnih, uglavnom oportunih infekcija poput progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) i dati smjernice o praćenju poremećaja broja limfocita i leukocita.

Potrebno je prije početka liječenja odrediti diferencijalnu krvnu sliku, a zatim svaka dva do tri mjeseca.

Fingolimod

Imunosupresivni lijek, uzima se peroralno u kapsulama jednom dnevno 0,5 mg.

Najčešće nuspojave fingolimoda su glavobolja, povišenje jetrenih enzima, proljev, kašalj, gripa, sinusitis i bol u leđima. Česte nuspojave fingolimoda su: limfopenija, povišen rizik od infekcije (posebice herpes i variccela zoster virus), bronhitis, hipertenzija, bradikardija, AV blok, zamućen vid, dispneja, omaglica, migrena, depresija, mialgija i artralgija, astenija, smanjena težina, ekcem, alopecija, pruritus, bazocelularni karcinom, Tinea versicolor. Simptomi kao što su slabost, promjene vida ili novi/pogoršavajući MS simptomi (mogu biti simptomi progresivne multifokalne leukoencefalopatije.

Prije početka terapije potrebno je učiniti: EKG, fundus, KKS; pri nepreboljenju varičele učiniti serologiju na varičelu te provesti cijeli ciklus cijepljenja cjepivom protiv varičele.

Alemtuzumab

Humanizirano, monoklonsko protutijelo koje se veže na CD52 antigen koji se nalazi na površini stanice, u visokom postotku na T (CD3+) i B (CD19+) limfocitima, a malom postotku na NK stanicama, monocitima i makrofagima.

Inicijalna terapija predstavlja prvi ciklus terapije u dozi alemtuzumaba od 12 mg tijekom pet uzastopnih dana (ukupno 60 mg) te potom druga doza 12 mjeseci nakon inicijalnog ciklusa 12 mg tijekom tri uzastopna dana (ukupno 36 mg).

Najčešće nuspojave alemtuzumaba su osip, glavobolja, pireksija i infekcije dišnih puteva. U vrlo česte nuspojave ubrajaju se i leukopenija, limfopenija i neutropenija, infekcije herpes virusom, infekcije mokraćnih putova, Basedowljeva bolest, hipertireoza, hipotireoza, tahikardija, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, osip, generalizirani osip, urtikarija, pruritus, umor, pireksija, zimica i mučnina.

Česte nuspojave su infekcija herpesom zosterom, infekcije donjih dišnih putova (pneumonija), gripa, upala uha, gastroenteritis, oralna i vulvovaginalna kandidijaza, vaginalna infekcija, infekcija zuba, papilomi na koži imuna trombocitopenična purpura, trombocitopenija, anemija, limfadenopatija, leukocitoza, smanjene vrijednosti hematokrita, sindrom otpuštanja citokina, reakcija preosjetljivosti do anafilakse, autoimuni tireoiditis, guša, nesanica, anksioznost i depresija, relaps multiple skleroze, omaglica, hipoestezija, parestezija, tremor, disgeuzija, migrena, vrtoglavica, konjunktivitis, endokrina oftalmopatija, zamagljen vid, bradikardija i palpitacije, nelagoda u prsištu, hipotenzija ali i hipertenzija, dispneja, kašalj, astma, gastrointestialne – dispepsija, proljev, bol u trbuhu i stomatitis, bol u ustima i ždrijelu, štucanje, povišene transaminaze – AST i ALT, povišene vrijednosti kreatinina u krvi, dermatitis, eritem, akne, ekhimoza, alopecija, kožne lezije, hiperhidroza, mialgija i artralgija, bol u leđima i vratu, bol u udovima i mišićno-koštana bol, proteinurija i hemaurija, menoragija i neredovite mjesečnice, periferni edem, astenija i bolest nalik gripi, kontuzija i reakcije povezane s infuzijom.

Kod bolesnika kod kojih se odlučimo za primjenu alemtuzumaba potrebno je  provesti edukaciju o riziku infekcija, osobito gljivičnih infekcija i infekcija listerijom, učiniti probir na hepatitis B i C te učiniti testiranje na HPV prije početka liječenja i zatim jednom godišnje.

Za vrijeme liječenja tijekom 4 godine nakon posljednje doze: KKS, kreatinin i urin 1× mjesečno, TSH svaka tri mjeseca.

Okrelizumab

Rekombinantno humanizirano monoklonsko protutijelo koje selektivno i ciljano djeluje na B stanice koje eksprimiraju CD20. Za razliku od ostalih imunomodulacijskih lijekova koji se koriste isključivo za liječenje relapsno remitirajućeg oblika multiple skleroze, okrelizumab je odobren i u liječenju primarno progresivnog oblika bolesti. Najvažnije i najčešće prijavljene nuspojave u pacijenata na terapiji okrelizumabom bile alergijske reakcije na lijek i infekcije povezane s infuzijom. su. Vrlo česte su i infekcija gornjih dišnih putova, nazofaringitis, gripa, snižena vrijednost imunoglobulina M u krvi. Česte nuspojave okrelizumaba su infekcije gornjih dišnih putova (sinusitis), oralni herpes, bronhitis, kašalj, katar, virusna infekcija, herpes zoster, konjunktivitis, gastroenteritis, celulitis, neutropenija i snižena vrijednost imunoglobulina G u krvi.

Također, neke studije navode povećanu učestalost zloćudnih bolesti, ponajviše karcinoma dojke, među pacijenticama koje su na terapiji okrelizumabom. Liječenje okrelizumabom je kontraindicirano u bolesnika koji uz multiplu sklerozu imaju malignu bolest.

Kladribin

Oralni imunomodulacijski lijek čiji mehanizam djelovanja nije potpuno poznat. Pokazalo se da kladribin ima dugotrajne učinke tako što ciljano djeluje prvenstveno na limfocite, a nova istraživanja upućuju kako kladribin djeluje i na memorijske B stanice. Vrlo česte nuspojave kladribana su teška mijelosupresija, imunosupresija, limfopenija, teška neutropenija, trombocitopenija i anemija, HCL (leukemija vlasastih stanica), infekcije (pneumonija i sepsa) i vrućica.

Vrućica koja nije povezana s infekcijom može se javiti u bolesnika s leukemijom vlasastih stanica nakon liječenja kladribinom, a rijetko je primijećena u bolesnika s drugim neoplastičkim poremećajima. Kožni osip uglavnom je opisan u bolesnika koji istovremeno uzimaju druge lijekove koji izazivaju osip (antibiotici i/ili alopurinol). Tijekom liječenja kladribinom vrlo često se javljaju i slabiji apetit, mučnina, povraćanje, konstipacija, proljev, glavobolja, omaglica, osip, lokalizirani egzantem, dijaforeza, reakcije na mjestu primjene injekcije, umor, zimica i astenija.

Česte nuspojave su sekundarne zloćudne bolesti, insomnija, anksioznost, tahikardija, šum na srcu, hipotenzija, ishemija miokarda, epistaksa, petehije, hemoragije, nedostatak zraka, plućni intersticijski infiltrati uglavnom infektivne etiologije, mukozitis, gastrointestinalna bol, flatulencija, reverzibilno i uglavnom blago povećanje bilirubina i transaminaza, pruritus, kožna bol, eritem, urtikarija, mijalgija, artralgija, artritis, bol u kostima, bol na mjestu primjene, edemi i opće loše stanje. 

Za vrijeme liječenja potrebno je odrediti limfocite prije liječenja, zatim 2. te 6. mjesec nakon početka liječenja.

Natalizumab

Prvo registrirano monoklonsko protutijelo za liječenje multiple skleroze. Primjenjuje se u obliku intravenske infuzije. Vrlo česte nuspojave primjene natalizumaba su nazofaringitis, infekcije mokraćnog sustava, mučnina, umor, omaglica i glavobolja, infuzijske reakcije, artralgije. Česte nuspojave su anemija, infekcije herpes virusom, preosjetljivost, povišeni jetreni enzimi, antitijela specifična za lijek, dispneja, povraćaje, zimica, reakcija na mjestu infuzije i injekcije, pruritus, osip, urtikarija, reakcija navale crvenila.  

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML), povećava rizik od razvoja encefalitisa i meningitisa uzrokovanih herpes simplex i varicella zoster virusima.

Potrebno je kod primjene natalizumaba učiniti  testiranje i praćenje na anti-JC virus antitijela u serumu. Kod bolesnika s niskim indeksom koji u anamnezi nemaju prethodno liječenje imunosupresivima, preporučuje se testiranje svakih 6 mjeseci jednom kad dostignu 2 godine liječenja. Kontrola MR svakih 3 do 6 mjeseci kod  bolesnika s pozitivnim titrom na protutijela virusa JC-a nakon druge godine liječenja.

Ako se sumnja na PML mora se prekinuti daljnje doziranje sve dok nije otklonjena sumnja na PML.

Zaključak

Liječenje multiple skleroze potrebno započeti što ranije u svrhu sprječavanja daljnje progresije bolesti i nastanka invaliditeta.

Liječenju multiple skleroze potrebno je pristupiti individualno uzimajući u obzir specifične osobine oboljelih kao i obilježja same bolesti.

Potrebno je poznavati mehanizam djelovanja lijeka, način aplikacije i mogućnost nastanka nuspojava. Također, nužno je poznavati mogućnosti specifičnog monitoriranja nakon primjene pojedinih vrsta lijekova u svrhu praćenja djelotvornosti terapije te  eventualnog nastanka nuspojava samog lijeka.

Potrebno je procijeniti rizik i korist određenog liječenja jer je liječenje multiple skleroze potrebno započeti što ranije u svrhu sprječavanja daljnje progresije bolesti te nastanka invaliditeta. 

Literatura

1. Thompson AJ, Banwell Bl, Barkhof F, et al. Diagnosis of multipla sclerosis 2017 revision of the McDonald criteria Lancet; 2018
2. Vesna Brinar i suradnici. Neurologija za medicinare. Zagreb: Medicinska naklada; 2019
3. Giorgio A, De Stefano N. Effective Utilization of MRI in the Diagnosis and Management of Multiple Sclerosis. Neurol Clin.; 2018
4. Arrambide G, Tintore M, Espejo C, Auger C, Castillo M, Río J, i sur. The value of oligoclonal bands in the multiple sclerosis diagnostic criteria. Brain; 2018
5. Application of the 2017 revisions to the McDonald criteria in the clinical practice: comparison with the 2010 diagnostic criteria at the time of the CIS ECTRIMS Online Library. Arrambide G. 10/11/18
6. Glatiramer acetate during early pregnancy: A prospective cohort study 2 Sandra Herbstritt , Annette Langer-Gould , Milena Rockhoff, Aiden Haghikia , Annette Queisser-Wahrendorf , Ralf Gold ; 2016 
7. Haji Abdolvahab M, Mofrad MRK, Schellekens H. Interferon Beta: From Molecular Level to Therapeutic Effects; 2016
8. Dimethyl fumarate in the management of multiple sclerosis: appropriate patient selection and special considerations Luca Prosperini Simona Pontecorv,o; 2016
9. Case Report: Findings Suggestive of Paraclinical Progressive Multifocal Leukoencephalopathy and Lung Cancer-Derived Brain Metastases in an MS Patient Treated With Fingolimod; 2021 10. Fabian Maass, Philipp von Gottberg, Jonas Franz, Christine Stadelmann, Mathias Bähr and Martin S. Weber February; 2021
11. Risk benefit case study with a focus on  testing methodology. Four of four: natalizumab Richard Nixon, Ed Waddingham, Shahrul Mt-Isa, Kimberley Hockley, Adam Elmachtoub, Dave Gelb, Rick Hermann, Silvia Kuhls, Alain Micaleff, Isabelle Stoeckert , Andrew Thomson, Nan Wang; 2013
12. Alemtuzumab for the treatment of multiple sclerosis. Jennifer R. Evan, Subutay B. Bozkurt, Nikita C. Thomas & Francesca Bagnato; 2018
13. Deeks ED. Cladribine Tablets: A Review in Relapsing MS. CNS Drugs [Internet]. 2018;
14. Safety and tolerability of cladribine tablets in multiple sclerosis: the CLARITY (CLAdRIbine Tablets treating multiple sclerosis orallY) study ; 2018
15. Safety and tolerability of cladribine tablets in multiple sclerosis: the CLARITY (CLAdRIbine Tablets treating multiple sclerosis orallY) study S Cook, P Vermersch, G Comi, G Giovannoni, K Rammohan, P Rieckmann, P Soelberg Sørensen, A Hamlett, M Miret, J Weiner, V Viglietta, B Musch, S J Greenberg, CLARITY Study Group; 2011
16. Long-term follow-up from the ORATORIO trial of ocrelizumab for primary progressive multiple sclerosis: a post-hoc analysis from the ongoing open-label extension of the randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Wolinsky JS, Arnold DL, Brochet B, Hartung HP, Montalban X, Naismith RT, Manfrini M, Overell J, Koendgen H, Sauter A, Bennett I, Hubeaux S, Kappos L, Hauser S;.2020
17. Efficacy and Side Effects of Natalizumab Therapy in Patients with Multiple Sclerosis Robert Hoepner, Simon Faissner, Anke Salmen, Ralf Gold, and Andrew Chan; 2014
18. HALMED/EMA: Sažetak opisa svojstava lijeka za interferon beta, primjer dostupan na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/avonex-epar-product-information_hr.pdf. Datum obnove: 12. 3. 2021.
19. HALMED: Sažetak opisa svojstava lijeka za glatiramer acetat, primjer dostpan na: https://www.halmed.hr/Lijekovi/Baza-lijekova/Copaxone-40-mg-ml-otopina-za-injekciju-u-napunjenoj-strcaljki/11137/. Datum obnove: 13. 7. 2022.
20. HALMED/EMA: Sažetak opisa svojstava lijeka za teriflunomid: Dostupno na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/aubagio-epar-product-information_hr.pdf. Datum obnove 28. 1. 2022.
21. HALMED/EMA: Sažetak opisa svojstava lijeka za dimetilfumarat, primjer dostupna na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/skilarence-epar-product-information_hr.pdf. Datum obnove 8. 3. 2022.
22. HALMED/EMA: Sažetak opisa svojstava lijeka za fingolimod, primjer dostupan na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/gilenya-epar-product-information_hr.pdf. Datum obnove: 9. 8. 2022.
23. HALMED/EMA: : Sažetak opisa svojstava lijeka za alemtuzumab. Dostupno na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lemtrada-epar-product-information_hr.pdf. Datum obnove: 9. 8. 2022.
24. HALMED/EMA: : Sažetak opisa svojstava lijeka za okrelizumab. Dostupno na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ocrevus-epar-product-information_hr.pdf. Datum obnove: 4. 2. 2022.
25. HALMED/EMA: Sažetak opisa svojstava lijeka za kladribin, primjer dostpan na:  https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/litak-epar-product-information_hr.pdf. Datum obnove: 4. 4. 2018.
26. HALMED/EMA: Sažetak opisa svojstava lijeka za natalizumab. Dostupno na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tysabri-epar-product-information_hr.pdf. Datum obnove: 8. 6. 2022.