Uvod

Glatimer acetat se za liječenje relapsno-remitirajućeg MS-a (RRMS) primjenjuje svakodnevnim supkutanim injekcijama u dozi od 20 mg odnosno 40 mg tri puta na tjedan.

Početak multiple skleroze (MS) prije desete godine života javlja se u manje od 1% djece, a prije 16. godine kod svega 3 − 5% djece (1). Broj recidiva u prvih par godina nakon kliničkog početka bolesti korelira s većom težinom bolesti i ranijim razvojem u sekundarno progresivnu fazu MS-a.

U bolesnika koji obole od MS-a u pedijatrijskoj dobi za razliku od odraslih s MS-om brže dolazi do trajnog invaliditeta nakon višegodišnjeg intervala trajanja bolesti.

Studije upućuju da oko 30% djece koja obole od MS-a imaju značajno niža postignuća na testovima kognitivnih sposobnosti, egzekutivnih funkcija, brzine procesuiranja, pažnje, i radne memorije (2, 3). Utjecaj progresije bolesti na socijalno funkcioniranje i akademske uspjehe djece s MS-om tijekom najosjetljivijeg perioda života je nenadomjestiv.

Upravo je zato potrebno rano postaviti pravilnu dijagnozu i neodgodivo započeti adekvatno liječenje kako bi se postigao koncept NEDA (No Evidence Of Disease Activity) (4). Ostvarivanjem NEDA postigli bi odsutnost kliničkih znakova relapsa MS-a uz odsutnost novih/aktivnih lezija, odnosno atrofije mozga. Ukoliko se prepozna akutna faza MS-a primjenjuje se pulsna kortikosteroidna terapija, međutim za daljnje preventivno liječenje MS-a koriste se imunomodulacijski lijekovi poput glatimer acetata koji je svojim sadržajem kompleksna mješavina sintetskih polipeptida sličan sastavu mijelinske ovojnice i sprečavanjem aktivacije limfocita na mijelinsku ovojnicu djeluje po principu desenzibilizacije. Glatimer acetat se za liječenje relapsno-remitirajućeg MS-a (RRMS) primjenjuje svakodnevnim supkutanim injekcijama u dozi od 20 mg odnosno 40 mg tri puta na tjedan.

Prikazi bolesnika

Prvi bolesnik je djevojčica kod koje je bolest počela u dobi od 7 godina, a k nama se javlja u dobi nepunih 10 godina zbog bolnosti u nozi, pojačanog noćnog znojenja i poremećaja ravnoteže.  Drugi bolesnik je dječak kod kojeg je bolest počela u dobi od 12 godina s vrtoglavicom, slabošću desne noge i trncima u desnoj ruci. Treći bolesnik je djevojčica kod koje je bolest počela u dobi od 12 godina s povremenim vrtoglavicama i nestabilnošću kod stajanja. 

Uz hematološko-biokemijsku, infektivnu i metaboličku obradu, neurološka je obrada obuhvaćala MR mozga i kralježnice po protokolu za demijelinizirajuće bolesti, obradu cerebro-spinalnog likvora s hematolikvorskom barijerom i određivanjem oligoklonskih traka u likvoru, serološkom obradom, uz vidne, slušne i somatosenzorne evocirane potencijale te obavezno psihologijsko testiranje. Analizom likvora nađe se pleocitoza i oligoklone vrpce tipa 2 u sve troje djece. Učinjeni MR mozga i kralježnične moždine po protokolu za demijelinizacijske bolesti u sve troje djece pokazao je brojne lezije tipične za multiplu sklerozu. 

Učinjeni MR mozga i kralježnične moždine po protokolu za demijelinizacijske bolesti u sve troje djece pokazao je brojne lezije tipične za multiplu sklerozu. Kod prve djevojčice za izdvojiti su brojne demijelinizacijske lezije u lijevoj polovici ponsa i dijela srednjeg cerebelarnog pedunkla kao i supratentorijalno na tipičnim mjestima, potom od visine trupova C3 do C6 kralješka, kao i u visini trupova Th1-Th2 uz odebljanje medule u području ponsa. 

Slika 1. T2 transverzalni presjeci – demijelinizacijske lezije obostrano frontalno i parijetalno, najveća desno parijetalno jukstakortikalno

Kod drugog su bolesnika za izdvojiti lezije:periventrikularno  promjera oko 11 mm, temporookcipitalno promjera 10 mm, frontalno lijevo i desno subkortikalno promjera 8 mm te desno temporalno 5 mm. U meduli u visini C5-C6 lezija 10 x 7 mm. 

Slika 2. Dark-fluid sagitalni presjeci – lezija uz frontalni rog lijevo

Kod treće se bolesnice opisuju demijelinizacijske lezije obostrano frontalno i parijetalno subkortikalno, obostrano periventrikularno te u kranijalnom dijelu ponsa. U razini C2-C3 kralješka vide se tri demijelinizacijske lezije oko 9 mm uz brojne lezije torakalne i LS kralježnice. 

Slika 3. STIR sagitalni presjeci kroz vratnu kralježnicu – vidi se lezija povišenog intenziteta signala dorzalno u meduli u razini trupa C3 kralješka

Na postkontrastnim presjecima prikazane su lezije koje se imbibiraju u smislu aktivnosti bolesti u sva tri bolesnika te je inicijalno u svih provedena pulsna kortikosteroidna terapija. Zbog evidentnog kliničkog pogoršanja koje se manifestiralo mišićnom slabošću i parestezijama kao i nalazu novih aktivnih lezija u periodu od narednih šest mjeseci u svih je bolesnika provedena ponovljena pulsna kortkosteroidna terapija te je odmah potom u terapiju kod sve djece tada u dobi 12-14 godina uvedena terapija svakodnevnim supkutanim injekcijama glatimer acetata u dozi 20 mg.

Kontrolnim pregledima i neuroradiološkom obradom u sve je djece postignut koncept NEDA. Nije zabilježena niti jedna nuspojava povezana s primjenom glatimer acetata. Sva djeca su prošla edukaciju oko primjene lijeka na odjelu te i danas samostalno primjenjuju terapiju bez poteškoća ili lokalnih reakcija.

Za napomenuti je da svi naši bolesnici odmah po postavljanju dijagnoze multiple skleroze započinju proces tranzicije s adultnim neurologom neovisno o dobi početka bolesti, te ovakav pristup preporučamo kao zlatni standard.

Rasprava

U liječenju pedijatrijske multiple skleroze terapija se može započeti indukcijskim pristupom gdje se vrlo rano koristi potentna imunosupresivna terapija, a potom nastavlja dugoročna terapija imunomodulacijskim lijekovima.

Multipla skleroza je izuzetno rijetka u djece, no bez randomiziranih dvostruko slijepih studija dizajniranih specifično za djecu nemoguće je utvrditi razlike u metabolizmu i farmakokinetici lijekova koje inače koristimo u terapiji adultnog MS-a.

Liječenje multiple skleroze obuhvaća imunomodulacijsko i simptomatsko liječenje, a zbog specifičnosti dječje dobi preporučen je vrlo proaktivan pristup liječenju. U akademskoj se literaturi zapravo napušta korištenje terminologije prve i druge linije lijekova, a počinje se koristiti koncept eskalacije odnosno indukcije i individualizirane terapije (4). Prema tome u liječenju pedijatrijske multiple skleroze terapija se može započeti indukcijskim pristupom gdje se vrlo rano koristi potentna imunosupresivna terapija, a potom nastavlja dugoročna terapija imunomodulacijskim lijekovima (4). Eskalacijskim pristupom dajemo lijek prve linije (poput beta interferona ili glatimer acetata) koji ako je neučinkovit bude zamijenjen lijekovima druge linije (poput natalizumaba ili fingolimoda) (5).

Znajući da je u djece s MS-om gotovo 99% slučajeva u obliku relapsno-remitirajuće bolesti i da je bolest više upalne naravi nego kod adultnog MS-a važno je individualizirati terapiju koja će najbrže postići koncept NEDA (6). Služeći se konsenzusom International Pediatric MS Study Group (IPMSSG) pri postavljanju dijagnoze pedijatrijske multiple skleroze trebalo bi odmah započeti primjenu lijeka prve linije (interferona beta ili glatimer acetata) (7). U praćenju odgovora na terapiju IPMSSG daje i kriterije o neuspjehu terapije kada se nakon 6 mjeseci liječenja nađe:

1) da nije postignuto smanjenje stope relapsa ili da su se pojavile nove lezije ili lezije koje se imbibiraju kontrastom u odnosu na početak liječenja ili,

2) dva ili više potvrđenih relapsa (kliničkih ili neuroradioloških) unutar godine dana.

U ovakvom se slučaju preporuča horizontalno zamijeniti lijekove prve linije prije prelaska na drugu liniju terapije.

Zaključak

Proaktivnim liječenjem prema najnovijim smjernicama, multidisciplinarnim pristupom svakom oboljelom djetetu, te uz rani početak tranzicije s adultnim neurologom ostvariti ćemo najbolje rezultate u liječenju pedijatrijske multiple skleroze.

Volumetrijske studije magnetnih rezonanci djece s MS-om ukazale su na manji volumen mozga u oboljelih, što znači da demijelinizacijske lezije djeluju na rast i razvoj mozga, a znamo i da su kognitivne funkcije značajno smanjene u djece i adolescenata s MS-om (8).

Dakle, pedijatrijski MS nikako nije benigna bolest unatoč sposobnosti djece da brže kompenziraju upalne promjene mozga. Uzevši u obzir specifična obilježja prezentacije pedijatrijske multiple skleroze i činjenicu da se umjerena i teška invalidnost javljaju u ranijoj dobi kod bolesnika s pedijatrijskim MS-om važno je neodgodivo započeti adekvatno individualizirano liječenje lijekovima prve linije. S obzirom na dosadašnje studije korištenja glatimer acetata u pedijatrijskoj multiploj sklerozi gdje se pokazao kao siguran i učinkovit lijek osobito za najmlađu populaciju oboljelih, bio je i naš prvi izbor za bolesnike kod kojih je bolest počela u dobi 7 − 12 godina.

Proaktivnim liječenjem prema najnovijim smjernicama, multidisciplinarnim pristupom svakom oboljelom djetetu, te uz rani početak tranzicije s adultnim neurologom ostvariti ćemo najbolje rezultate u liječenju pedijatrijske multiple skleroze.

Literatura

1. Banwell BL, Ghezzi A, Bar-Orr A. Multiple sclerosis in children: clinical diagnosis, therapeutic strategies, and future directions. Lancet Neurol 2007;6:887-902.
2. Banwell BL, Anderson PE. The cognitive burden of multiple sclerosis in children. Neurology 2005;64:891-894.
3. Amato M, Goretti B, Ghezzi A, et al. Cognitive and psychosocial features of childhood and juvenile MS. Neurology 2008;70:1891-1897.
4. Chitnis T, Ghezzi A, Bajer-Kornek B, Boyko A, Giovannoni G, Pohl D. Pediatric multiple sclerosis. Neurology 2016;87(Suppl 2):103-109.
5. Zadro Matovina L, Jurašić MJ, Zavoreo I, Grbić N, Bašić Kes V. Liječenje multiple skleroze. Acta Med Croatica 2018;72:385-397.
6. Simone IL, Carrara D, Tortorella C, et al. Course and prognosis in early-onset MS: comparison with adult-onset forms. Neurology 2002;59:1922.
7. Chitnis T, Tenembaum S, Banwell B, et al. Consensus statement: evaluation of new and existing therapeutics for pediatric multiple sclerosis. Mult Scler 2012;18:116-127.
8. Kerbrat A, Aubert-Broche B, Fonov V, et al. Reduced head brain size age disproportionately smaller thalami chil.onset MS. Neurology 2012;78:194-201.