Koliko je česta multipla skleroza?

Procjenjuje se da se dijagnoza MS u svijetu postavi svakih 5 minuta.

Iako nije među najčešćim općim bolestima (poput ishemijske bolesti srca od koje boluje 126 milijuna ljudi), multipla skleroza (MS) predstavlja najčešću imunološki posredovanu demijelinizacijsku bolest središnjeg živčanog sustava (SŽS) odnosno mozga, leđne moždine i optičkih živaca. Globalna prevalencija procijenjena je na 2,8 milijuna ljudi ili 35,9 osoba na 100 000 stanovnika prema podacima dobivenim iz 2020. godine. Navedeno predstavlja porast oboljelih u odnosu na 2013. godinu za 30 %. Važno je spomenuti kako su ovi podaci dobiveni iz projekta naziva Atlas MS započetog 2008. godine kojeg je podržala i Svjetska zdravstvena organizacija (SZO). 

Europa je kontinent s najvećim brojem oboljelih od MS, s brojkom od 143 osobe na 100 000 stanovnika.

Organiziran je od Internacionalne organizacije MS aktivnim prikupljanjem epidemioloških podataka iz gotovo svih zemalja svijeta. Na ovaj način se dobivaju vrijedni i sveobuhvatni podaci na temelju registara, državnih statističkih podataka, zdravstvenih statističkih podataka, elektroničkih medicinskih zapisa, znanstvenih istraživanja, stručnih radova i mišljenja stručnjaka (uglavnom neurologa, znanstvenika ili društava MS).

Procjenjuje se da se u svijetu postavi dijagnoza MS svakih 5 minuta. Europa je kontinent s najvećim brojem oboljelih od MS s brojkom od 143 osobe na 100 000 stanovnika. Hrvatska slijedi trend s brojkom od 144 osobe na 100 000 stanovnika, tj. ukupno 6 160 oboljelih u 2020. godini. Trenutno je MS neizlječiva bolest.

Tko ima sklonost nastanku multiple skleroze, patogeneza bolesti i postoje li čimbenici rizika?

Cijepljenje nije faktor rizika za razvoj MS što je i dokazano brojnim istraživanjima.

Žene češće obolijevaju te ih MS zahvaća u ranijoj dobi u odnosu na muškarce. Prosječna dob početka MS je 30 godina. Bolest je obično klinički vidljiva između 15 i 45 godina. Rijetko se bolest pojavljuje u prvim godinama života ili u sedmom desetljeću života. Dakle, bolest se javlja u mladoj odrasloj dobi i uz traume najčešći je uzrok trajnog invaliditeta u toj dobnoj skupini.

Točan uzrok MS je nepoznat. Kao što i samo ime govori, MS se manifestira kao  mnogostruka žarišna područja gubitka mijelina unutar središnjeg živčanog sustava karakterizirana autoreaktivnim limfocitima. Imunopatološki mehanizmi su uključeni u patogenezu bolesti, iako postoje i druge teorije.

Poznato je da MS nastaje kao posljedica kombinacije okolišnih i genetskih čimbenika rizika. U okolišne čimbenike ubrajaju se zemljopisni čimbenici, smanjena izloženost sunčevoj svjetlosti i manjak vitamina D, pušenje, pretilost u dječjoj dobi i adolescenciji te drugi čimbenici. Osobe udaljenije od ekvatora imaju veću mogućnost razvoja MS uz određene iznimke što se može povezati i sa smanjenom izloženosti sunčevoj svjetlosti i vitaminu D. Važno je napomenuti kako cijepljenje nije faktor rizika za razvoj MS što je i dokazano brojnim istraživanjima.

Kliničke karakteristike multiple skleroze

Najčešće karakteristike MS su unilateralni gubitak vida, gubitak osjeta u ekstremitetima ili jednog dijela lica, motorna slabost, diplopija i Lhermitteov znak.

Dijagnoza MS postavlja se prvenstveno na temelju kliničke slike, magnetne rezonance (MR) i analizom cerebrospinalne tekućine ili oligoklonalnih vrpci u likvoru. Analiza cerebrospinalne tekućine i oligoklonalnih vrpci u likvoru nisu nužne za dijagnozu MS, ali pomažu u potvrdi MS kod nejasnih simptoma.

Prema kliničkim karakteristikama, MS može biti aktivna i neaktivna, a dijeli se u:

• relapsno remitirajuću MS (RRMS) – najčešći oblik MS,
• relapsno progresivnu MS (RPMS),
• sekundarnu progresivnu MS (SPMS) i
• primarno progresivnu MS (PPMS)

pri čemu se može pojaviti i kao klinički izolirani sindrom (KIS) (npr. izolirani optički neuritis) ili radiološki izolirani sindrom (najčešće kao slučajni nalaz u asimptomatskog pacijenta). Aktivnost bolesti određuje se klinički i/ili pomoću MR. Jedan od kliničkih poznatijih alata za procjenu oštećenja i napredovanja bolesti je EDSS skala (engl. Kurtzke Expanded disability status scale). Najčešće karakteristike MS su unilateralni gubitak vida, gubitak osjeta u ekstremitetima ili jednog dijela lica, akutna ili subakutna motorna slabost, diplopija, Lhermitteov znak (osjet poput električnog udara koji se spušta niz leđa i/ ili ekstremiteta nakon savijanja vrata), itd. Navedene karakteristike ukazuju na uključenost motoričkih, senzornih, vizualnih i autonomnih sustava, ali se mogu pojaviti i mnogi drugi znakovi i simptomi. Nadalje, navedeni simptomi te slikovni nalazi mogu se pojaviti i u nekim drugim stanjima i bolestima (npr. infekcije, neoplastične, genetičke, metaboličke, vaskularne i druge idiopatske demijelinizirajuće bolesti).

U većine pacijenata MS započinje kao KIS. Klinička slika je akutna ili subakutna te se pojačava unutar 2 do 3 tjedna. Raniji početak simptoma, početna RRMS, optički neuritis ili uglavnom senzorni KIS, kao i potpuni oporavak nakon KIS-a, dulje razdoblje između prvog i drugog relapsa, povezani su s boljom dugoročnom prognozom MS. Aktivnost bolesti može biti reverzibilna i ireverzibilna pri čemu potonja dovodi do progresivnog oštećenja i invalidnosti u većine pacijenata. U relapsnom obliku MS, pogoršanje se događa za vrijeme akutne faze bolesti s potpunim ili nepotpunim oporavkom. Nasuprot tome, progresivni oblik MS prezentira se neurološkim deficitima koji se polako klinički pogoršavaju i ima goru prognozu od RRMS.

Liječenje

Liječenje MS se temelji na smanjenju akutnih simptoma, relapsa i progresije bolesti.

Do početka upotrebe lijekova koji modificiraju bolest (eng. disease-modifying therapies (DMTs)) sredinom 1990.-ih godina, troškovi hospitalizacije zbog MS iznosili su 80-90% ukupnih troškova za MS. Do navedenog je došlo uslijed poboljšanja dijagnostičkih kriterija i razumijevanja mehanizama progresije bolesti. Tako su se troškovi promijenili na liječenje pacijenta u ambulantnom, izvanbolničkom okruženju što je doprinijelo kvaliteti života pacijenta. Troškovi liječenja pacijenata s blagim do teškim oblikom MS kreću se od 22 800 Eura do 57 500 Eura, a troškovi zbrinjavanja relapsa iznose približno 2 200 Eura. Istraživanja pokazuju da je gotova polovica bolesnika s MS zaposleno, pri čemu taj udio pada s težinom bolesti.

Liječenje MS se temelji na liječenju odnosno smanjenju akutnih simptoma odnosno relapsa i progresije bolesti. Akutne epizode MS zbrinjavaju se pomoću kortikosteroida, a ako oni ne djeluju daje se plazmafereza. Neurološki deficit u akutnoj fazi bolesti najčešće prolazi na visoke doze kortikosteroida kroz kratki period. To su lijekovi koji ubrzavaju oporavak, ali ne djeluju na tijek bolesti. Iako su zbog kratkotrajne terapije nuspojave rijetke, one su moguće zbog čega je savjetodavna uloga ljekarnika u edukaciji pacijenta izuzetno važna. Ljekarnik može edukacijom pacijenta doprinijeti smanjenju bojazni od nuspojava jer će educirani pacijent znati kako postupiti u slučaju pojave blagih nuspojava poput žgaravice. Obavezno se potrebno obratiti liječniku ako su nuspojave teško podnošljive. Međutim, pacijent najčešće prima akutnu terapiju u kontroliranim bolničkim uvjetima pod liječničkim i sestrinskim nadzorom kada su nuspojave i najuočljivije.

 

Monoklonska protutijela koriste se za visoko aktivnu bolest te studije upućuju da su ona najučinkovitiji u liječenju MS.

Smanjenje progresije bolesti temelji se na DMTs. DMTs pokazali su značajan napredak u razvoju što je doprinijelo i prognostičkom poboljšanju MS. Prvi lijek DMT bio je interferon beta, a klinički je testiran intratekalno još davne 1981. godine. U širu upotrebu DMT ušla je tek sredinom 1990.-ih prilagodbom oblika u lakše primjenjive (subkutani, intramuskularni) i boljom dostupnošću biološke rekombinantne terapije. Europski kriteriji za farmakološko liječenje DMTs MS dati su u odgovarajućim smjernicama Europskog udruženja za liječenje i istraživanje MS te Europskog neurološkog društva. Uzete su u obzir trudnice te žene koje žele zatrudnjeti, međutim nisu uključene smjernice za pedijatrijsku populaciju koja boluje od MS.

Najstariji lijekovi za liječenje MS daju se subkutano i intramuskularno, a u njih se ubrajaju:

• Rekombinantni interferoni alfa 1b,
• Rekombinantni interferoni alfa 1a i
• Glatiramer acetat

Peroralna terapija za MS, u koju se ubrajaju:

• fumarati  (dimetil fumarat),
• modulatori sfingozin 1-fosfat receptora (fingolimod, siponimod, ozanimod, ponesimod)
• ostali (teriflunomid i kladribin)

Od monklonskih protutijela za liječenje MS koriste se:

• alemtuzumab,
• natalizumab,
• okrelizumab,
• rituksimab,
• ofatumumab

Monoklonska protutijela koriste se za visoko aktivnu bolest te studije upućuju da su ona najučinkovitiji u liječenju MS. Međutim, svaki pacijent može drugačije reagirati na terapiju te je potrebno da je liječnik prilagodi individualno za svakog pacijenta poštujući i njegove želje i mogućnosti.

Uloga ljekarnika u edukaciji pacijenta s multiplom sklerozom

Ljekarnik značajno može doprinijeti edukaciji, poboljšanju adherencije i rješavanju brojnih nedoumica koje pacijenti imaju.

Prilikom terapije MS, u multidisciplinarnom timu, vrlo je važna uloga kako bolničkog tako i javnog ljekarnika. Svojim znanjem na području lijekova, ljekarnici mogu pomoći u rješavanju brojnih nedoumica koje pacijenti imaju. Važno je pacijentima napomenuti kako učinak terapije neće biti odmah uočljiv i da je potrebno strpljenje. Adherencija je jednako važna te ju je potrebno pratiti i savjetovati kako je terapija MS dugotrajna, pa čak i doživotna. Također ih je važno upozoriti na potencijalne nuspojave koje mogu biti blažeg i težeg karaktera. Ako se radi o blažim nuspojavama, potrebno je savjetovati nastavak terapije. Međutim, ako dođe do pogoršanja nuspojava ili se odmah jave teške nuspojave, obavezno je javiti se svom nadležnom liječniku ili ljekarniku koji će onda uputiti pacijenta liječniku.

Korisno je za pacijente koji žele zatrudnjeti ili su slučajno ostali trudni tijekom terapije MS, farmakoterapijsko savjetovanje. U takvim slučajevima potrebno je izbjegavati potencijalno teratogenu terapiju u koju spadaju uglavnom peroralni oblici (za muškarce se odnosi samo na lijek teriflunomid). Terapija MS ne smije se naglo prekidati, već postepeno ovisno o poluvremenu života lijeka.

MS kao i druge kronične bolesti (npr. Parkinsonova bolest, osteoporoza, reumoatoidni artritis) predstavlja rizik od infekcija. Upotreba imunomodulacijske MS terapije poput fingolimoda, dimetil fumarata, natalizumaba, rituksimaba dodatno povećava rizik. Sve su to razlozi za motiviranje na cijepljenje tijekom razgovora s pacijentima. Cijepljenje se primjenjuje prije početka liječnja DMTs pri čemu je potrebno izbjegavati živa atenuirana cjepiva. Živa atenuirana cjepiva se ne preporučaju ni za vrijeme terapije DMTs. Cijepljenje je potrebno odgoditi za vrijeme relapsa MS.

Zaključak

Mogućnosti ljekarnika u edukaciji pacijenta su brojne i veoma važne osobito u adherenciji terapije MS. U početku bolesti, pacijent je najčešće zbunjen i u strahu od same bolesti. Kad započinje liječenje, strah se može pojačati uslijed brojnih informacija, nepoznatih izraza, neugodnih iskustava itd. Ljekarnik je zdravstveni profesionalac kojem se pacijent može obratiti jer će mu se objasniti nedoumice na njemu razumljiv način i pomoći u savladavanju bolesti. Na taj način se postiže suradnja koja doprinosi boljim ishodima liječenja na zadovoljstvo pacijenata, ali i zajednice i društva u čijem okruženju živi.

Literatura:

1. Khan MA, Hashim MJ, Mustafa H, et al. Global Epidemiology of Ischemic Heart Disease: Results from the Global Burden of Disease Study. Cureus. 2020;12(7):e9349. Published 2020 Jul 23. doi:10.7759/cureus.9349
2. Olek MJ, Howard J, González-Scarano F, Dashe FD. Evaluation and diagnosis of multiple sclerosis in adults. UpToDate. Literature review current through: Sep 2021. This topic last updated: Aug 20, 2021.
3. Mayo Clinic. Patient Care & Health Information Diseases & Conditions Multiple sclerosis. Source: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/multiple-sclerosis/symptoms-causes/syc-20350269. Accessed 18.10.2021.
4. Oh J, Vidal-Jordana A, Montalban X. Multiple sclerosis: clinical aspects. Curr Opin Neurol. 2018 Dec;31(6):752-759. doi: 10.1097/WCO.0000000000000622. PMID: 30300239.
5. Walton C, King R, Rechtman L, Kaye W, Leray E, Marrie RA, Robertson N, La Rocca N, Uitdehaag B, van der Mei I, Wallin M, Helme A, Angood Napier C, Rijke N, Baneke P Mult Scler. 2020 Dec; 26(14):1816-1821.
6. Walton C, King R, Rechtman L, et al. Rising prevalence of multiple sclerosis worldwide: Insights from the Atlas of MS, third edition. Mult Scler. 2020;26(14):1816-1821. doi:10.1177/1352458520970841
7. Browne P, Chandraratna D, Angood C, et al. Atlas of multiple sclerosis 2013: A growing global problem with widespread inequity. Neurology 2014; 83(11): 1022–1024.
8. Atlas: Multiple Sclerosis Resources in the World 2008. Geneva, Switzerland: World Health Organisation; 2008. Available at: http://www.msif.org/about-ms/publications-and-resources/. Accessed: 20.10.2021. [Google Scholar]
9. The Multiple Sclerosis International Federation Atlas of MS, 3rd ed, September, 2020, https://www.atlasofms.org. Accessed: 20.10.2021.
10. Reich DS, Lucchinetti CF, Calabresi PA. Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2018;378(2):169-180. doi:10.1056/NEJMra1401483
11. Alonso A, Hernán MA. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review. Neurology 2008; 71:129.
12. GBD 2016 Multiple Sclerosis Collaborators. Global, Regional, and National Burden of Multiple Sclerosis 1990–2016: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet Neurology 2019; 18(3): 269-285. DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30443-5.
13. Goodin DS. The epidemiology of multiple sclerosis: insights to disease pathogenesis. Handb Clin Neurol 2014; 122:231.
14. Ramagopalan SV, Sadovnick AD. Epidemiology of multiple sclerosis. Neurol Clin 2011; 29:207.
15. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343:938.
16. Goodin DS. The epidemiology of multiple sclerosis: insights to disease pathogenesis. Handb Clin Neurol 2014; 122:231.
17. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008 Oct 25;372(9648):1502-17. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61620-7. PMID: 18970977.
18. Popescu BF, Pirko I, Lucchinetti CF. Pathology of multiple sclerosis: where do we stand?. Continuum (Minneap Minn). 2013;19(4 Multiple Sclerosis):901-921. doi:10.1212/01.CON.0000433291.23091.65
19. Chaudhuri A, Behan PO. Multiple sclerosis is not an autoimmune disease. Arch Neurol. 2004 Oct;61(10):1610-2. doi: 10.1001/archneur.61.10.1610. PMID: 15477520.
20. Paul F, Wattjes MP. Chronic cerebrospinal venous insufficiency in multiple sclerosis: the final curtain. Lancet. 2014 Jan 11;383(9912):106-8. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61912-1. Epub 2013 Oct 9. PMID: 24119383.
21. Belbasis L, Bellou V, Evangelou E, Tzoulaki I. Environmental factors and risk of multiple sclerosis: Findings from meta-analyses and Mendelian randomization studies. Mult Scler. 2020 Apr;26(4):397-404. doi: 10.1177/1352458519872664. Epub 2019 Sep 6. PMID: 32249718.
22. Browne P, Chandraratna D, Angood C, et al. Atlas of multiple sclerosis 2013: a growing global problem with widespread inequity. Neurology 2014; 83: 1022–24.
23. Simpson S Jr, Wang W, Otahal P, et al. Latitude continues to be significantly associated with the prevalence of multiple sclerosis: an updated meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019; 90:1193.
24. Munger KL, Chitnis T, Ascherio A. Body size and risk of MS in two cohorts of US women. Neurology 2009; 73:1543.
25. Riise T, Nortvedt MW, Ascherio A. Smoking is a risk factor for multiple sclerosis. Neurology 2003; 61:1122.
26. Munger KL, Bentzen J, Laursen B, et al. Childhood body mass index and multiple sclerosis risk: a long-term cohort study. Mult Scler 2013; 19:1323.
27. Ascherio A, Munger KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part II: Noninfectious factors. Ann Neurol 2007; 61:504.
28. Ascherio A, Zhang SM, Hernán MA, et al. Hepatitis B vaccination and the risk of multiple sclerosis. N Engl J Med 2001; 344:327.
29. Confavreux C, Suissa S, Saddier P, et al. Vaccinations and the risk of relapse in multiple sclerosis. Vaccines in Multiple Sclerosis Study Group. N Engl J Med 2001; 344:319.
30. Hernán MA, Alonso A, Hernández-Díaz S. Tetanus vaccination and risk of multiple sclerosis: a systematic review. Neurology 2006; 67:212.
31. Rutschmann OT, McCrory DC, Matchar DB, Immunization Panel of the Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines. Immunization and MS: a summary of published evidence and recommendations. Neurology 2002; 59:1837.
32. DeStefano F, Verstraeten T, Jackson LA, et al. Vaccinations and risk of central nervous system demyelinating diseases in adults. Arch Neurol 2003; 60:504.
33. Langer-Gould A, Qian L, Tartof SY, et al. Vaccines and the risk of multiple sclerosis and other central nervous system demyelinating diseases. JAMA Neurol 2014; 71:1506.
34. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2018; 17:162.
35. Lublin FD, Reingold SC National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Defining the clinical course of multiple sclerosis:results of an international survey. J Neurol. 1996;46:907–911
36. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, Cutter GR, Sørensen PS, Thompson AJ, Wolinsky JS, Balcer LJ, Banwell B, Barkhof F, Bebo B, Jr, Calabresi PA, Clanet M, Comi G, Fox RJ, Freedman MS, Goodman AD, Inglese M, Kappos L, Kieseier BC, Lincoln JA, Lubetzki C, Miller AE, Montalban X, O'Connor PW, Petkau J, Pozzilli C, Rudick RA, Sormani MP, Stüve O, Waubant E, Polman CH. Defining the clinical course of multiple sclerosis:the 2013 revisions. J Neurol. 2014;83:278–286.
37. Okuda DT, Mowry EM, Beheshtian A, et al. Incidental MRI anomalies suggestive of multiple sclerosis: the radiologically isolated syndrome. Neurology. 2009;72(9):800-805. doi:10.1212/01.wnl.0000335764.14513.1a
38. Ömerhoca S, Akkaş SY, İçen NK. Multiple Sclerosis: Diagnosis and Differential Diagnosis. Noro Psikiyatr Ars. 2018;55(Suppl 1):S1-S9. doi:10.29399/npa.23418
39. Richards RG, Sampson FC, Beard SM, Tappenden P. A review of the natural history and epidemiology of multiple sclerosis: implications for resource allocation and health economic models. Health Technol Assess. 2002;6(10):1-73. doi: 10.3310/hta6100. PMID: 12022938.
40. Confavreux, C., Vukusic, S. Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept. Brain 2006, 129(3), 606–616. doi:10.1093/brain/awl007
41. Miller DH, Weinshenker BG, Filippi M, et al. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Mult Scler 2008; 14: 1157–74.
42. Ramsaransing GSM, De Keyser J. Benign course in multiple sclerosis: a review. Acta Neurol Scand 2006;113:359–369.
43. Confavreux C, Vukusic C, Adeleine P. Early clinical predictors and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain 2003;126:770–782.
44. Institute of Medicine (US) Committee on Multiple Sclerosis: Current Status and Strategies for the Future; Joy JE, Johnston RB Jr., editors. Multiple Sclerosis: Current Status and Strategies for the Future. Washington (DC): National Academies Press (US); 2001. 2, Clinical and Biological Features. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK222386/
45. Bejaoui K, Rolak LA. What is the risk of permanent disability from a multiple sclerosis relapse? Neurology 2010; 74:900.
46. Tremlett H, Paty D, Devonshire V. Disability progression in multiple sclerosis is slower than previously reported. Neurology 2006; 66:172.
47. O’Brien B. Multiple sclerosis. London: Office of Health Economics, 1987, https://www.ohe.org/system/files/private/publications/162%20-%201987_Multiple_Sclerosis_OBrien.pdf?download=1 (accessed 29 October 2021). 
48. Blumhardt L, Wood C. The economics of multiple sclerosis: A cost of illness study. Br J Med Econ 1996; 10: 99–118. 
49. Henriksson F, Jönsson B. The economic cost of multiple sclerosis in Sweden in 1994. Pharmacoeconomics 1998; 13: 597–606.
50. Kobelt G, Berg J, Lindgren P, et al. Costs and quality of life of patients with multiple sclerosis in Europe. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 918–926
51. Dorstyn DS, Roberts RM, Murphy G, Haub R. Employment and multiple sclerosis: a meta-analytic review of psychological correlates. J Health Psychol. 2017 1359105317691587.
52. Lunde BHM, Telstad W, Grytten N, et al. Employment among patients with multiple sclerosis-a population study. PLoS One. 2014;9(7):e103317. Published 2014 Jul 23. doi:10.1371/journal.pone.0103317
53. NHS multiple sclerosis treatment. Available at: https://www.nhs.uk/conditions/multiple-sclerosis/treatment/. Accessed: 02. November 2021.
54. Galea I, Ward-Abel N, Heesen C. Relapse in multiple sclerosis. BMJ. 2015 Apr 14;350:h1765. doi: 10.1136/bmj.h1765. PMID: 25872511.
55. Brusaferri F, Candelise L. Steroids for multiple sclerosis and optic neuritis: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. J Neurol. 2000 Jun;247(6):435-42. doi: 10.1007/s004150070172. PMID: 10929272.
56. Tintore M, Cobo-Calvo A, Carbonell P, Arrambide G, Otero-Romero S, Río J, Tur C, Comabella M, Nos C, Arévalo MJ, Midaglia L, Galán I, Vidal-Jordana A, Castilló J, Rodríguez-Acevedo B, Zabalza de Torres A, Salerno A, Auger C, Sastre-Garriga J, Rovira À, Montalban X. Effect of Changes in MS Diagnostic Criteria Over 25 Years on Time to Treatment and Prognosis in Patients With Clinically Isolated Syndrome. Neurology. 2021 Oct 26;97(17):e1641-e1652. doi: 10.1212/WNL.0000000000012726. Epub 2021 Sep 14. PMID: 34521693.
57. Cohan SL, Hendin BA, Reder AT, et al. Interferons and Multiple Sclerosis: Lessons from 25 Years of Clinical and Real-World Experience with Intramuscular Interferon Beta-1a (Avonex). CNS Drugs. 2021;35(7):743-767. doi:10.1007/s40263-021-00822-z
58. Montalban X, Gold R, Thompson AJ, Otero-Romero S, Amato MP, Chandraratna D, Clanet M, Comi G, Derfuss T, Fazekas F, Hartung HP, Havrdova E, Hemmer B, Kappos L, Liblau R, Lubetzki C, Marcus E, Miller DH, Olsson T, Pilling S, Selmaj K, Siva A, Sorensen PS, Sormani MP, Thalheim C, Wiendl H, Zipp F. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler. 2018 Feb;24(2):96-120. doi: 10.1177/1352458517751049. Epub 2018 Jan 20. Erratum in: Mult Scler. 2020 Apr;26(4):517. PMID: 29353550.
59. Fogarty E, Schmitz S, Tubridy N, Walsh C, Barry M. Comparative efficacy of disease-modifying therapies for patients with relapsing remitting multiple sclerosis: Systematic review and network meta-analysis. Mult Scler Relat Disord. 2016 Sep;9:23-30. doi: 10.1016/j.msard.2016.06.001. Epub 2016 Jun 8. PMID: 27645339.
60. Coyle PK, Oh J, Magyari M, et al. Management strategies for female patients of reproductive potential with multiple sclerosis: An evidence-based review. Mult Scler Relat Disord 2019; 32:54.
61. Vukusic S, Marignier R. Multiple sclerosis and pregnancy in the 'treatment era'. Nat Rev Neurol. 2015 May;11(5):280-9. doi: 10.1038/nrneurol.2015.53. Epub 2015 Apr 21. PMID: 25896084.
62. Vinogradova Y, Hippisley-Cox J, Coupland C. Identification of new risk factors for pneumonia: population-based case-control study. Br J Gen Pract. 2009;59(567):e329-e338. doi:10.3399/bjgp09X472629
63. Wijnands JMA, Zhu F, Kingwell E, et al. Disease-modifying drugs for multiple sclerosis and infection risk: a cohort study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018;89:1050-56. 10.1136/jnnp-2017-317493;77(2):184-191. doi:10.1001/jamaneurol.2019.3365
64. Luna G, Alping P, Burman J, et al. Infection Risks Among Patients With Multiple Sclerosis Treated With Fingolimod, Natalizumab, Rituximab, and Injectable Therapies [published correction appears in JAMA Neurol. 2021 Sep 7;:null]. JAMA Neurol. 2020
65. Farez MF, Correale J, Armstrong AJ, et al. Practice guideline update summary: Vaccine preventable infections and immunization in multiple sclerosis. Neurology 2019;93:584-94. 10.1212/WNL.0000000000008157