Kako se postavlja dijagnoza multiple skleroze?

Dijagnostički kriteriji MS-a

Dijagnoza relapsno remitirajuće multiple skleroze (RRMS) postavlja se na osnovu revidiranih McDonaldovih kriterija iz 2010. i 2017. godine definiranjem objektivnih dokaza postojanja diseminacije u prostoru i u vremenu bilo kliničkim ili neuroradiološkim pokazateljima.

Klinički pokazatelji podrazumijevaju postojanje neurološkog ispada tipičnog za MS, a dokazivanje diseminacije u vremenu i prostoru omogućeno je i primjenom MR mozga i kralježnične moždine, tj. detekcijom nove ili aktivne lezije na T2 sekvenci. Pritom je obvezno isključivanje drugih bolesti koje se diferencijalno dijagnostički razmatraju i za kliničku sliku se ne može reći da postoji drugo, bolje objašnjenje.

U odnosu na kriterije iz 2010.godine, nova revizija McDonaldovih kriterija iz 2017. godine izjednačava simptomatske i asimptomatske lezije, zatim uvrštava kortikalne lezije u kriterij prostorne diseminacije te ponovnim uvođenjem kriterija koji se odnosi na oligoklonske vrpce ukazuje na njihov značaj u dijagnosticiranju multiple skleroze.

2017 McDonaldovi kriteriji za dijagnozu multiple skleroze

Potrebno je eliminirati vjerojatnije dijagnoze i potvrditi širenje lezija u središnjem živčanom sustavu u prostoru i vremenu.

 

RRMS - KLINIČKA PREZENTACIJA	DODATNI KRITERIJI ZA MS DIJAGNOZU
- 2 ili više napada (relapsa) i objektivni klinički dokaz 2 ili više lezija ILI - 2 ili više napada (relapsa) i objektivni klinički dokaz o 1 leziji s jasnim anamnestičkim dokazima o prijašnjim napadima koji uključuju leziju na različitim mjestima	Niti jedan. DIS (diseminacija u prostoru) i DIT (diseminacija u vremenu) su ispunjene.
-2 ili više napada i kliničkih dokaza o 1 leziji	DIS prikazan jednim od sljedećih kriterija: – dodatni klinički napad koji implicira različite CNS lokalizacije – 1 ili više simptomatskih ili asimptomatskih MS-tipičnih T2 lezija u 2 ili više područja CNS-a: periventrikularni,  jukstakortikalni/kortikalni, infratentorijalni ili leđna moždina
-1 napad i klinički dokaz 2 ili više lezija	DIT  prikazan jednim od sljedećih kriterija: – dodatni klinički napad (relaps) – istovremeno prisustvo lezija koje se imbibiraju kontrastom te neimbibirajućih simptomatskih ili asimptomatskih MS-tipičnih MRI lezija  - nova T2 ili povećana MRI lezija u usporedbi s osnovnim skeniranjem (bez obzira na vremensko određivanje osnovnog skeniranja) – oligoklonalne trake u cerebrospinalnom likvoru
-1 napad i klinički dokaz 1 lezije	DIS prikazan jednim od sljedećih kriterija: – Dodatni napad koji zahvaća drugu lokaciju CNS-a – 1 ili više MS-tipičnih simptomatskih ili asiptomatskih T2 lezija u 2 ili više područja CNS-a: periventrikularni, jukstakortikalni/kortikalni, infratentorijalni ili leđne moždine I DIT prikazan jednim od sljedećih kriterija: – dodatni klinički napad (relaps) – istodobno prisustvo lezija koje se imbibiraju kontrastom te neimbibirajućih simptomatskih ii asimptomatskih MS-tipičnih MRI lezija, – nova T2 ili povećana MRI lezija u usporedbi s osnovnim skeniranjem (bez obzira na vremensko određivanje osnovnog skeniranja) – oligoklonalne trake u cerebrospinalnom likvoru
PPMS - KLINIČKA PREZENTACIJA	... kod osobe koja ima stalni napredak bolesti od početka
- progresija bolesti od početka	Progresija onesposobljenosti u trajanju 1 godine neovisno o kliničkim relapsima I DVA od sljedećih kriterija: – 1 ili više simptomatskih ili asimptomatskih MS-tipičnih T2 lezija (periventrikularni, jukstakortikalni/kortikalni ili infratentorijalni) – 2 ili više T2 lezije leđne moždine – oligoklonalne trake u cerebrospinalnom likvoru

Cjelokupni rad dostupan u Lancet Nurology 2017.
DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30470-2

 

MR mozga i kralježnične moždine u bolesnika s multiplom sklerozom pokazuje demijelinizacijske lezije koje su tipičnog izgleda i smještaja. Tipične lokalizacije lezija su: periventrikularna, jukstakortikalna/kortikalna i infratentorijska regija u mozgu te kralježnična moždina.

Slika 11: Prostorna i vremenska diseminacija lezija u multiploj sklerozi (http://www.radiologyassistant/multiple-sclerosis.html)

Slika 12. Nalaz MR-a kod bolesnika s multiplom sklerozom. Strelice pokazuju tipične demijelinizacijske promjene u T2 mjernim snimkama smještene:

A prikaz pokazuje periventrikularnu lokalizaciju;

B prikaz pokazuje karakterističnu lokalizaciju i okomitu poziciju demijelinizacijskih plakova iznad korpus kalozuma (tzv. Dawsonovi prsti), te

C prikaz u T1 snimci s kontrastom gdje se prikazuje prstenasta imbibicija kontrasta oko lezije.

Postkontrastna imbibicija znak je aktivne lezije – prolaz kontrasta znači da je krvno –moždana brana oštećena te da T i B limfociti prolaze neometeno u središnji živčani sustav gdje mogu  uzrokovati nova oštećenja.

Slika 13. Demijelinizacijske  lezije u multiploj sklerozi u kralježničnoj moždini. Karakteristične su manje ovalne ekscentrično smještene lezije u vratnoj i /ili torakalnoj meduli.

Napredovanjem bolesti vidljivo je konfluiranje demijelinizacijskih oštećenja uz razvoj atrofije mozga i kralježnične moždine što upućuje na neurodegenerativnu fazu bolesti.

Nalaz cerebrospinalnog likvora

Drugi važan paraklinički kriterij u dijagnozi multiple skleroze je nalaz cerebrospinalnog likvora. Parametri koji se analiziraju u likvoru su broj leukocita, ukupni proteini, IgG kvocijent i oligoklonalne vrpce. U više od 90% bolesnika s multiplom sklerozom nalazi se intratekalna sinteza gamaglobulina mjerena povećanjem IgG kvocijenta. Zlatni standard u dijagnostičkoj potvrdi MS-a su oligoklonske vrpce – protutijela klase IgG koja stvaraju B-stanice i klonovi plazma-stanica u SŽS-u. Prisutnost oligoklonskih vrpci u likvoru podupire dijagnozu MS-a i predstavlja nezavisan čimbenik rizika za konverziju CIS-a u MS. U bolesnika s MS-om ponekad se nalazi umjerena limfocitna pleocitoza koja obično ne prelazi 50 stanica, dok je ukupna koncentracija proteina normalna ili blago povećana.

Vidni evocirani potencijali

Treći važan paraklinički kriterij u dijagnozi multiple skleroze su vidni evocirani potencijali. To je neinvazivni elektrofiziološki dijagnostički postupak koji mjeri brzinu provođenja električnih impulsa duž vidnog živca od oka prema mozgu pomoću tzv. šahovske ploče (svjetleća crna i bijela ploča). Vidni živac je izdanak SŽS-a, stoga je njegova ovojnica često zahvaćena upalnim demijelinizacijskim procesom, čak i kod bolesnika koji nemaju kliničke simptome vidnog ispada. Više od 80% bolesnika s MS-om ima patološki nalaz VEP-a koji se sastoji u asimetrično ili obostrano usporenom provođenju živčanog impulsa duž vidnog živca (usporena latencija vala P-100).

Liječenje multiple skleroze

Liječenje multiple skleroze uključuje:

• liječenje akutne relapsne faze bolesti
• primjenu terapije koja povoljno modificira prirodni tijek bolesti (imunomodulacijska, imunosupresivna i imunorekonstitucijska terapija)
• simptomatsko liječenje

Akutna relapsna faza bolesti i faza remisije

U akutnoj relapsnoj fazi bolesti primjenjuju se kortikosteroidi (metilprednizolon) u dozi od 500 do 1000 mg u infuzijama tijekom 3 do 5 dana ovisno o težini kliničkih simptoma.

U fazi remisije bolesti započinje se što je ranije moguće imunomodulacijsko liječenje koje povoljno modificira prirodni tijek bolesti te ima za cilj redukciju broja relapsa i sprječavanje ili odlaganje razvoja progresivne onesposobljenosti. Ova terapija također reducira nastanak novih lezija na MR-u mozga i kralježnične moždine.

Slika 14: Lijekovi 1. i 2. linije u liječenju RRMS

(*prema HZZO smjernicama, kladribin* se može primijeniti kao terapija 1. linije kod bolesnika s visoko aktivnim i brzo napredujućim oblikom bolesti, na teret sredstava posebno skupih lijekova; za alemtuzumab - U trenutku publiciranja ovog članka, Europska agencija za lijekove provodi ocjenu odnosa koristi i rizika za alemtuzumab koji se koristi za liječenje multiple skleroze nakon što su zabilježeni slučajevi ozbiljnih kardiovaskularnih nuspojava te slučajevi novo otkrivenog autoimunog hepatitisa i hemofagocitne limfohistiocitoze. Do završetka ove ocjene uvode se mjere objavljene na stranicama HALMED-a (http://www.halmed.hr/Novosti-i-edukacije/Novosti/2019/Pismo-zdravstvenim-radnicima-o-ogranicenju-primjene-lijeka-Lemtrada-alemtuzumab-zbog-ozbiljnih-nuspojava/2137/).)  

Suvremeni algoritam liječenja bolesnika s RRMS temelji se na konceptu NEDA-e (no evident disease activity) – nove terapijske paradigme koja teži nultoj toleranciji na aktivnost te zahtijeva definiranjeindividualnog MS profila na temelju prognostičkih čimbenika i terapijskih ciljeva. Odabir terapijske strategije (terapija održavanja/eskalacije ili indukcijski pristup ovisi prije svega o razini aktivnosti/progresije bolesti. 

Tradicionalni pristup u liječenju MS-a podrazumijeva započeti liječenje terapijom 1. linije, tj. terapijom umjerene učinkovitosti, a u slučaju nezadovoljavajućeg terapijskog odgovora i perzistiranja aktivnosti bolesti prelazi se na terapiju 2. linije tj. terapiju visoke učinkovitosti (eskalacijski pristup). Kod 10 − 15% bolesnika koji se prezentiraju kao visoko aktivni i brzo napredujući (agresivni) oblik RRMS, može se primijeniti imunorekonstitucijska terapija kao terapija prvog odabira (indukcijski pristup). Tzv. platform ili bazične terapije za liječenje RRMS su terapije održavanja ili trajne imunomodulacije, uključuju IFN-β i glatiramer-acetat, i nisu povezane s povećanim rizikom od sistemskih i oprtunističkih infekcija, a u slučaju primjene GA nema dokaza o imunosupresiji, malignitetima ili razvoju autoimunih bolesti (slika 15). 

Pri odabiru terapije bolesnika treba upoznati s mogućim nuspojavama i eventualnim rizikom liječenja, te uvažavajući njegove sklonosti donijeti odluku o izboru optimalne terapije uzimajući u obzir važnost dugoročne posvećenosti bolesnika terapiji (slika 16.). 

Poseban problem u liječenju bolesnica s multiplom sklerozom predstavlja farmakoterapija tijekom trudnoće. Imunomodulacijski lijekovi uglavnom se ne preporučuju tijekom trudnoće i dojenja, a također ni u periodu u kojem bolesnica namjerava zatrudniti. Izuzetak je glatiramer acetat (Copaxone^®) koji je niz godina poznat kao siguran imunomodulacijski preparat, na globalnom tržištu je preko dvadeset godina i ima najveću bazu podataka primjene u trudnoći s više od 5000 registriranih ishoda trudnoće u kojima nije zabilježen povećani rizik od malformacija, spontanog pobačaja, prijevremenog poroda niti smanjenje porođajne težine, a što je rezultiralo odobrenjem primjene glatiramer acetata u trudnoći. Mogućnost primjene terapije za vrijeme trudnoće smatra se vrlo korisnom za bolesnice s multiplom sklerozom s obzirom da kontinuitet liječenja tijekom trudnoće smanjuje rizik od egzacerbacije bolesti u postpartalnom periodu.

HZZO smjernice s kriterijima kako započeti, prekinuti i ‘eskalirati’ liječenje

Kriteriji za I liniju terapije u RH NL 303

Indikacije za početak liječenja 1. linijom terapije (interferonom beta/glatiramer acetatom*/teriflunomidom/dimetilfumaratom) bolesnika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom:

RRMS - početak a. 2 relapsa (u relaps se ubraja i anamnestički relaps za kojega se naknadno ustanovi da je posljedica demijelinizacijskih lezija, a zbog kojega se bolesnik javio svom liječniku obiteljske medicine ili neurologu te kod kojega je došlo do spontanog oporavka. Relaps ne mora biti liječen pulsnom kortikosterodinom terapijom ako dođe do spontanog oporavka simptoma) ili b. 1 relaps uz dokaz diseminacije u prostoru: ≥1 T2 lezije u 2 od 4 tipične regije za multiplu sklerozu unutar središnjeg živčanog sustava (periventrikularna, jukstakortikalna, infratentorijska ili leđna moždina) te diseminacija u vremenu - istovremena prisutnost demijelinizacijske lezije koja se imbibira kontrastom i neimbibirajuće demijelinizacijske lezije ili nova T2 i/ili gadolinijumom imbibirana demijelinizacijska lezija na kontrolnom MR-u bez obzira u kojem vremenskom razmaku se učini ili pozitivne oligoklonske IgG vrpce u likvoru. c. EDSS ≤6 d. Odsutnost trudnoće* e. Odobrenje bolničkog povjerenstva za lijekove za početak i nastavak liječenja f. Liječenje počinje sa interferonom ili glatimerat acetatom ili teriflunomidom. *Napomena: trudnoća nije kontraindikacija za prekid liječenja glatiramer acetatom Razlog za promjenu lijeka prve linije interferona beta ili glatiramer acetata ili teriflunamida u dimetilfumarat su: a. Ozbiljne nuspojave (dokumentirane i prijavljene) b. Neučinkovitost jednog od lijeka 1. linije (kako je ranije definirano) u slučaju da bolesnik zbog rizika nije kandidat za neki od lijekova 2. linije. Kriteriji za promjenu ili prekid 1. linije terapije relapsno-remitirajuće multiple skleroze: a. ≥4 nove T2 lezije na MR-u nakon početka liječenja ili b. ≥2 relapsa nakon početka liječenja c. Trudnoća* d. Ozbiljne nuspojave (dokumentirane i prijavljene)

Kriteriji za I i II liniju liječenja - NL 308; kladribin

Za liječenje odraslih bolesnika s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom-   1. Kada je bolest aktivna unatoč liječenju jednim od lijekova - interferon beta, glatiramer acetat, teriflunomid, dimetil fumarat (bolest je aktivna i ispunjeni su kriteriji za prekid terapije s prethodno pobrojanim lijekovima- •1. Progresija praćena relapsima za 1 EDSS tijekom 12 mjeseci, •2. Progresija bez relapsa za 1 EDSS tijekom 6 mjeseci, •3. Tri relapsa tijekom 12 mjeseci), 2. Bolesnici s teškom, visokoaktivnom RRMS - definiranom s 2 ili više onesposobljavajućih relapsa u 1 godini (onesposobljavajući relaps definira se kao porast EDSS-a u relapsu za jednako ili više od 2 boda), 3. EDSS<=6,0, 4. Odsutnost trudnoće, 5. Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove. Odobravaju se ukupno dva ciklusa liječenja- prvi ciklus liječenja sastoji se od 2 tjedna liječenja, jednog na početku prvog mjeseca i jednog na početku drugog mjeseca prve godine liječenja, a drugi ciklus jednako je raspodijeljen 12 mjeseci nakon prvog ciklusa liječenja. Nije potrebno daljnje liječenje lijekom tijekom 3 i 4. godine. Doziranje lijeka sukladno je važećem Sažetku opisa svojstava lijeka.

 

Kriteriji zai II liniju liječenja - NL 406; natalizumab

Kao monoterapija u visoko aktivnoj relapsno-remitentnoj multiploj sklerozi s fazama relapsa i remisije uz EDSS <=6 i odsutnost trudnoće (samo bolesnici s negativnim protutijelima na JCV ili niskim titrom JCV protutijela (indeks < 0.9) mogu biti kandidati za terapiju natalizumabom): I. kod bolesnika kod kojih je bolest aktivna i koji nisu odgovorili na potpuni i odgovarajući režim liječenja (obično najmanje godinu dana liječenja) barem jednom terapijom koja modificira tijek bolesti (interferon beta, glatiramer acetat, teriflunomid, dimetil fumarat), odnosno kada su ispunjeni kriteriji za prekid navedene terapije – (1. Progresija praćena relapsima za 1 EDSS tijekom 12 mjeseci, 2. Progresija bez relapsa za 1 EDSS tijekom 6 mjeseci, 3. Tri relapsa tijekom 12 mjeseci). Bolest je aktivna usprkos provedenoj prethodnoj terapiji uz- a. >4 nove T2 lezije na MR-u nakon godinu dana liječenja ili b. >=2 relapsa. Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove kroz 6 mjeseci na teret sredstava bolničkog proračuna, a nakon toga iz sredstava posebno skupih lijekova. II. kod bolesnika kod kojih se očituje teška brzonapredujuća relapsno-remitentna multipla skleroza. Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove na teret sredstava bolničkog proračuna.

Kriteriji za I i II liniju liječenja - NL 432; alemtuzumab*

Za liječenje odraslih bolesnika s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom- 1. Kada je bolest aktivna unatoč liječenju jednim od lijekova- interferon beta, glatiramer acetat, teriflunomid, dimetil fumarat (bolest je aktivna i ispunjeni su kriteriji za prekid terapije s prethodno pobrojanim lijekovima- •1. Progresija praćena relapsima za 1 EDSS tijekom 12 mjeseci, •2. Progresija bez relapsa za 1 EDSS tijekom 6 mjeseci, •3. Tri relapsa tijekom 12 mjeseci), 2. Bolesnici s teškom, visokoaktivnom RRMS - definiranom s 2 ili više onesposobljavajućih relapsa u 1 godini (onesposobljavajući relaps definira se kao porast EDSS-a u relapsu za jednako ili više od 2 boda), 3. EDSS<=6,0, 4. Odsutnost trudnoće, 5. Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove. Odobravaju se ukupno dva ciklusa liječenja- •prvi ciklus tijekom 5 uzastopnih dana prve godine, a drugi ciklus 3 uzastopna dana 12 mjeseci nakon prvog ciklusa liječenja.

*U trenutku publiciranja ovog članka, Europska agencija za lijekove provodi ocjenu odnosa koristi i rizika za alemtuzumab koji se koristi za liječenje multiple skleroze nakon što su zabilježeni slučajevi ozbiljnih kardiovaskularnih nuspojava te slučajevi novo otkrivenog autoimunog hepatitisa i hemofagocitne limfohistiocitoze. Do završetka ove ocjene uvode se mjere objavljene na stranicama HALMED-a (http://www.halmed.hr/Novosti-i-edukacije/Novosti/2019/Pismo-zdravstvenim-radnicima-o-ogranicenju-primjene-lijeka-Lemtrada-alemtuzumab-zbog-ozbiljnih-nuspojava/2137/).

Kriteriji za II liniju liječenja - NL 457; fingolimod

Kao monoterapija u visoko aktivnoj relapsno-remitentnoj multiploj sklerozi s fazama relapsa i remisije uz EDSS <=6 i odsutnost trudnoće: I. kod bolesnika kod kojih je bolest aktivna i koji nisu odgovorili na potpuni i odgovarajući režim liječenja (obično najmanje godinu dana liječenja) barem jednom terapijom koja modificira tijek bolesti (interferon beta, glatiramer acetat, teriflunomid, dimetil fumarat), odnosno kada su ispunjeni kriteriji za prekid navedene terapije - •(1. Progresija praćena relapsima za 1 EDSS tijekom 12 mjeseci, •2. Progresija bez relapsa za 1 EDSS tijekom 6 mjeseci, •3. Tri relapsa tijekom 12 mjeseci). •Bolest je aktivna usprkos provedenoj prethodnoj terapiji uz- a. >4 nove T2 lezije na MR-u nakon godinu dana liječenja ili b. >=2 relapsa. •Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove kroz 6 mjeseci na teret sredstava bolničkog proračuna, a nakon toga iz sredstava posebno skupih lijekova. II. kod bolesnika kod kojih se očituje teška brzonapredujuća relapsno-remitentna multipla skleroza. •Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove na teret sredstava bolničkog proračuna.

 

Kriteriji za II liniju liječenja te liječenje odraslih bolesnika s ranim PPMS-om - NL 484; okrelizumab

1. Kao monoterapija u visoko aktivnoj relapsno-remitentnoj multiploj sklerozi s fazama relapsa i remisije uz EDSS <=6 i odsutnost trudnoće: I. kod bolesnika kod kojih je bolest aktivna i koji nisu odgovorili na potpuni i odgovarajući režim liječenja (obično najmanje godinu dana liječenja) barem jednom terapijom koja modificira tijek bolesti (interferon beta, glatiramer acetat, teriflunomid, dimetil fumarat), odnosno kada su ispunjeni kriteriji za prekid navedene terapije (1. Progresija praćena relapsima za 1 EDSS tijekom 12 mjeseci, 2. Progresija bez relapsa za 1 EDSS tijekom 6 mjeseci, 3. Tri relapsa tijekom 12 mjeseci). Bolest je aktivna usprkos provedenoj prethodnoj terapiji uz: a. >4 nove T2 lezije na MR-u nakon godinu dana liječenja ili b. >=2 relapsa Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove kroz 6 mjeseci na teret sredstava bolničkog proračuna, a nakon toga iz sredstava posebno skupih lijekova. II. kod bolesnika kod kojih se očituje teška brzonapredujuća relapsno-remitentna multipla skleroza. Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove na teret sredstava bolničkog proračuna. 2. Za liječenje odraslih bolesnika s ranom primarno progresivnom multiplom sklerozom (PPMS). Kriteriji za primjenu: I. Progresija onesposobljenosti u trajanju od 1 godine (utvrđena retrospektivno ili prospektivno) neovisno o kliničkim relapsima, ukoliko su zadovoljena još 2 od slijedećih 3 kriterija: 1. Jedna ili više T2-hiperintenzivnih lezija karakterističnih za MS u jednoj ili više slijedećih struktura: periventrikularno, kortikalno ili jukstakortikalno ili infratentorijalna, 2. dvije ili više T2 – hiperintenzivne lezije u kralježničnoj moždini, 3. prisutnost specifičnih oligoklonalnih traka u cerebrospinalnom likvoru. II. EDSS manje ili jednako 6, III. odsutnost trudnoće. Kriterij za isključivanje iz terapijskog postupka lijekom je porast EDSS za 2 ili više. Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove iz sredstava posebno skupih lijekova.

Zaključak

Multipla skleroza je heterogena bolest koja se može učinkovito liječiti primjenom lijekova koji povoljno modificiraju prirodni tijek bolesti s ciljem sprječavanja razvoja progresivne i ireverzibilne onesposobljenosti. Optimalan odabir terapije se temelji na individualnom pristupu koji treba biti prilagođen potrebama svakog pojedinog bolesnika uzimajući u obzir razinu aktivnosti bolesti uz uvažavanje sklonosti bolesnika, a što će doprinijeti dugoročnoj terapijskoj adherenciji i stabilizaciji bolesti.

Literatura

1. Douglas I, Kesselring J, Rompani P, Singhal BS, Thompson A. Multiple sclerosis. In: Neurological disorders: a public health approach. Xth ed. Geneva: World Health Organization, 2006: 85-94.
2. Koch-Henriksen N, Sřrensen PS: The changing demographic pattern of multiple sclerosis epidemiology (review). Lancet Neurol 2010; 9:520–532.
3. Barcellos LF, Kamdar BB, Ramsay PP, DeLoa C, Lincoln RR, Caillier S, et al. Clustering of autoimmune diseases in families with a high-risk for multiple sclerosis: a descriptive study. Lancet Neurol 2006;5:924-31.
4. Grigoriadis N, van Pesch V; ParadigMS Group. A basic overview of multiple sclerosis immunopathology. Eur J Neurol 2015; 2: 3-13. 
5. Prat E, Martin R. The immunopathogenesis of multiple sclerosis. J Rehabil Res Dev 2002; 39(2):187-99.
6. Sospedra M, Martin R. Immunology of multiple sclerosis. Annu Rev Immunol 2005; 23:683-747.
7. Kutzelnigg A, Rauschka H, Stadelmann C, et al.:Pathological substrate of disease progression in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2004, 154:189.
8. Nakahara J, Maeda M, Aiso S, Suzuki N. Current concepts in multiple sclerosis: autoimmunity versus oligodendrogliopathy. Clin Rev Allergy Immunol 2012;42:26-34.
9. Mc Donald I, Compston A. Symptoms and signs. In: McAlpine’s Multiple Sclerosis.  4th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005:285-346.
10. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, Cutter GR, Sorensen PS, Thompson AJ, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology  2014; 83:278-86.      
11. Lublin FD. New multiple sclerosis phenotypic classification. Eur Neurol 2014; 72:1-5. 
12. Miller DH, Chard DT, Ciccarelli O. Clinically isolated syndromes. Lancet Neurol 2012;11:157-69.  
13. Brownlee WJ, Miller DH. Clinically isolated syndromes and the relationship to multiple sclerosis. J Clin Neurosci 2014;21:2065-71.
14. Mahad DH, Trapp BD, Lassmann H. Pathological mechanisms in progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol 2015;14:183-93.
15. Iwanowski P, Losy J. Immunological differences between classical phenothypes of multiple sclerosis. J Neurol Sci 2015;349:10-4
16. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, Clanet M, Cohen JA, Filippi M, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69:292-302.
17. Thompson AJ, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol; 2017; 17:162–73.
18. Dobson R, Ramagopalan S, Davis A, Giovannoni G. Cerebrospinal fluid oligoclonal bands in multiple sclerosis and clinically isolated syndromes: a meta-analysis of prevalence, prognosis and effect of latitude. J Neurol Neurosurg Psych 2013; 84:909–14.
19. Torkildsen O, Myhr KM, Bo L. Disease-modifying treatments for multiple sclerosis – a review of approved medications. Eur J Neurol. 2016; 23: 18–27.
20. Ford CC et al. A prospective open-label study of glatiramer acetate: over a decade of continuous use in multiple sclerosis patients. Mult Scler 2006; 12:309–20.
21. Miller A, Spada V, Beerkircher D, Kreitman RR. Long-term (up to 22 years), open-label, compassionate-use study of glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2008;14(4):494-9.
22. Herbstritt S, Langer-Gould A, Rockhoff M et al. Glatiramer acetate during early pregnancy: A prospective cohort study. Mult Scler 2016; 22:81 –6.
23. Pismo zdravstvenim radnicima o ograničenju primjene lijeka Lemtrada (alemtuzumab) zbog ozbiljnih nuspojava. Dostupno na URL adresi: http://www.halmed.hr/Novosti-i-edukacije/Novosti/2019/Pismo-zdravstvenim-radnicima-o-ogranicenju-primjene-lijeka-Lemtrada-alemtuzumab-zbog-ozbiljnih-nuspojava/2137/. Datum pristupa informaciji 23. srpnja 2019.