Nikolina Ljubičić Marković, dr. med. spec. fizikalne i rehabilitacijske medicine, subspec. reumatolog
03.01.2023.
Sintetski glukokortikoidi su snažni protuupalni i imunosupresivni lijekovi. Djelovanje glukokortikoida je kompleksno, pluripotentno i još uvijek nedovoljno poznato, ali svoje osnovne antiinflamatorne, a i neželjene učinke ostvaruju primarno genomskim putovima. Učestalost nuspojava ovisi o dozi glukokortikoida, trajanju i načinu primjene, dobi i stanju bolesnika te bolesti zbog koje se primjenjuju.
Sintetski glukokortikoidi su snažni protuupalni i imunosupresivni lijekovi čija je primjena i danas (češće kao adjuvantna, a rjeđe kao temeljna i jedina terapija) nužna u liječenju prvenstveno brojnih kroničnih upalnih bolesti, ali i raznih drugih kliničkih entiteta. Osim poželjnih farmakodinamskih učinaka, njihov značajan i kompleksan metabolički (primarno katabolički) učinak na mnoge organe i organske sustave razlog je mogućeg nastanka raznih nuspojava, čija pojavnost, učestalost i težina ponajprije ovisi o duljini trajanja terapije i/ili dozi primijenjenog lijeka.
Glukokortikoidi su (uz mineralokortikoide – aldosteron) hormoni kore nadbubrežne žlijezde, a najvažniji prirodni humani glukokortikoidni hormon je hidrokortizon (kortizol). Osnovnu strukturu glukokortikoida čini steroidna jezgra koja sadržava 21 ugljikov atom.
Brojni sintetski glukokortikoidi dostupni su danas na tržištu, a promjene na steroidnoj jezgri svakog od njih dovode do različite potencije i poluvremena eliminacije - t1/2 - (zbog čega treba voditi računa o ekvivalentnim dozama pri eventualnoj zamjeni jednog pripravka drugim). Najčešće korišteni sintetski glukokortikoidi u sistemskoj peroralnoj primjeni su prednizolon i prednizon (koji se 11α hidroksilacijom u jetri pretvara u biološki aktivan prednizolon), a u parenteralnoj primjeni metilprednizolon (6α metilacijom dodatno se pojačava glukokortikoidna aktivnost). Svi imaju srednje dugo t1/2 (za prednizolon otprilike 3h), a mineralokortikoidni učinak je minimalan (prednizon, prednizolon) ili ništavan (metilprednizolon).
Imunosupresivno liječenje temelji se na primjeni farmakoloških doza glukokortikoida - svaka doza veća od dnevne fiziološke doze (hidrokortizon - prosječno 5,7 mg/m2/dan): niske (< 0,5 mg/kg prednizona), srednje (0,5 − 1,0mg/kg prednizona), visoke (1,0 − 3,0 mg/kg prednizona). Masivne doze iznose 15 − 30 mg prednizona dnevno, a tzv. pulsne doze iznose 1000 mg metilprednizolona primijenjenog iv. jednom na dan, u većini nužnih indikacija kroz 3 dana.
Djelovanje glukokortikoida je kompleksno, pluripotentno i još uvijek nedovoljno poznato, ali svoje osnovne antiinflamatorne, a i neželjene učinke ostvaruju primarno genomskim putovima.
Glukokortikoid - glukokortikoid receptor kompleks inhibira transkripcijske čimbenike kao što je nuklearni faktor kapa beta (NF-κβ) i aktivator protein 1 (AP1), što u konačnici dovodi do inhibicije transkripcije gena za proizvodnju raznih proupalnih medijatora (transrepresija). S druge strane, smatra se da je nastanak neželjenih učinaka (kao što su metaboličke nuspojave) velikom dijelom posredovan aktivacijom transkripcije određenih gena (transaktivacija).
Učestalost nuspojava ovisi o dozi glukokortikoida, trajanju i načinu primjene, dobi i stanju bolesnika te bolesti zbog koje se primjenjuju.
Dugotrajna primjena prednizona > 8 mg/dan (ili ekvivalentne doze drugog glukokortikoida) povezana je s povećanjem ukupnog mortaliteta, bez obzira na uzrok.
Nažalost, brojne studije o toksičnosti glukokortikoida su retrospektivne i opservacijske. Osim toga, ponekad je teško razlučiti jesu li neželjeni ishodi rezultat same bolesti, komorbiditeta i koterapije, ili direktno vezani za primjenu glukokortikoida. Nadalje, šarolikost entiteta u kojima se oni primjenjuju, različiti terapijski algoritmi (po dozama i trajanju), te intermitentnost primjene tijekom određenih bolesti dodatno otežavaju interpretaciju rezultata dobivenih ovim studijama.
Sindrom sustezanja
Prekidanje dugotrajne oralne primjene glukokortikoida mora biti vrlo postupno i oprezno. Uopćeno, preporučuje se smanjenje doze za otprilike 10% svakih tjedan dana. Tijekom smanjivanja doze, može doći do egzacerbacije osnovne bolesti, razvoja sindroma sustezanja ili insuficijencije nadbubrežne žlijezde.
U slučaju naglog prekida može se pojaviti sindrom sustezanja karakteriziran općim lošim stanjem, depresijom, glavoboljom, umorom, bolovima u kostima, mišićima i zglobovima, gubitkom u tjelesnoj masi, razdražljivošću, sklonosti hipoglikemiji i hipotenziji.
Supresija hipotalamičko-hipofizno-adrenalne (HHA) osovine uz razvoj hipokorticizma
Postoje velike interindividualne razlike u dozi i trajanju glukokortikoidne terapije koja će dovesti do razvoja ove (najozbiljnije) nuspojave. Načelno, primjena visokih doza već u trajanju 5 dana ili dulje, može dovesti do supresije osi. Peroralno primijenjen prednizon u dozi od 10 mg/dan kroz 6 tjedana ili 15 mg/dan kroz 4 tjedna ili dulje, također će dovesti do HHA supresije. Doza < 7,5 mg/dan u trajanju do 2 mjeseca obično ne dovodi do razvoja hipokorticizma. Kada je god moguće, glukokortikoide treba uzimati jednokratno u jutarnjoj dozi, zbog najboljeg učinka i najmanjeg supresivnog potencijala pri takvoj primjeni. Tamo gdje je prihvatljivo, zbog istog razloga možemo koristiti alternativnu shemu doziranja (dvostruka doza svako drugo jutro). Primjena u podijeljenim dozama, a poglavito večernja primjena značajno pojačava supresivni učinak.
Sklonost infekcijama
Primjena glukokortikoida u srednjim, visokim i vrlo visokim dozama povezana je s rizikom razvoja ozbiljnih infekcija (bakterijskih, virusnih, gljivičnih - česta kandidijaza ). Međutim, nedostaju adekvatne studije o riziku razvoja infekcija pri primjeni malih doza glukokortikoida.
U metaanalizi 71 kontrolirane kliničke studije koja je obuhvatila više od 2000 bolesnika liječenih sistemskim glukokortikoidima u raznim indikacijama, relativni rizik za razvoj bilo koje infekcije iznosio je 1,6%. Rizik nije bio povećan u bolesnika na dnevnoj dozi nižoj od 10 mg ili kumulativnoj dozi manjoj od 700 mg prednizona.
Suprotno inicijalnim podacima o mogućoj težoj kliničkoj slici i lošijim ishodima bolesnika s upalnim reumatskim bolestima oboljelih od infekcije COVID-19, a prethodno liječenih prednizonom u dozi > 10 mg/dan, u ovom trenutku nema dovoljno dokaza koji bi to potkrijepili. Činjenica je da se više doze glukokortikoida koriste pri izraženijoj aktivnosti same upalne reumatske bolesti, što također može utjecati na tijek i ishod infekcije SARS CoV2 virusom.
Nadalje, glukokokortioidi (deksametazon) su nužni u liječenju težih i teških oblika infekcije COVID-19, prema smjernicama relevantnih stručnih društava.
Utjecaj na mišićno-koštani sustav
Glukokortikoidima inducirana osteoporoza (GIOP) jedna je od najozbiljnijih i potencijalno devastirajućih komplikacija dugotrajnog liječenja. Prednizon u dozi ≥ 7,5 mg/dan povećava rizik za prijelom kralježaka pet puta i udvostručuje rizik prijeloma kuka. Bez adekvatne prevencije, kod gotovo 50 % bolesnika liječenih glukokortikoidima doći će do nastanka osteoporotičnog prijeloma. Najvulnerabilnije skupine su postmenopauzalne žene, bolesnici koji dobivaju prednizon u dozi > 7,5 mg dnevno, odnosno u kumulativnoj dozi većoj od 5 grama godišnje.
Iako glukokortikoidi smanjuju produkciju spolnih hormona i osteoprotegerina te na taj način potiču osteoklastogenezu (resorpciju kosti), smatra se da je dominantan mehanizam djelovanja smanjena formacija nove kosti slabljenjem funkcije osteoblasta, i indukcijom apoptoze osteocita (poglavito pri pojedinačnim visokim - pulsnim dozama, što je i osnovni mehanizam nastanka osteonekroze kosti).
U dijagnostici i praćenju učinka liječenja koristimo set preporučenih laboratorijskih pretraga (važan i u diferencijalnoj dijagnozi osteoporoze), denzitometriju skeleta i procjenu ukupnog 10 - godišnjeg rizika prijeloma – FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) .
Postoje razne smjernice međunarodnih i nacionalnih relevantnih stručnih društava za liječenje glukokokortikoidima inducirane osteoporoze. Načelno, svima, bez obzira na razinu rizika za prijelom (niski, srednji i visoki ), treba osigurati adekvatnu opskrbu kalcijem u dozi 1200 mg dnevno (ukoliko je moguće hranom) i minimalno 800 IJ vitamina D3. Oni bolesnici čiji je 10-godišnji rizik nastanka velikog osteoporotičnog prijeloma (kralježnica, kuk, palčana kost, nadlaktična kost) prema FRAX-u ≥ 20%, odnosno prijeloma kuka ≥ 3%, zahtijevaju specifično liječenje. Generalno, lijekovi prvog izbora i dalje su peroralni bisfosfonati, potom teriparatid, denosumab te raloksifen.
Miopatija je vrlo rijetka pri korištenju niskih doza glukokortikoida. U bolesnika s miozitisom, ponekad je teško razlučiti je li došlo do pogoršanja same bolesti ili jatrogenog učinka lijeka. Postupno poboljšanje mišićne funkcije smanjivanjem doze lijeka u principu ima dijagnostičko značenje. Miopatiju češće izazivaju fluorirani glukokortikoidi (triamcionolon).
Učinci na kardiovaskularni sustav
U srednjim i visokim dozama, glukokortikoidi mogu dovesti do retencije tekućine i povišenja krvnog tlaka. Prema rezultatima randomiziranih kliničkih studija, liječenje niskim dozama glukokortikoida ne povećava rizik nastanka dislipidemije. Nadalje, u jednoj od najvećih kohortnih studija nije nađen povišen rizik razvoja kardiovaskularnih nuspojava pri dozama prednizona < 7,5 mg/dan. Pri primjeni pulsnih doza važno je monitoriranje elektrolitnog statusa zbog moguće pojave aritmija.
Gastrointestinalne nuspojave
Glukokortikoidi puno rjeđe izazivaju nuspojave u gornjem dijelu GI trakta od nesteroidnih antireumatika (RR 1.1. − 1.5). Rijetko mogu dovesti do pankreatitisa, divertikulitisa , odnosno perforacije crijeva.
Utjecaj na metabolizam i endokrini sustav
Osim spomenute supresije HHA osi, glukokortikoidi mogu dovesti do pogoršanja manifestacija već postojeće šećerne bolesti ili razvoja šećerne bolesti tipa 2 u bolesnika s intolerancijom glukoze i predijabetesom. Nastanak šećerne bolesti tipa 2 de novo u onih bez spomenutih predisponirajućih čimbenika nije čest. Od ostalih poremećaja važno je istaknuti mogući nastanak jatrogenog Cushingovog sindroma i sekundarne amenoreje.
Oftalmološke nuspojave
Stražnja subkapsularna katarakta najčešća je komplikacija dugotrajne uporabe glukokortikoida, i može se razviti i pri korištenju inhalacijskih pripavaka. Međutim, rijetko se razvija u bolesnika koji uzimaju prednizon u dozi do 10 mg/dan, kraće od jedne godine. Povišen intraokularni tlak također je moguća posljedica liječenja, ali kod onih na niskim dozama i bez genetske predispozicije, rijetko dolazi do nastanka glaukoma.
Psihičke promjene
Psihoza se vrlo rijetko razvija pri korištenju prednizona u dozi manjoj od 20 mg/dan. Već i pri niskim dozama ponekad se mogu se razviti različiti poremećaj raspoloženja, od blage euforije, akatizije, nesanice, do depresivnih raspoloženja i razvoja depresije. Kognitivne smetnje češće nastaju u starijih pacijenata.
Ostalo
Zbog primarno kataboličkog učinka, smanjene produkcije kolagena i matriks metaloproteinaza, glukokortikoidi dovode do usporenog cijeljenja rana, stanjenja kože, fragilnosti kapilara i sklonosti nastanku ekhimoza.
Glukokortikoidi su često korišteni lijekovi u trudnoći kada je potrebno smanjiti i kontrolirati aktivnost kronične upalne bolesti. Iako su sigurniji od mnogih drugi antireumatskih lijekova, mogu dovesti do usporenja fetalnog rasta i manje porođajne mase novorođenčeta. Teško je, međutim, procijeniti jesu li takvi ishodi posljedica uporabe glukokortikoida ili aktivnosti same bolesti. Za liječenje trudnice koristimo prednizon ili prednizolon, koji se u posteljici ponovo konvertira u prednizon, slabo prolazi hematoplacentarnu barijeru i tako minimizira izloženost fetusa lijeku. Ukoliko je potrebno liječiti dijete, prednost ima deksametazon koji dobro prolazi hematoplacentarnu barijeru.
Majke na terapiji prednizonom i prednizolonom smiju dojiti. Čak i pri dozi iznad 1 mg/kg/dan, razina glukokortikoida u mlijeku je manja od 10% dnevne endogene produkcije kortizola u novorođenčeta.
Bolesnicima na dugotrajnoj terapiji glukokortikoidima koji idu na veliki operativni zahvat, ili su izloženi velikom fiziološkom stresu zbog konkomitantne novonastale teške bolesti, iskustveno se u tom razdoblju preporučuje primjena hidrokortizona u dozi 3 x 100 mg dnevno. Osobama liječenim manjim dozama glukokortikoida ili onima izloženima blažem inzultu, dovoljna je polovica doze. Ova profilaktička mjera je nužna kod svih liječenih prednizonom u dozi iznad 20 mg/dan (ili ekvivalentom) dulje od tri mjeseca, te kod onih koji su razvili Cushingov sindrom.
Unatoč značajnom napretku farmakološke terapije, glukokortikoidi su i dalje (zbog svog brzog, snažnog i širokog imunomodulatornog i protuupalnog učinka) praktički neizostavni u liječenju cijelog spektra kroničnih upalnih i drugih bolesti, poglavito na samom početku i u fazama pogoršanja. Dobro poznavanje farmakodinamike i farmakokinetike korištenih pripravaka, liječenje prema stručnim smjernicama i principu primum non nocere, uz respektiranje komorbiditeta, koterapije, te redovito praćenje, prevenciju i liječenje mogućih nuspojava, preduvjet su najboljeg mogućeg ishoda.
