Uvod

Migrena je primarna paroksizmalna glavobolja karakterizirana unilateralnom ili bilateralnom pulsirajućom glavoboljom, koja je praćena mučninom i/ili povraćanjem, fotofobijom, fonofobijom i različitim stupnjem onesposobljenosti. Liječenje migrene može biti abortivno (liječenje akutnog napada migrenske glavobolje) i profilaktičko (preveniranje ponovnih napada glavobolje). 

Abortivna terapija

Akutni napad migrenske glavobolje može se liječiti nespecifičnim općim analgeticima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima, antiemeticima i specifičnim antimigrenskim lijekovima (triptani, ergot alkaloidi i antagonisti calcitonin gene-related peptide (CGRP) ili receptora CGRP).

Nespecifični lijekovi

Za blaže i umjerene oblike migrene dovoljni su nespecifični opći analgetici (acetilsalicilatna kiselina 500 − 1000 mg peroralno; paracetamol 500 do1000 mg peroralno ili iv.; paracetamol je lijek izbora u trudnoći; kombinirani analgetici – kombinacija paracetamola, propifenazona, kofeina i kodein fosfat hemihidrata) te nesteroidni protuupalni lijekovi (ibuprofen 200 − 800 mg peroralno; diklofenak 50 − 75 mg peroralno ili rektalno; ketoprofen 50 − 100 mg peroralno, rektalno ili iv.; deksketoprofen 25 − 50 mg peroralno ili iv.; naproksen 550 − 825 mg peroralno; naproksen se preporuča kod menstrualne migrene; metamizol 1000 mg peroralno ili iv.). Uz navedene lijekove može se dati deksametazon 4 − 8 mg iv., metoklopramid 10 mg iv. i diazepam 10 mg iv.

Triptani

Ako su navedeni lijekovi neučinkoviti ili je prisutan teži oblik glavobolje, daju se triptani. Većina triptana jesu agonisti serotoninskih 5-HT_1B i 5-HT_1D  receptora. Imaju blagi vazokonstriktorni učinak, inhibitori su ekstravazacije u neurovaskularnoj upali te inhibitori perivaskularnih ogranaka trigeminalnog živca. Za bolji analgetski učinak triptane treba uzeti što prije na početku glavobolje. Triptane treba izbjegavati kod koronarne bolesti, nekontrolirane arterijske hipertenzije, bolesti perifernih arterija i Raynaudove bolesti te migrene s motoričkim ispadima i simptomima moždanog debla. Najčešće nuspojave triptana jesu mučnina, nestabilnost, pospanost, bol u grudima i trnci. Iako se triptani ne preporučuju u trudnoći zbog nedovoljnih istraživanja o mogućoj teratogenosti, dosadašnja istraživanja za sumatriptan nisu pokazala veću stopu malformacija, spontanih pobačaja, prijevremenog porođaja niti preeklampsije u odnosu na kontrolnu grupu trudnica koje nisu uzimale sumatriptan. Oko 30% bolesnika s migrenom ne reagira povoljno na primjenu triptana. Povećanjem doze ne povećava se učinkovitost, već se povećavaju neželjeni učinci. Bolesnici s migrenom trebali bi isprobati sve triptane prije nego zaključe da im triptani ne djeluju. Kad se vrednuje i uspoređuje djelovanje triptana, lijekovi se moraju uzimati u ekvipotentnim dozama. Ako se triptani prečesto uzimaju (češće od 2-3 dana na tjedan), može nastati glavobolja zbog prekomjerne upotrebe lijekova (kao i kod drugih analgetika).

Triptani koji brzo djeluju jesu sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan, almotriptan i eletriptan ( u roku 30-ak minuta). Frovatriptan i naratriptan sporije i duže djeluju.

Sumatriptan se daje u dozi 50 mg do 100 mg peroralno ili 20 mg intranazalni sprej ili 6 mg sc. Jedino sumatriptan ima parenteralni oblik lijeka i on je najbržeg djelovanja (ali nije dostupan u Hrvatskoj). Nazalni i oralni pripravak sumatriptana može se kombinirati s parenteralnim oblikom lijeka. Kod peroralnog pripravka lijeka sljedeća doza se može uzeti tek nakon dva sata. Maksimalno se tijekom 24 sata može uzeti 300 mg sumatriptana peroralno, ali se ne preporuča. Intranazalno se maksimalno može uzeti dva puta 20 mg sumatriptana u razmaku najmanje dva sata. Sumatriptan se može kombinirati s naproksenom radi bolje djelotvornosti (postoje fiksne kombinacije 85 mg sumatriptana i 500 mg naproksena). Nedostatak sumatriptana je velika učestalost nuspojava.  

Rizatriptan se daje u dozi 5 mg do 10 mg peroralno. Doza se može ponavljati u razmacima duljim od dva sata do maksimalno 20 mg u 24 sata. Postoji oblik lijeka koji je topljiv u ustima i pogodan je za bolesnike koji imaju mučninu ili nemaju mogućnost popiti lijek s tekućinom. Topljivi oblik lijeka također se resorbira u probavnom sustavu, a ne preko bukalne sluznice. Ako bolesnik dobiva propranolol u profilaksi migrene te ako ima bubrežno ili jetreno oštećenje, doza rizatriptana ne smije biti veća od 5 mg, maksimalno dva puta tijekom 24 sata.

Zolmitriptan se daje u dozi 2,5 mg do 5 mg peroralno. Također postoji oblik lijeka topljiv u ustima. Počne se s 2,5 mg lijeka. Ako glavobolja ne prestane, ili se javi ponovo u roku 24 sata, sljedeća doza je 5 mg najmanje dva sata nakon prethodne doze. Maksimalna dnevna doza je 10 mg. Lijek lakše prolazi kroz krvno-moždanu barijeru od drugih triptana , što mu povećava djelotvornost i brzinu djelovanja.

Eletriptan se daje u dozi 40 mg do 80 mg peroralno. Maksimalna doza u 24 sata je 80 mg. Najefikasniji je od svih oralnih triptana, ali ima dosta nuspojava.

Almotriptan se daje u dozi 6 mg do 12 mg peroralno. Ima nisku učestalost nuspojava, pogotovo bolova u grudima.

Frovatriptan se daje u dozi 2,5 mg peroralno. Analgetski učinak nastupa tek nakon 3 sata, ali dugo djeluje (poluživot raspada lijeka je 24 sata). Pogodan je u liječenju migrene s prodromima, menstrualne migrene ili migrene koja sporo nastaje.

Naratriptan se daje u dozi 1 mg do 2 mg peroralno. Sporo počinje djelovati, ali djelovanje traje oko 12 sati. Ima nisku incidenciju nuspojava i nisku ponovnu pojavnost migrenske glavobolje. Pogodan je kod migrene s prodromima, migrene koja se javlja rano ujutro (lijek se može dati navečer prije spavanja) ili kod migrene koja traje 3-4 dana uz menstrualni ciklus (daje se 2x1 tbl. a 1 mg svakih 12 sati tijekom 3-4 dana).

Lasmiditan je najnoviji triptan, koji je FDA odobrila u listopadu 2019. Daje se u dozi 50 mg do 200 mg peroralno. On je 5-HT_1F agonist, koji ima znatno blaži vazokonstriktorni učinak, ali ima sedativni učinak pa bolesnici ne smiju voziti niti upravljati strojevima barem osam sati nakon uzimanja lijeka. Također se ne preporuča uzimanje lijeka s alkoholom ni s drugim lijekovima koji su depresori CNS-a.

Almotriptan, frovatriptan, naratriptan i lasmiditan nisu odobreni u Republici Hrvatskoj.

Što se još primjenjuje kod migrenske glavobolje?

Kod napada migrenske glavobolje može se pokušati primijeniti tramadol 50 − 100 mg peroralno ili iv. te tramadol+paracetamol (37,5 mg+325 mg peroralno).

Ergot alkaloidi (ergotamin i dihidroergotamin) bili su do pojave triptana jedina značajna terapija za migrenu. Ergotamin se dajeu dozi 1 mg sublingvalno što prije, na početku glavobolje (maksimalno tri tablete u 24 sata). Ergotamin u tabletama može se kombinirati s kofeinom jer kofein poboljšava resorpciju ergotamina (1 mg ergotamina i 100 mg kofeina). Dihidroergotamin kao nazalni sprej daje se kao jedan potisak (0,5 mg) u svaku nosnicu i nakon 15 minuta ponavlja se primjena jednog potisak u svaku nosnicu (maksimalno tri potiska u svaku nosnicu u 24 sata). Parenteralno se dihidroergotamin daje 1 ml im. ili sc. Ako je potrebno, može se ponoviti svakih sat vremena još dva puta (maksimalno 3 ml u 24 sata). Ergotamin i triptani se ne smiju davati 24 sata prije ili poslije dihidroergotamina. Zbog mnogih, potencijalno opasnih nuspojava, ovi lijekovi nisu odobreni u nekim zemljama, a nema ih niti u Hrvatskoj.

U prosincu 2019. FDA je odobrio ubrogepant kao prvi antagonist calcitonin gene-related peptide receptora (CGRP receptora) koji je djelotvoran u liječenju akutne migrenske glavobolje (50 − 100 mg peroralno; maksimalno 200 mg u 24 sata). Ubrogepant se veže na CGRP receptore i smanjuje aktivnost CGRP-a koji se oslobađa tijekom migrenske glavobolje. Za razliku od triptana, ubrogepant ne sužava krvne žile. Nuspojave ubrogepanta jesu mučnina, suhoća usta i pospanost. Ne preporuča se uzimanje lijeka s jakim inhibitorima CYP3A4.

Krajem veljače 2020. FDA je odobrio rimegepant, prvi antagonist CGRP receptora u obliku tableta topljivih u ustima. Djelovanje nastupa brzo i traje do 48 sati. Daje se u dozi 75 mg. Nuspojave su rijetke (uglavnom mučnina). Općenito se ne preporuča propisivanje terapije koja nije na listi HZZO-a kao i lijekova koji nisu kod nas registrirani. Eventualne nuspojave ovih lijekova se ne mogu prijaviti u svrhu farmakovigilancije. To treba naglasiti. Iako se često radi o dobrim lijekovima za liječenje migrenske glavobolje.

Ograničeni podatci iz malih randomiziranih kontroliranih studija, pokazali su analgetski učinak različitih oblika neuromodulacije (TENS, transkranijska magnetska stimulacija) kod akutne migrenske glavobolje. Neuromodulacija stimulira centralni i periferni živčani sustav električnim impulsima ili magnetskim poljem. Pogodna je za bolesnike kojima su lijekovi slabo učinkoviti, koji ne podnose lijekove ili koji imaju kontraindikacije za lijekove. Migrenske glavobolje se mogu liječiti i akupunkturom.

Kako liječiti migrenski status?

Kod migrenskog statusa (migrenski napad traje dulje od 72 sata) često je potrebna hospitalizacija bolesnika, a lijekovi izbora jesu sumatriptan 6 mg sc., proklorperazin 0,15 mg/kg iv. (maksimalno 10 mg), ketorolak 0,5 mg/kg iv. (maksimalno 30 mg), valproat 15 − 20 mg/kg iv. , metoklopramid 10 mg iv., deksametazon 12 − 20 mg iv. (u 24 sata), dihidroergotamin 1 − 2 mg im. ili sc. i rehidracija. 

Osim metoklopramida i deksametazona, ostali lijekovi ili njihov parenteralni pripravak nisu odobreni u Hrvatskoj. Stoga se kod nas uz metoklopramid i deksametazon, u migrenskom statusu daju parenteralni pripravci općih analgetika ili nesteroidnih prouupalnih lijekova. 

Rasprava

Migrena kao česta onesposobljujuća primarna glavobolja. Predstavlja veliki socioekonomski problem jer najčešće pogađa radno sposobnu populaciju. Iako uzrok migrene još nije u potpunosti razjašnjen, postignut je veliki napredak u razumijevanju njene patofiziologije. To je dovelo do otkrivanja triptana i antagonista CGRP receptora kao specifičnih lijekova za liječenje akutnog napada migrene. Unatoč svim lijekovima za akutni napad migrenske glavobolje, gotovo trećina bolesnika ne reagira zadovoljavajuće na liječenje. Napredak u profilaktičnom liječenju migrene (naročito uvođenjem erenumaba, fremanezumaba i galkanezumaba koji su CGRP monoklonska antitijela) dovodi do smanjenja učestalosti i jačine migrenske glavobolje, što olakšava i abortivno liječenje migrene.

Zaključak

Migrena je česta onesposobljujuća primarna glavobolja i predstavlja veliki socioekonomski problem. Unatoč napretku u razumijevanju njene patofiziologije, još nije u potpunosti razjašnjen uzrok nastanka bolesti, ali je postignut veliki napredak u specifičnom liječenju migrene.

Literatura

1. MacGregor EA. In the clinic. Migraine. Ann Intern Med 2013; 159:ITC5.
2. Becker WJ. Acute Migraine Treatment in Adults. Headache 2015; 55:778.
3. Taylor FR, Kaniecki RG. Symptomatic treatment of migraine: when to use NSAIDs, triptans, or opiates. Curr Treat Options Neurol 2011; 13:15.
4. Kelley NE, Tepper DE. Rescue therapy for acute migraine, part 1: triptans, dihydroergotamine, and magnesium. Headache 2012; 52:114.
5. Kelley NE, Tepper DE. Rescue therapy for acute migraine, part 2: neuroleptics, antihistamines, and others. Headache 2012; 52:292.
6. Rizzoli PB. Acute and preventive treatment of migraine. Continuum (Minneap Minn) 2012; 18:764.
7. Kelley NE, Tepper DE. Rescue therapy for acute migraine, part 3: opioids, NSAIDs, steroids, and post-discharge medications. Headache 2012; 52:467.
8. Friedman BW, Garber L, Yoon A, et al. Randomized trial of IV valproate vs metoclopramide vs ketorolac for acute migraine. Neurology 2014; 82:976.
9. Orr SL, Aubé M, Becker WJ, et al. Canadian Headache Society systematic review and recommendations on the treatment of migraine pain in emergency settings. Cephalalgia 2015; 35:271.
10. Marmura MJ, Silberstein SD, Schwedt TJ. The acute treatment of migraine in adults: the american headache society evidence assessment of migraine pharmacotherapies. Headache 2015; 55:3.
11. Colman I, Rothney A, Wright SC, et al. Use of narcotic analgesics in the emergency department treatment of migraine headache. Neurology 2004; 62:1695.
12. Friedman BW, West J, Vinson DR, et al. Current management of migraine in US emergency departments: an analysis of the National Hospital Ambulatory Medical Care Survey. Cephalalgia 2015; 35:301.
13. McCarthy LH, Cowan RP. Comparison of parenteral treatments of acute primary headache in a large academic emergency department cohort. Cephalalgia 2015; 35:807.
14. Kirthi V, Derry S, Moore RA. Aspirin with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD008041.
15. Rabbie R, Derry S, Moore RA. Ibuprofen with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD008039.
16. Law S, Derry S, Moore RA. Naproxen with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD009455.
17. Derry S, Rabbie R, Moore RA. Diclofenac with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD008783.
18. Mainardi F, Maggioni F, Pezzola D, et al. Dexketoprofen trometamol in the acute treatment of migraine attack: a phase II, randomized, double-blind, crossover, placebo-controlled, dose optimization study. J Pain 2014; 15:388.
19. Gungor F, Akyol KC, Kesapli M, et al. Intravenous dexketoprofen vs placebo for migraine attack in the emergency department: A randomized, placebo-controlled trial. Cephalalgia 2016; 36:179.
20. Taggart E, Doran S, Kokotillo A, et al. Ketorolac in the treatment of acute migraine: a systematic review. Headache 2013; 53:277.
21. Derry S, Moore RA. Paracetamol (acetaminophen) with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD008040.
22. Tfelt-Hansen P, De Vries P, Saxena PR. Triptans in migraine: a comparative review of pharmacology, pharmacokinetics and efficacy. Drugs 2000; 60:1259.
23. Bartsch T, Knight YE, Goadsby PJ. Activation of 5-HT(1B/1D) receptor in the periaqueductal gray inhibits nociception. Ann Neurol 2004; 56:371.
24. Pringsheim T, Becker WJ. Triptans for symptomatic treatment of migraine headache. BMJ 2014; 348:g2285.
25. Smith LA, Oldman AD, McQuay HJ, Moore RA. Eletriptan for acute migraine. Cochrane Database Syst Rev 2001; :CD003224.
26. Eletriptan (relpax) for migraine. Med Lett Drugs Ther 2003; 45:33.
27. Mathew NT, Asgharnejad M, Peykamian M, Laurenza A. Naratriptan is effective and well tolerated in the acute treatment of migraine. Results of a double-blind, placebo-controlled, crossover study. The Naratriptan S2WA3003 Study Group. Neurology 1997; 49:1485.
28. Winner P, Mannix LK, Putnam DG, et al. Pain-free results with sumatriptan taken at the first sign of migraine pain: 2 randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Mayo Clin Proc 2003; 78:1214.
29. Oldman AD, Smith LA, McQuay HJ, Moore RA. Rizatriptan for acute migraine. Cochrane Database Syst Rev 2001; :CD003221.
30. Derry CJ, Derry S, Moore RA. Sumatriptan (subcutaneous route of administration) for acute migraine attacks in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012; :CD009665.
31. Derry CJ, Derry S, Moore RA. Sumatriptan (oral route of administration) for acute migraine attacks in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012; :CD008615.
32. Derry CJ, Derry S, Moore RA. Sumatriptan (intranasal route of administration) for acute migraine attacks in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012; :CD009663.
33. Derry CJ, Derry S, Moore RA. Sumatriptan (all routes of administration) for acute migraine attacks in adults - overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD009108.
34. Cady RK, Munjal S, Cady RJ, et al. Randomized, double-blind, crossover study comparing DFN-11 injection (3 mg subcutaneous sumatriptan) with 6 mg subcutaneous sumatriptan for the treatment of rapidly-escalating attacks of episodic migraine. J Headache Pain 2017; 18:17.
35. Bird S, Derry S, Moore RA. Zolmitriptan for acute migraine attacks in adults. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD008616.
36. Dahlöf CG. Infrequent or non-response to oral sumatriptan does not predict response to other triptans--review of four trials. Cephalalgia 2006; 26:98.
37. Thorlund K, Mills EJ, Wu P, et al. Comparative efficacy of triptans for the abortive treatment of migraine: a multiple treatment comparison meta-analysis. Cephalalgia 2014; 34:258.
38. Pascual J, Cabarrocas X. Within-patient early versus delayed treatment of migraine attacks with almotriptan: the sooner the better. Headache 2002; 42:28.
39. Goadsby PJ, Zanchin G, Geraud G, et al. Early vs. non-early intervention in acute migraine-'Act when Mild (AwM)'. A double-blind, placebo-controlled trial of almotriptan. Cephalalgia 2008; 28:383.
40. Dodick DW, Martin VT, Smith T, Silberstein S. Cardiovascular tolerability and safety of triptans: a review of clinical data. Headache 2004; 44 Suppl 1:S20.
41. Roberto G, Raschi E, Piccinni C, et al. Adverse cardiovascular events associated with triptans and ergotamines for treatment of migraine: systematic review of observational studies. Cephalalgia 2015; 35:118.
42. Rolan PE. Drug interactions with triptans : which are clinically significant? CNS Drugs 2012; 26:949.
43. Orlova Y, Rizzoli P, Loder E. Association of Coprescription of Triptan Antimigraine Drugs and Selective Serotonin Reuptake Inhibitor or Selective Norepinephrine Reuptake Inhibitor Antidepressants With Serotonin Syndrome. JAMA Neurol 2018; 75:566.
44. Law S, Derry S, Moore RA. Sumatriptan plus naproxen for the treatment of acute migraine attacks in adults. Cochrane Database Syst Rev 2016; 4:CD008541.
45. BET 1: Metoclopramide or prochlorperazine for headache in acute migraine? Emerg Med J 2013; 30:595.
46. Kostic MA, Gutierrez FJ, Rieg TS, et al. A prospective, randomized trial of intravenous prochlorperazine versus subcutaneous sumatriptan in acute migraine therapy in the emergency department. Ann Emerg Med 2010; 56:1.
47. Oswald JC, Schuster NM. Lasmiditan for the treatment of acute migraine: a review and potential role in clinical practice. J Pain Res 2018; 11:2221.
48. Kuca B, Silberstein SD, Wietecha L, et al. Lasmiditan is an effective acute treatment for migraine: A phase 3 randomized study. Neurology 2018; 91:e2222.
49. Goadsby PJ, Wietecha LA, Dennehy EB, et al. Phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind study of lasmiditan for acute treatment of migraine. Brain 2019; 142:1894.
50. Tepper SJ, Krege JH, Lombard L, et al. Characterization of Dizziness After Lasmiditan Usage: Findings From the SAMURAI and SPARTAN Acute Migraine Treatment Randomized Trials. Headache 2019; 59:1052.
51. Martelletti P, Giamberardino MA. Advances in orally administered pharmacotherapy for the treatment of migraine. Expert Opin Pharmacother 2019; 20:209.
52. Croop R, Goadsby PJ, Stock DA, et al. Efficacy, safety, and tolerability of rimegepant orally disintegrating tablet for the acute treatment of migraine: a randomised, phase 3, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394:737.
53. Lipton RB, Croop R, Stock EG, et al. Rimegepant, an Oral Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor Antagonist, for Migraine. N Engl J Med 2019; 381:142.
54. Lipton RB, Dodick DW, Ailani J, et al. Effect of Ubrogepant vs Placebo on Pain and the Most Bothersome Associated Symptom in the Acute Treatment of Migraine: The ACHIEVE II Randomized Clinical Trial. JAMA 2019; 322:1887.
55. Dodick DW, Lipton RB, Ailani J, et al. Ubrogepant for the Treatment of Migraine. N Engl J Med 2019; 381:2230.
56. Colman I, Brown MD, Innes GD, et al. Parenteral dihydroergotamine for acute migraine headache: a systematic review of the literature. Ann Emerg Med 2005; 45:393.
57. Wammes-van der Heijden EA, Rahimtoola H, Leufkens HG, et al. Risk of ischemic complications related to the intensity of triptan and ergotamine use. Neurology 2006; 67:1128.
58. Colman I, Friedman BW, Brown MD, et al. Parenteral dexamethasone for acute severe migraine headache: meta-analysis of randomised controlled trials for preventing recurrence. BMJ 2008; 336:1359.
59. Singh A, Alter HJ, Zaia B. Does the addition of dexamethasone to standard therapy for acute migraine headache decrease the incidence of recurrent headache for patients treated in the emergency department? A meta-analysis and systematic review of the literature. Acad Emerg Med 2008; 15:1223.
60. American Headache Society. The American Headache Society Position Statement On Integrating New Migraine Treatments Into Clinical Practice. Headache 2019; 59:1.
61. Chou DE, Shnayderman Yugrakh M, Winegarner D, et al. Acute migraine therapy with external trigeminal neurostimulation (ACME): A randomized controlled trial. Cephalalgia 2019; 39:3.
62. Yarnitsky D, Volokh L, Ironi A, et al. Nonpainful remote electrical stimulation alleviates episodic migraine pain. Neurology 2017; 88:1250.
63. Yarnitsky D, Dodick DW, Grosberg BM, et al. Remote Electrical Neuromodulation (REN) Relieves Acute Migraine: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Trial. Headache 2019; 59:1240.
64. Rapoport AM, Bonner JH, Lin T, et al. Remote electrical neuromodulation (REN) in the acute treatment of migraine: a comparison with usual care and acute migraine medications. J Headache Pain 2019; 20:83.