Mr. sc. Zoran Tomić, dr. med. specijalist neurolog
01.11.2020.
U studijama HALO i FOCUS sigurnosni profil lijeka AJOVY ispitan je na > 2500, a > 1400 bolesnika uzimalo je lijek godinu dana.
Iako je migrena poznata odavno i opisana kao oblik glavobolje hemikranijske lokalizacije, uzrok pojavnosti, način liječenja i sve donedavno uspješna specifična prevencija bili su insuficijentni. S obzirom da migrena pogađa radno sposobno stanovništvo, u žiži interesa je prevencija migrenskih napadaja zbog velikih i nedovoljno poznatih direktnih te osobito indirektnih troškova migrene. Odsustva s posla, nemogućnost funkcioniranja u privatnom životu i strah od ponovnog napadaja kao važni aspekti onesposobljenosti bolesnika s migrenom polako će se ublažavati s primjenom novog oblika prevencije migrena CGRP antagonistima.
Migrena predstavlja javnozdravstveni problem današnjice. Jedna je od 8 kroničnih bolesti koja pogađa > 10% svjetske populacije. Češća je kod žena nego kod muškaraca te spolni indeks iznosi oko 2 : 3. Najčešće se javlja tijekom produktivne dobi, a prosječna dob nastupa bolesti su rane 20-e. Broj oboljelih u Europi iznosi > 136 milijuna. Više od 50% pacijenata koji boluju od migrene imaju napadaje koji su toliko intenzivni da u cijelosti onesposobljuju bolesnika ponekad i više dana.
Osnovni simptom migrena je glavobolja koja međutim nije jedina, a mnoga zbivanja zahvaćaju prodrome i postdrome. Interiktalno postoje brojna patofiziološka zbivanja koja zahvaćaju trigeminovaskularni sistem, brojne centre u mozgu i na periferiji koji su rezervirani za pojavnost boli. U svemu tome učešće imaju medijatori aseptične upale kao što su histamin, prostaglandin, bradikinin, ali i npr. sekretin i holecistokinin.
Dodajmo ovome i reakciju vegetativnog živčanog sustava koji se prezentira znojenjem, povraćanjem i mučninom, oscilacijama krvnog tlaka i promjenama u frekvenciji rada srca. Tu su još i psihičke promjene prije samog napadaja ili umor nakon napadaja migrene, akutne i kronične psihičke smetnje, promjene raspoloženja, utjecaj brojnih „okidača” za pojavu migrene, kao što su stres na prvom mjestu, te brojni nutritivni i inhalacijski alergeni, mirisi i podražaj receptora za njuh.
Posebna događanja predstavljaju hormonski utjecaj na migrenu osobito u žena, ali i u muškaraca, promjena tlaka zraka, poremećen ritam sna, predugo spavanje, pretjerano raspoloženje ili razvoj depresije što sve širi vidokrug o uzročnosti i pojavnosti migrene, ove često autosomno uzrokovane glavobolje.
Međutim, nasljeđivanje je i poligensko i s različitom genskom ekspresijom. Migrena započinje svoj ciklički ritam u djetinjstvu ponekad vrlo rano i ne prezentira se glavoboljama da bi u starijoj životnoj dobi nestala ili nastavila istom žestinom prateći bolesnika tijekom cijelog života.
Iz šume migrenskih zbivanja koje su urodile brojnim migrenskim entitetima, posebna značajnost leži u specifičnoj prevenciji osobito razvoja epizodične i kronične migrene, glavobolje zbog prekomjernog uzimanja često nedjelotvornih analgetika, antiemetika i osobito nespecifične preventivne terapije čije djelovanje je negdje oko 6 mjeseci, a potom slabi, opada, zamjenjuje se s drugim koji opet ubrzo više ne djeluje.
Dobra je vijest da imamo novu specifičnu terapiju, pa i prvi lijek koji djeluje direktno na CGRP, a dijagnoza migrene se u 90% slučajeva postavlja isključivo dobrim anamnestičkim podatcima.
Uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila je fremanezumab (AJOVY) u rujnu 2018., a Europske agencije za lijekove (EMA) u travnju 2019. godine.Ajovy je bio drugi lijek u klasi antagonista CGRP-a koji su FDA i EMA odobrile u svrhu sprječavanja migrenskih glavobolja.
Ajovy nam je potreban jer:
Epizodna migrena prelazi u kroničnu po prosječnoj stopi od 2 – 3% godišnje
Neadekvatno liječenje epizodne migrene može udvostručiti rizik od progresije bolesti.
Čimbenici rizika za progresiju u kroničnu migrenu uključuju:
Ajovy je odobren za za profilaksu migrene u odraslih koji imaju migrenu najmanje 4 dana na mjesec što uključuje sprječavanje i kroničnih i epizodnih migrenskih glavobolja. Međunarodno udruženje za glavobolju navodi da ljudi koji boluju od epizodne migrenske glavobolje mjesečno imaju od 4 − 14 bolnih dana. Kod kronične migrenske glavobolje, s druge strane, proživljavaju 15 ili više dana glavobolje svakog mjeseca tijekom najmanje 3 mjeseca od čega su 8 dana migrenske glavobolje.
Ovaj neuropeptid se oslobađa stimulacijom trigeminalnog ganglija. To je peptid povezan s kalcitoninskim genom (CGRP engl. calcitonin-gene related peptide). Snažan je vazodilatator, degranulator mastocita i upalni medijator. Modulator je prijenosa inputa boli iz moždanih ovojnica u CNS. U bolesnika s migrenom izaziva napadaje migrene te je značajno povišen u napadaju ili kontinuirano povišen u kroničnoj migreni. Medijator je neurogene upale i vazodilatacije, ekstravazacije, degranulacije mastocita, doprinosi nocicepcijskom podražaju središnjeg sustava što sve dovodi do glavobolje.
Pripada novima lijekovima poznatim kao anti-CGRP monoklonska protutijela. Ovi lijekovi su prvi koji efikasno i specifično sprječavaju migrensku glavobolju. Ajovy je zaštićeno ime za fremanezumab, monoklonsko protutijelo. Ovo monoklonsko protutijelo je stvoreno iz stanica imunološkog sudstava i u cijelost je humaniziranog podrijetla. Nastao je u svjetlu novih spoznaja o patofiziologiji migrene. Dokazi da trigeminovaskularni sustav ima ključnu ulogu u migreni doveli su do nove neurovaskularne hipoteze. Tako je zamijenjena isključivo vaskularna teorija s početka 20. stoljeća. Ajovy se selektivno veže na CGRP i blokira vezanje oba izooblika CGRP-a (α- i β-CGRP) na receptor za CGRP. Iako nije poznat točan mehanizam djelovanja kojim Ajovy sprečava napadaje migrene, vjeruje se da se prevencija migrene postiže njegovim učinkom na modulaciju trigeminalnog sustava. Pokazano je da se razine CGRP-a značajno povisuju tijekom migrene i vraćaju na normalu pri nestanku glavobolje..
Jedna napunjena štrcaljka ili brizgalica za supkutano davanje sadrži 225mg fremanezumaba.
Dostupne su dvije mogućnosti doziranja:
Fremanezumab (AJOVY) namijenjen je samo za supkutanu injekciju. Može se ubrizgati u područja abdomena, bedra ili nadlaktice koja nisu osjetljiva, natučena, crvena ili otvrdnula. Kod višestruke primjene injekcija, potrebno je mijenjati mjesta njihove primjene.
Klinička ispitivanja provedena su u svrhu ispitivanja djelotvornosti prevencije i nuspojava kod primjene:
HALO EM: Tijekom 12-tjednog razdoblja dokazano je kao mjera primarnog ishoda smanjenje prosječnog broja dana u mjesecu s migrenom. Rezultati su bili vidljivi već u 1. tjednu, uz mjesečno doziranje prosječno 3,7 dana u mjesecu s migrenom manje, a kod bolesnika s kvartalnim doziranjem prosječno 3,4 dana u mjesecu s migrenom manje (u usporedbi s 2,2 dana s migrenom manje uz placebo). Srednji broj dana s migrenom na početku ispitivanja za svaku ispitivanu skupinu iznosio je: kvartalno, 9,2; mjesečno, 8,9; placebo, 9,1. Podskupini bolesnika (21%) također je bilo dozvoljeno istodobno primijeniti jedan od uobičajeno korištenih lijekova za preventivnu terapiju (beta-blokatori, blokator kalcijevih kanala/benzociklohepten, antidepresivi, antikonvulzivi).
HALO CM: Tijekom 12-tjednog razdoblja dokazano je kao mjera primarnog ishoda smanjenje prosječnog broja dana u mjesecu s glavoboljom najmanje umjerenog intenziteta u mjesecu. Rezultati su također bili vidljivi već u 1. tjednu, uz mjesečno doziranje u prosjeku 4,6 dana u mjesecu s glavoboljom manje, uz kvartalno doziranje u prosjeku 4,3 dana u mjesecu s glavoboljom manje (u odnosu na 2,5 dana s glavoboljom manje uz placebo). Srednji broj dana s glavoboljom najmanje umjerenog intenziteta na početku ispitivanja za svaku ispitivanu skupinu: kvartalno, 13,2; mjesečno, 12,8; placebo, 13,3. Podskupini bolesnika (21%) također je bilo dozvoljeno istodobno primijeniti jedan od uobičajeno korištenih lijekova za preventivnu terapiju (beta-blokatori, blokator kalcijevih kanala/benzociklohepten, antidepresivi, antikonvulzivi).
HALO LT: je ukazala da je smanjenje broja dana s migrenom održano tijekom 12 mjeseci kod pacijenata sa EM i CM koji su postigli ≥ 50% smanjenje prosječnog broja dana u mjesecu s migrenom (42 − 67%). Udio pacijenata koji su postigli ≥ 75% smanjenje prosječnog broja dana u mjesecu s migrenom iznosio je od 21 do 45%.Udio pacijenata s epizodnom i kroničnom migrenom koji su postigli100% smanjenje u prosječnom broju dana s migrenom u mjesecu iznosio je od 2 − 21%. (najviše u 10% slučajeva kod kronične migrene).
FOCUS: Ispitivanje faze IIIb u kojem se ocjenjuje djelotvornost i sigurnost lijeka AJOVY u bolesnika kod kojih je dokumentiran neuspjeh 2 do 4 skupine lijekova za prevenciju migrene. Smanjenje u broju dana s migrenom s 50% i više postignuto je u 34% pacijenata koji su uzimali AJOVY mjesečno i u također 34% pacijenata kod kvartalnog uzimanja u odnosu na placebo (uobičajena nespecifična preventivna terapija) je iznosio oko 9%. Prosječni broj dana s migrenom značajno se smanjio i uz mjesečno i uz kvartalno davanje. Za EM i CM iznosio je od -3,8 do -4,5 dana mjesečno u odnosu na -0,7 dana u oba slučaja kod primjene placeba.
Neželjeni događaji i interakcije s drugim lijekovima: U registracijskim je ispitivanjima lijekom fremanezumab (AJOVY) bilo liječeno ukupno više od 2500 bolesnika. Više od 1400 bolesnika bilo je liječeno tijekom najmanje 12 mjeseci. Često prijavljene nuspojave bile su lokalne reakcije na mjestu injekcije. Najčešće su prijavljivani: bol [24%], induracija [17%], eritem [16%] i pruritus [2%]. Sve lokalne reakcije na mjestu injekcije bile su prolazne i većinom blage do umjerene težine. Bol, induracija i eritem obično su bili uočeni odmah nakon injekcije, dok su se pruritus i osip pojavili unutar medijana od 24 odnosno 48 sati. Sve reakcije na mjestu injekcije uglavnom su nestale unutar nekoliko sati ili dana i nisu zahtijevale prekid primjene lijeka.
Nisu provedena formalna klinička ispitivanja interakcija lijeka AJOVY s drugim lijekovima. S obzirom na svojstva fremanezumaba, ne očekuju se farmakokinetičke interakcije s drugim lijekovima. Nadalje, istodobna primjena terapije za akutnu migrenu (osobito analgetika, ergot alkaloida i triptana) i lijekova za prevenciju migrene tijekom kliničkih ispitivanja nije utjecala na farmakokinetiku fremanezumaba jer se on ne metabolizira putem enzima citokrom P450.
Kod ≤2% bolesnika razvijena su protutijela na fremanezumab. Razvoj protutijela protiv lijeka nije utjecao na sigurnost i djelotvornost lijeka.
