Marijeta Dukarić Kurtić, mag. pharm., univ. mag. kliničke farmacije
02.10.2023.
Glavobolja uzrokovana prekomjernom uporabom lijekova (GUPUL) posljedica je redovite, produžene ili prekomjerne uporabe akutne i/ili simptomatske terapije primarne glavobolje, a prisutna je 15 i više dana mjesečno tijekom više od tri mjeseca. Većina bolesnika s primarnom glavoboljom uzima farmakoterapiju i ulazi u začarani krug sve češćeg uzimanja lijekova koji pridonose učestalosti glavobolja i razvoju GUPUL-a.
Postoji rizik razvoja GUPUL-a u slučaju samoliječenja primarne glavobolje bezreceptnim lijekovima ako se lijek ne uzima sukladno ljekarničkim preporukama. Ljekarnička skrb bolesnika s čestom primarnom glavoboljom podrazumijeva savjetovanje bolesnika o riziku prekomjerne ili produžene primjene lijekova za razvoj GUPUL-a. Bolesnika je potrebno uputiti liječniku i preporučiti redukciju, a zatim isključivanje lijeka koji može dovesti ili je doveo do razvoja GUPUL-a. Potrebno je provesti savjetovanje bolesnika o važnosti farmakoterapije primarne glavobolje uzimanjem profilaktičke terapije.
Prema važećoj klasifikaciji glavobolja iz 2018. godine glavobolja uzrokovana prekomjernom uporabom lijekova (GUPUL) je sekundarna glavobolja u bolesnika s prethodno prisutnom primarnom glavoboljom. U podlozi GUPUL-a najčešće je primarna glavobolja tipa migrene ili tenzijska glavobolja. Glavobolja uzrokovana prekomjernom uporabom lijekova posljedica je redovite, produžene ili prekomjerne uporabe simptomatske terapije glavobolje, a prisutna je 15 i više dana mjesečno u trajanju duljem od tri mjeseca. GUPUL se javlja u bolesnika koji prekomjerno uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove ili paracetamol kao simptomatsku terapiju za tenzijsku glavobolju tijekom 15 dana mjesečno ili više u trajanju duljem od tri mjeseca, kao i u bolesnika koji prekomjerno uzimaju triptane, opioide ili kombinirane analgetike kao simptomatsku terapiju za glavobolju tipa migrene tijekom 10 dana mjesečno ili više, u trajanju duljem od tri mjeseca.
GUPUL ovisi o vrsti prekomjerno korištene djelatne tvari. Iskazuje se kao glavobolja migrenskog ili tenzijskog tipa. Najčešći uzrok GUPUL-a je uporaba triptana koji izazivaju glavobolju migrenskog tipa. Neopioidni analgetici dovode do tenzijskog tipa glavobolje. Prosječan broj mjesečno uzetih tableta je 50, a može iznositi od 10 do 180 tableta.
Postoji povezanost GUPUL-a s određenim psihijatrijskim poremećajima poput anksioznosti, depresije te opsesivno-kompulzivnog poremećaja. GUPUL se povezuje i s kroničnim bolnim sindromima, nesanicom i alkoholizmom.
Prevalencija GUPUL-a u općoj populaciji iznosi od 0,5 do 2,6 %. GUPUL se javlja tri do četiri puta češće kod žena. Najčešće se javlja u dobi od 40. do 50. godine. Bolesnici kod kojih dolazi do razvoja GUPUL-a dnevno uzimaju od jedne do 30 tableta, što u prosjeku iznosi pet tableta. Većina bolesnika kombinira lijekove, odnosno dnevno uzima više različitih djelatnih tvari kao i lijekove u fiksnim kombinacijama.
Primarna glavobolja tipa migrene najčešći je čimbenik rizika GUPUL-a i prisutna je u oko 80 % bolesnika. Oko 15,9 % bolesnika s GUPUL-om ima u podlozi tenzijsku glavobolju.
Drugi čimbenici rizika GUPUL-a su: starija životna dob, ženski spol, niža razina obrazovanja, metabolički sindrom, anksioznost, depresija, nesanica, kronični bolovi lokomotornog sustava, pušenje, stres, sjedilački način života, dnevni unos kofeina preko 540 mg i terapija lijekovima poput opioida, ibuprofena, acetilsalicilatne kiseline, sedativa i anksiolitika.
Analgetici čija prekomjerna ili produžena uporaba uzrokuje GUPUL najčešće su nesteroidni protuupalni lijekovi, triptani, opioidi, kombinacije opioida i paracetamola te kombinirani analgetici s kofeinom i/ili kodeinom.
U nekih bolesnika s migrenom rizik nastanka GUPUL-a mogu povećati polimorfizmi gena za angiotenzin-konvertirajući enzim, neutrofilni moždani faktor, katehol-O-metiltransferazu i serotoninski transporter.
Nesteroidni protuupalni lijekovi sprječavaju sintezu prostaglandina. Djelatne tvari poput ibuprofena, acetilsalicilatne kiseline, ketoprofena, metamizola, naproksena, diklofenaka, piroksikama te propifenazona neselektivno i reverzibilno inhibiraju ciklooksigenazu: COX-1 i COX-2 na periferiji sprječavajući biosintezu prostaglandina. Paracetamol inhibira ciklooksigenazu u mozgu i nema značajnih perifernih učinaka te ostvaruje analgetski učinak preko serotoninergičkog, endokanabinoidnog sustava i karabinoidnog tip 1 receptora. Pretpostavlja se da kronična uporaba nesteroidnih protuupalnih lijekova i paracetamola dovodi do hiperekscitabilnosti kortikalnih neurona i povećanja frekvencije kortikalne šireće depresije pa se povezuje s nastankom GUPUL-a.
Triptani su agonisti serotoninergičkih presinaptičkih receptora 5-hidroksitriptamin 1B/1D (5-HT) u trigeminovaskularnom kompleksu koji inhibiraju otpuštanje pronociceptivnih medijatora: kalcitonin-gen povezanog proteina - KGPP-a (engl. calcitonine gene-related peptide - CGRP) i 5-HT1F-a koji sudjeluju u vazokonstrikciji. Kronična uporaba triptana može dovesti do promjene neuralne adaptacije. Dolazi do snižavanja koncentracije 5-HT-a u trombocitima i do povećanja broja 5-HT2A receptora na trombocitima u mozgu. Smanjuje se prag podražaja koji može inducirati GUPUL. Smanjivanje praga podražaja potiče migrenu ili epizodičnu migrenu pretvara u kroničnu. Opioidi ostvaruju centralno analgetsko djelovanje preko opioidnih receptora i to µ, k i δ u kralježničnoj moždini. Kronična uporaba opioida preko navedenih receptora povećava koncentraciju supstance P, protein kinaze C te KGPP-a u neuronima dorzalnih ganglija što uzrokuje hiperalgeziju i neurogenu inflamaciju aktiviranih glija stanica stimulacijom TLR-4 receptora (toll-like receptor 4), a može inducirati i GUPUL.
Nuspojave koje se javljaju zbog prekomjerne uporabe nesteroidnih protuupalnih lijekova su gastrointestinalne komplikacije poput ulkusne bolesti i akutnog gastrointestinalnog krvarenja, kardijalne dekompenzacije te renalne insuficijencije. Nuspojave do kojih dolazi zbog prekomjerne uporabe paracetamola su oštećenja jetre, nefropatija, bronhospazam i pancitopenija. Prekomjerna uporaba metamizola dovodi do agranulocitoze, arterijske hipotenzije te gastrointestinalnih komplikacija. Opioidi mogu uzrokovati ovisnost, a najčešće nuspojave su depresija disanja, retencija urina, opstipacija, povišen intrakranijalni tlak i posturalna hipotenzija. Isključivanje opioida iz terapije mora biti postepeno. Nagli prekid uzimanja opioida može dovesti do sindroma ustezanja. Triptani mogu uzrokovati kardiovaskularne nuspojave, mučninu, povraćanje i serotoninski sindrom ukoliko triptane istovremeno uzimamo sa selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina, selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina i noradrenalina, inhibitorima monoaminooksidaze, fentanilom, tramadolom te metoklopramidom.
Većina bolesnika s GUPUL-om uzima farmakoterapiju i ulazi u začarani krug sve češćeg uzimanja lijekova koji pridonose učestalosti glavobolja. U procesu pružanja ljekarničke skrbi važno je identificirati bolesnika s čestom glavoboljom. Bolesnika s čestom primarnom glavoboljom potrebno je savjetovati o čimbenicima rizika za razvoj GUPUL-a. Potrebno je provesti ljekarničko savjetovanje bolesnika. Uzimanjem farmakoterapijske anamneze bolesnika može se odrediti dnevna učestalost uzimanja lijekova koji se koriste u svrhu simptomatske analgetske terapije. Potrebno je bolesnika ispitati o broju dana uzimanja analgetika tijekom mjeseca što je od velike važnosti. Bolesniku je potrebno objasniti opasnosti razvoja GUPUL-a zbog učestale i prekomjerne uporabe lijekova u svrhu simptomatske terapije primarne glavobolje. Bolesnika s učestalim primarnim glavoboljama potrebno je savjetovati o mogućnosti komplementarnog liječenja magnezijem i to u ukupnoj dnevnoj dozi od 600 mg, koenzimom Q10 u ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg te riboflavinom (vitaminom B2). Bolesnika je potrebno uputiti liječniku i savjetovati o smanjenju uporabe kao i potrebi prekida uzimanja uzročnog lijeka koji može dovesti ili je doveo do razvoja GUPUL-a. Bolesniku je potrebno objasniti profilaktičku terapiju primarne glavobolje. Ukoliko imamo bolesnika s glavoboljom tipa migrene i GUPUL-om, bolesnika je potrebno uputiti liječniku uz preporuku neurološke obrade.
Profilaktička terapija tenzijske glavobolje uključuje amitriptilin, mirtazapin i venlafaksin. Profilaktička terapija migrene uključuje djelatne tvari prvog izbora i to beta-blokatore propranolol i metoprolol, blokatore kalcijevih kanala poput flunarizina te antiepileptike topiramat i valproat. Djelatne tvari drugog izbora u profilaktičkoj terapiji migrene su amitriptilin, venlafaksin, bisoprolol i naproksen. Najnovije profilaktičke i terapijske mogućnosti liječenja migrene uključuju fremanezumab, erenumab, galkanezumab i eptinezumab. To su monoklonska protutijela koja se vežu na CGRP ligand, odnosno CGRP receptor. Specifična profilaktička terapija uključuje i antagoniste za CGRP receptor - male molekule: atogepant, rimegepant i ubrogepant.
Postotak bolesnika s kroničnim primarnim glavoboljama koji razviju GUPUL iznosi od 10 do 70 %. Ukupni troškovi GUPUL-a uključuju direktne i indirektne troškove. Za područje Europske unije godišnji troškovi GUPUL-a iznose oko 40 milijardi eura. Direktni troškovi uključuju troškove dijagnostike i liječenja GUPUL-a. Indirektni troškovi podrazumijevaju smanjenu kvalitetu života bolesnika, smanjenje produktivnosti i izostanak bolesnika s posla. Ljekarnici su najdostupniji zdravstveni djelatnici koji imaju važnu ulogu u prepoznavanju bolesnika s čestom primarnom glavoboljom i čimbenicima rizika za razvoj GUPUL-a. Bolesnika s čestom primarnom glavoboljom potrebno je uputiti liječniku specijaliziranom za liječenje glavobolja radi uvođenja profilaktičke terapije kojom se izbjegava progresija primarne glavobolje kao i mogući razvoj GUPUL-a.