Uvod

Migrena, kao vrlo česta forma glavobolje u uvjetima pandemije virusom COVID-19, jedna je od mogućih učestalih popratnih manifestacija ove bolesti. 

Najčešća glavobolja u neurološkoj ambulanti je upravo migrena, od koje pati do jedna milijarda ljudi godišnje. Primarne glavobolje čine 90% svih glavobolja. Godišnja prevalencija kronične migrene u SAD-u je 3 – 7 milijuna ljudi, ovisno o izvoru. Prevalencija migrene u općoj populaciji u Europi je oko 15%. Sljedeća po učestalosti, cluster glavobolja, zahvaća oko 0,1% populacije godišnje. 

Glavobolja je peta po učestalosti među razlozima dolaska na hitnu obradu u SAD-u. Pacijenti najčešće dolaze zbog migrenske glavobolje, pri čemu se može raditi o pogoršanju boli ili strahu da je glavobolja posljedica sekundarnog uzroka, a dio bolesnika dolazi isključivo u hitnu službu kod svake glavobolje.

S češćim korištenjem resursa hitne službe povezani su sljedeći rizični čimbenici: povećana frekvencija dolazaka u hitnu službu, lošiji socioekonomski status, teži oblik migrene, depresija, praćenje po specijalisti za glavobolju. 

Kod svakog bolesnika s migrenom odluku je potrebno  donijeti individualno, ovisno o kliničkoj slici i fazi migrene. Glavobolja koja odgovara kriterijima vjerojatne migrenske glavobolje, ali se javlja po prvi put, glavobolja karakteristika prethodnih migrenskih glavobolja, ali koja nije regredirala primjenom analgetika ili traje duže od uobičajenog, praćena netipičnim pridruženim simptomima. 

U urbanim regijama, trećina bolesnika s glavoboljom dolazi u hitnu službu prije nego što su uzeli bilo kakav analgetik. 

Karakteristike i mehanizam nastanka migrene

Diferencijalna dijagnoza uključuje preko 300 različitih uzroka i stanja. Odluka o opsegu dijagnostičkih testiranja je uvijek individualna i ovisna je o kliničkoj slici i simptomima kojima se prezentira bolesnik u ambulanti.

Karakteristika migrene je da se javlja kao paroksizmalna glavobolja, uobičajeno karakterizirana umjerenom do jakom boli pulsirajućeg karaktera koja se povećava fizičkom aktivnošću. Obično je zahvaćena polovica glave, javlja se periodično i može biti praćena mučninom, povraćanjem, fotofobijom i fonofobijom. U prodromalnom stadiju mogu se javiti poremećaji raspoloženja i apetita, umor i GI simptomi. Predsignal može biti i aura, u oko 15% slučajeva, koja se uobičajeno manifestira kao vidni simptomi (skotomi, gubitak vida), osjetni simpomi (unilateralne parestezije i slabosti) te govorni simptomi (afazija, disfazija) ili tremor. 

Mehanizam nastanka migrene temelji se na aktivaciji generatora migrene (nucl. raphe i locus ceruleus, simpatički sustav) uslijed čega najprije nastupa nagla konstrikcija, a zatim dugotrajna vazodilatacija meningealnih i velikih intrakranijalnih arterija. Tu dilataciju registriraju osjetni živčani završeci n. trigeminusa, koji otpuštaju različite peptide koji su uzročnici tzv. sterilne neurovaskularne upale i daljnje distenzije krvnih žila što kao posljedicu imaju osjećaj pulsirajuće boli. CGRP je snažan vazodilatator i njegova koncentracija povećava se za vrijeme migrenskog napadaja. Dokazano je da se migrena može izazvati dodavanjem CGRP-a u cirkulaciju. 

Lijekovi i hrana mogu biti pokretači napadaja migrene. Tu spadaju kontaceptivi, tiramin iz sira, nitriti iz mesnih proizvoda, feniletilalanin iz čokolade te neki aditivi u hrani, kao glutamat („sy kineskog restorana“). Osim navedenoga, provocirajući čimbenici mogu biti hormonske oscilacije prilikom menstruacijskog ciklusa (estrogeni), stresni događaji i fizički napor pa i klimatske promjene. 

Kako se tipična migrena javlja u četiri faze (prodromna faza, aura, glavobolja, postdromna faza), značajno je da je u akutnom napadaju migene bez aure zabilježen povećani protok kroz asocijativna vidna i slušna kortikalna područja i cingulum, kao i u rostralnom dijelu moždanog debla suprotne strane iktalno, ali ne interiktalno. Nakon davanja sumatriptana (antagonist 5-HT 1D autoreceptora na perifernim nociceptivnim trigeminalnim vlaknima), pojačana aktivnost vidjela se još samo u rostralnom dijelu moždanog debla („generator migrene“): nn. raphe i l.coeruleus. Smanjenjem 5-HIAA u urinu, 5-HT u trombocitima i deplecijom 5-HT može se izazvati migrena, dok se davanjem 5-HT može spriječiti napadaj.

Većina autora danas smatra da je migrena neuropatska bol (Biondi, 2006; Tajti et al., 2020, etc), odnosno da je patofiziologija migrene daleko složenija nego što se mislilo, a vaskularna aktivacija je samo jedan od brojnih čimbenika uključenih u patogenezu migrene.

Aura i kako prepoznati auru

Pojmom „aura“ definiramo prolazni, žarišni neurološki ispad do kojeg dolazi prije ili tijekom glavobolje. Pojavljuje se postupno i obično traje manje od 60 minuta. Simptomi su vidne, osjetne ili motoričke prirode, dok mnogi pacijenti osjećaju i više simptoma odjednom. Vidni simptomi, kao najčešći, pojavljuju se u do 99% slučajeva aure, a kao jedini oblik aure pojavljuju se u više u 50% bolesnika s aurom. Često se tu radi o blještećem skotomu (području djelomičnog ispada vidnog polja koje svjetluca – scintilirajući skotom). Skotom započinje tipično u središtu vidnog polja, a nakon tog se širi prema rubovima u krivudavim crtama koje pacijenti opisuju kao bedeme ili zidove dvorca (fortifikacijski skotom). Crte su obično crno-bijele, ali neki bolesnici vide i crte u bojama. U nekim slučajevima bolesnici izgube vid u dijelu vidnog polja (himianopsija), dok se drugima vid zamućuje. 

Osjetna aura, druga po učestalosti, pojavljuje se u 30-40% osoba s aurom. Često se manifestira u vidu bockanja u području jedne strane ruke i šake te se širi prema području oko nosa i usta te iste strane tijela. Po prolasku osjeta bockanja, uobičajeno dolazi do obamrlosti te gubitka propriocepcije. 

Od ostalih simptoma aure navode se poremećaji govora, vrtoglavica i (rjeđe) motoričke tegobe. Motorički simptomi ukazuju nam da se radi o hemiplegijskoj migreni.

Klasifikacija migrena

Migrene se dijele na:

1. Migrene bez aure
   
   
2. Migrene s aurom: 

        - tipičnom (sa i bez glavobolje) s atipičnom aurom moždanog debla

        - hemiplegijska – obiteljska (FHM tipovi 1,2,3, ostali tipovi)

        - sporadična

        - retinalna

        - kronična

        - komplicirana – status migrenosus, perzistentna aura bez infarkcije, migrenozna infarkcija, migrenski epi izazvan aurom

Migrena s aurom - manifestira se prethodnom aurom (5-20 min), koja se očituje vidnim, osjetnim i govornom simptomima. Vidni simptomi očituju se kao pojava skotuma (bljesak, zvjezdice, geometrijski oblici), slijepih točki, gubitka vida, metamorfopsije (distorzija oblika, veličine i pozicije objekta u vidnom polju) i sličnih vidnih fenomena („heat shimmers“). U početku su vidni simptomi lokalizirani paracentralno, dok kasnije zahvaćaju cijelo unilateralno vidno polje. Osjetni simptomi uključuju parastezije, a govorni afaziju i disfaziju.

Migrena s produljenom aurom – aura traje više od 60 min, a manje od 7 dana. Dulje trajanje aure upućuje na mogući TIA (tranzitorni ishemijski napadaj).

Familijarna hemiplegička migrena – prisutna je mutacija za kalcijske voltažne kanale (P/Q), očituje se aurom s hemiparezom. 

Bazilarna migrena – smatra se da vazodilatacija zahvaća arteriju bazilaris, a simptomi uključuju smetnje vida, disartriju, vertigo, tinitus, oslabljen sluh, dvoslike, ataksiju, bilateralne parastezije i pareze. U djece se može javiti inkontinencija. 

Aura bez migrene – ako se pojavljuje prvi puta u osobe starije od 40 godina treba posumnjati na TIA-u.

Status migrenosus – ako napadaj migrene traje više od 72 sata (najvažniji čimbenik koji pridonosi nastanku statusa je produljena pretjerana upotreba lijekova za liječenje migrene).

Kod kojih glavobolja je važan dijagnostički neuroimaging

- ''Prva'' ili ''najgora'' glavobolja ikada

- Subakutni razvoj glavobolja koje se progresivno pogoršavaju 

- Kronične dnevne glavobolje

- Glavobolja lokalizirana isključivo na jednoj strani 

- Glavobolje koje ne odgovaraju na liječenje 

- Novonastala glavobolja kod bolesnika s tumorom ili HIV infekcijom 

- Novonastala glavobolja kod bolesnika starijeg od 50 godina

-        Bolesnici s glavoboljom i epileptičkim napadajima 

-        Glavobolja povezana sa simptomima boli ili ukočenosti vrata, povišenom temperaturom, mučninom, povraćanjem 

-        Glavobolje koje ne odgovaraju kriterijima migrene s aurom, a povezane su s fokalnim neurološkim znakovima

Glavobolje povezane s edemom papile, kognitivnim poremećajima 

Dijagnostički testovi u obradi glavobolje

- CT ili MR

- EEG - danas indiciran samo kod bolesnika s mogućim iktalnim simptomima

- Lumbalna punkcija 

- Laboratorijski nalazi: SE ili CRP (obrada temp. arteritisa), RF i ANA (uz artralgije, kod obrade bolesti vezivnog tkiva), KKS, hepatogram, HIV; B. burgdorferi; antikardiolipinska At i LAC (uz opsežne lezije bijele tvari); TSH; urea i kreatinin, kalcij 

Lumbalna punkcija

- Lumbalna punkcija provodi se nakon neuroradiološke pretrage i isključenja poremećaja koagulacije.

- Indicirana kod bolesnika s osobito snažnom glavoboljom, febrilitetom ili drugim znakovima moguće infektivne etiologije, subakutnom ili progresivno pogoršavajućom glavoboljom kod bolesnika s tumorskom bolešću, atipičnom kroničnom glavoboljom.

Etiološka razlika između sekundarnih hemicrania continua i migrena

- Vaskularni razlozi - disekcija ICA ili VA, nerupturirana aneurizma kavernoznog sinusa, pontini infarkt

- Neoplazme – nazofaringealni ca, mezenhimalni tm sfenoida, adenoza pluća ili karcinom malih stanica pluća, prolaktinom, benigna pinealna cista, epidermoid pontocerebelarnog kuta

- Infekcije – sfenoidni sinusitis, HIV, dentalne bolesti

Koji su najčešći komorbiditeti kod bolesnika s migrenom

Različita medicinska stanja su češća kod bolesnika s migrenom u odnosu na ostatak populacije. 

- Neurološki komorbiditeti: epilepsija, infarkt mozga, sindrom nemirnih nogu, poremećaji spavanja, multipla skleroza

- Ostali komorbiditeti: astma, alergijski rinitis, vaskulopatije (angina, klaudikacije), infarkt miokarda, poremećaj temporomandibularnog zgloba, fibromialgija

- Psihijatrijski komorbiditeti: anksioznost, depresija, panični poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, suicidalnost 

- Kardiološka zbivanja su češća kod bolesnika s migrenom u odnosu na ostalu populaciju 

- Različita istraživanja ukazala su da migrena predstavlja čimbenik rizika razvoja kardiovaskularnih bolesti, osobito kod oboljelih mlađih od 45 godina, te žena koje uzimaju estrogensku kontracepciju 

Kako razlikovati Cluster glavobolju od migrene

- Duljina trajanja: cluster glavobolja do 3h, migrena preko 4h

- Dnevna učestalost: do 8x za cluster, 1x dnevno kod migrene

- Aktivnost tijekom glavobolje: bolesnici s cluster glavoboljom su nemirni, a bolesnici s migrenom uglavnom traže ležeći položaj 

- Godišnji uzorak javljanja glavobolje (cluster epizode vs ciklički napadaji kod migrene)

Razlike u diferencijalnoj dijagnozi autonomne trigeminalne glavobolje i migrene

Autonomne trigeminalne glavobolje (TAG) su grupa rijetkih primarnih glavobolja koje su karakterizirane unilateralom distribucijom intenzivne boli koju prate ipsilateralni kranijalni autonomni simptomi (konjuktivalna injekcija, lakrimacija, edem vjeđe, rinoreja, kongestija nosa, Hornerov sindrom – ptoza i mioza). 

Sličnosti su uočljive na temelju slične kliničke prezentacije trigeminalne boli i aktivacije autonomnog sustava, pretpostavljene zajedničke patofiziološke osnove koja uključuje aktivaciju trigeminovaskularnog sustava i hipotalamičkih centara koji kontroliraju cirkadijane ritmove i moduliraju osjet boli.  

Autonomne trigeminalne glavobolje čine: cluster glavobolja, paroksizmalna hemikranija, kratkotrajni unilateralni neuralgiformni napadaji glavobolje (SUNCT i SUNA) i hemicrania continua.  

Dijagnostički kriteriji ovih kriterija u značajnoj razini se poklapaju. Unatoč tome, ovi se poremećaji mogu razlikovati na temelju njihovih specifičnih individualnih kliničkih manifestacija, duljine, trajanja i učestalosti pojavljivanja napadaja, te na temelju njihovih relativno specifičnih odgovora na terapiju. Često se niz patoloških procesa, posebice u području hipofizne regije, može prezentirati kliničkom slikom autonomne trigeminalne glavobolje te bi stoga svi bolesnici trebali imati odgovarajuću neuroradiološku dijagnostiku. 

SUNCT je skraćenica od engleskog naziva: short-lasting unilateral neuralgiform attacks with conjunctival injection and tearing, a SUNA je skraćenica od engleskog naziva: short-lasting unilateral neuralgiform attacks with cranial autonomic symtoms (ICHD-3 2013) 

Vuković Cvetkovć et al. 2012

 

Važnost diferencijalne dijagnoze tenzijske glavobolje i migrene

Novija istraživanja ne samo da potvrđuju kako produljena kontrakcija mišića doprinosi nastanku tenzijske glavobolje, već dokazuju i vjerojatnost da bolesnici s tenzijskom glavoboljom imaju i poremećenu senzitizaciju na nebolne podražaje (povećana osjetljivost perikranijske muskulature).

Pretpostavlja se da ovakvu povećanu osjetljivost uzrokuju promjene u lučenju endogenih opioida i 5-HT. 

Postoje jasne razlike u usporedbi tenzijske glavobolje s migrenom:

- Kod tenzijske glavobolje periferni 5-HT nije viši, već je često niži

- Bol nije pulsirajuća već se manifestira kao trajni stisak ili stezanje

- Obično je bilateralna i ne pogoršava se s fizičkom aktivnošću

- Nije udružena s mučninom ili povraćanjem 

Liječenje akutnog napadaja migrene

Kod slabijeg akutnog napada migrene mogu se rabiti NSAID, ASK i paracetamol. Kofein može poboljšati učinak tih lijekova, a pp se može rabiti i antiemetik (blokator 5-HT3 receptora: ondasetron, granisetron).

Kod jakih akutnih napadaja potrebno je dati oralne, intravenske, intranazalne ili brzo topljive sublingvalne preparate agonista 1B/1D receptora serotonina (triptani). U brzodjelujuće triptane ubrajaju se almotriptan, eletriptan, rizatriptan, sumatriptan i zolmitriptan. U dugodjelujuće triptane spadaju naratriptan i frovatriptan. Triptani se preporučuju i u bolesnika sa slabijim glavoboljama koje su rezistentne na liječenje običnim analgeticima.  

U svijetu su od 2018. godine registrirana specifična humana ili humanizirana protutijela za prevenciju kako epizodne tako i kronične migrenske glavobolje. Koriste se erenumab, galkanezumab (primjena jednom mjesečno), fremanezumab (primjena moguća i jednom tromjesečno).  

Literatura

 

1. Antonacci F and O Sjaastad (1989). Chronic paroxymal hemicrania (CPH): a rewiew of the clinical manifestations, Headache 29: 648-56
2. Auer T, Janszky J, Schwarcz A et al. (2009) Attack-related braionstem activation in a patient with SUNCT synddrome: an ictal fmri study. Headache 49 (6): 909-12. 
3. Bahra A, Matharu MS, Goadsby PJ et al. (2001) Brainstem activation specific to migraine headache. The Lancet.;357:1016-1017.
4. Bartsch T, Levy MJ, Knight YE, Goadsby PJ (2004) Differential modulation of nociceptive dural input to (hypocretin) Oreyin A and B receptor activation in the posterior hypothalamic area. Pain. 109;367-378.
5. Bartsch T, Paemeleire K, Goadsby PJ (2009) Neurostimulation approaches to primary headache disorders. Curr. Opin. Neurol (Rewiew) 22 (3): 262-8.
6. Benoliel Rafael (2012) Trigeminal autonomic cephalgias. British Journal of Pain.doi: 10.1177/2049463712456355
7. Bigal ME et al. (2002) Hemicrania continua: a report of ten new cases. Arq. Neuropsiquiatr. 60(3B):695-698
8. Bordini C, Antonaci F, Schrader H, Sjaastad O et al. (1991) Hemicrania continua: a clinical rewiew, Headache, 31:20-26.
9. Brinar V, Petravić D (2009) Bol i bolni simptomi, U: Brinar V et al. Neurologija za medicinare. Zagreb: Medicinska naklada
10. Broggi G, Franzini A, Ferrolli P (1999) Cluster headache: role of surgery. Ital J Neurol Sci; 20:75-9
11. Swanson JW et al (1994) Incidence of cluster headaches: a population-based study in Olmsted country, Minnesota. Neurology; 44:433-7.
12. Vuković Cvetković V, Bašić Kes V, Mahović Lakušić D (2012) Evidence based guidelines for treatment of primary headaches – 2012 update. Acta clin Croat; 51(3): 359-360.
13. Williams MH, Broadley SA.(2008) SUNCT and SUNA: Clinical features and medical treatment. J ClinNeurosci.; 15:526-534.
14. Zidverc-Trajkovic J, Pavlovic A M, Mijajlovic M et al. (2005) Cluster headache and paroxysmal hemicrania: differntial diagnosis. Cephalalgia; 25: 244-8.
15. Evans et al. Migraine and other primary headaches, Neurology Clinics, 2019
16. Friedman BW. Migraine in the Emergency Department, Neurology Clinics, 2019
17. Weiller C et al., Brain stem activation in spontaneuous human migraine attacks. Nat Med 1995
18. Burch et al. Migraine, Epidemiology, Burden and Comorbidity, Neurology Clinics. 2019