Osobe koje prebole vensku tromboemboliju imaju povišeni rizik za recidiv VTE

Poznato je da sve osobe koje prebole VTE imaju povišeni rizik za recidiv VTE, a taj rizik recidiva VTE ovisi o više čimbenika.

Jedna od najvećih studija rizika recidiva VTE nakon prekida antikoagulantne terapije prospektivno je analizirala 1626 bolesnika s preboljelom VTE (proksimalnom DVT i/ili PE) tijekom medijana praćenja od 50 mjeseci, s maksimumom od 10 godina (Prandoni P i sur. Haematologica. 2007;92:199–205.)

U toj studiji su isključili bolesnike s rakom, ranije preboljelom VTE i one s drugom indikacijom za trajnu antikoagulantnu terapiju, a neprovociranu VTE je imalo 53,1% bolesnika. U tom istraživanju VTE je definirana kao sekundarna ako je nastupila uz bar jedan od sljedećih rizičnih čimbenika: trudnoća, nedavni porod ili uzimanje estrogena, trauma noge, fraktura ili kirurška intervencija unazad 3 mjeseca, te nepokretnost zbog kronične bolesti. Oko trećine bolesnika primalo je antikoagulantnu terapiju 3 mjeseca ili kraće, a polovica bolesnika od 3 do 6 mjeseci. Nakon prekida antikoagulantne terapije, kumulativna incidencija recidiva VTE je u toj studiji bila 11,0% nakon jedne godine, 29,1% nakon 5 godina, i 39,9% nakon 10 godina, što je sve bilo učestalije uspoređujući osobe s preboljelom neprovociranom VTE u odnosu na one sa sekundarnom VTE (15,0% vs. 6,6% nakon 1 godine, 40,8% vs. 16,1% nakon 5 godina, te 52,6% vs. 22,5% nakon 10 godina). Osim neprovocirane inicijalne VTE, u tom istraživanju je s povišenim rizikom za recidiv VTE neovisno bilo povezano i kraće trajanje antikoagulantne terapije, postojanje trombofilije, te dob.Sve navedeno potaklo je brojna pitanja liječnicima u svakodnevnom kliničkom radu. 

Rizik recidiva venske tromboze/tromboembolije

Bolesnici s preboljelom VTE se uobičajeno klasificiraju u tri skupine prema riziku za recidiv VTE: oni s trajnim rizičnim čimbenikom (primjerice, bolesnici s rakom ili ranije preboljelom VTE), oni s prolaznim rizičnim čimbenikom, i bolesnici s idiopatskom (neprovociranom) VTE (slika ).

Prva skupina općenito ima vrlo visoki rizik recidiva VTE; prema nekim studijama je rizik recidiva VTE nakon 3 mjeseca antikoagulantne terapije u bolesnika s rakom 3 puta veći nego u bolesnika bez maligne bolesti. Međutim, u toj skupini bolesnika može se očekivati određena heterogenost rizika recidiva VTE ovisno o tipu i lokalizaciji raka, stadiju bolesti i postojanju drugih provocirajućih rizičnih čimbenika tijekom nastupa VTE (na primjer, primanje kemoterapije, određenih drugih protrombogenih lijekova, prisutnost središnjeg venskog katetera). Određene druge nemaligne bolesti su izrazito protrombogene i predstavljaju trajni rizik za nastanak VTE, posebno antifosfolipidni sindrom i paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH).

Što se tiče bolesnika s prolaznim rizičnim čimbenicima za nastanak VTE, razlikuje se vjerojatnost recidiva VTE ovisno o prolaznim rizičnim čimbenicima. Primjerice, sistematski pregledni rad Ioria i suradnika analizirao je prospektivne kohortne studije i randomizirana istraživanja bolesnika s prvom epizodom VTE provociranom različitim prolaznim rizičnim čimbenicima koji su primali antikoagulantnu terapiju tijekom bar 3 mjeseca (Iorio A i sur.  Arch Intern Med. 2010;170:1710–6.) Stopa recidiva VTE tijekom 24 mjeseca nakon prekida antikoagulantne terapije bila je 3,3% bolesnika na godinu, no to je variralo od svega 0,7% bolesnika godišnje u onih s prolaznim kirurškim rizičnim čimbenicima do 4,2% bolesnika na godinu u onih s nekirurškim prolaznim provocirajućim čimbenicima rizika nastanka VTE (trudnoća, puerperij, hormonska terapija, trauma ili fraktura, druge internističke ili neurološke bolesti). U istoj analizi je stopa recidiva VTE nakon inicijalne neprovocirane VTE bila 7,4% bolesnika na godinu. Stoga, čini se da je rizik recidiva VTE nizak kod bolesnika s VTE nakon kirurškog zahvata, ali nije zanemariv kod drugih prolaznih rizičnih provocirajućih čimbenika. Međutim, u različitim studijama postoji velika raznolikost u definiranju vrste kirurškog zahvata kao i vremena od operacije do nastanka VTE, različito se definiraju provocirajući nekirurški čimbenici rizika, odnosno različito se definiraju neprovocirane (idiopatske) VTE, što sve ukazuje da su uključene različite kategorije bolesnika u različitim studijama, pa ih je teško uspoređivati.

Nadalje, poznato je da je muški spol, nasljedna trombofilija (FV Leiden mutacija ili mutacija FII 20210A, manjak proteina C, proteina S ili antitrombina), pretilost, upalne bolesti crijeva, te proksimalnija lokalizacija DVT povezane s povećanim rizikom recidiva VTE.

Pozitivni D-dimeri mjesec dana nakon prekida antikoagulantne terapije povezani su s povišenim rizikom recidiva VTE. U prospektivnoj PROLONG studiji su bolesnici s prvom neprovociranom PE i/ili proksimalnom DVT kontrolirali D-dimere mjesec dana nakon prekida antikoagulantne terapije koju su primali najmanje 3 mjeseca, te su oni koji su tada imali pozitivne D-dimere randomizirani na ponovno uvođenje antikoagulantne terapije ili na trajni prekid antikoagulantne terapije. Nakon srednjeg praćenja od 1,4 godine, incidencija recidiva VTE je bila 10,9% osoba na godinu u onih s pozitivnim D-dimerima randomiziranih na prekid antikoagulantne terapije u odnosu na 2,0% osoba na godinu u onih s pozitivnim D-dimerima randomiziranih na ponovno primanje terapije, dok je incidencija recidiva VTE bila 4,4% osoba na godinu u onih s negativnim D-dimerima koji više nisu primali antikoagulantnu terapiju. Daljnja PROLONG II studija je pokazala da ponavljano testiranje D-dimera posebno u prva 3 mjeseca nakon prekida antikoagulantne terapije u bolesnika s neprovociranom VTE može biti korisno u procjeni rizika recidiva VTE, jer su osobe koje su inicijalno imale negativne D-dimere nakon prekida antikoagulantne terapije u slučaju kasnijeg nastanka pozitivnih D-dimera imale povišeni rizik nastanka recidiva VTE. Također je uočeno da bolesnici s rezidualnom venskom opstrukcijom detektiranom ultrasonografski kod završetka antikoagulantne terapije imaju blaže povišeni rizik recidiva VTE, iako tu ostaju neka otvorena pitanja poput najpreciznije definicije rezidualne venske opstrukcije, optimalnog vremena i reproducibilnosti tog pregleda, kao i značenja rezidualne venske opstrukcije nakon neprovocirane VTE.

Nekoliko prediktivnih modela za procjenu recidiva VTE nastoji identificirati bolesnika s niskim rizikom recidiva VTE (HERDOO-2 pravila,Bečki prediktivni model i DASH skor), uključujući više varijabli u različitim kombinacijama (dob, spol, D-dimeri, BMI, posttrombotski sindrom, lokalizacija prve VTE, te korištenje hormonske terapije kod prve VTE).

Ako je, dakle, jasno da postoji povišeni rizik za recidiv VTE u bolesnika s preboljelom VTE, i ako je poznato da je u nekih bolesnika taj rizik visok ili čak vrlo visok, zašto bi se uopće prekidalo primanje antikoagulantne terapije? Odgovor je u povišenom riziku za nastanak krvarenja tijekom primanja antikoagulantne terapije koje može dovesti i do smrtnog ishoda uslijed krvarenja, što svakako treba pomno uzeti u obzir tijekom odluke o optimalnom trajanju terapije. 

Iz vrlo ekstenzivnog teksta devetog izdanja ACCP (engleski American College of Chest Physicians, ACCP) smjernica antitrombotske terapije i prevencije tromboze sažetak  preporuka je primanje antikoagulantne terapije kroz tri mjeseca ako je VTE nastala zbog prolaznog rizičnog čimbenika, a produženo primanje antikoagulantne terapije u prisutnosti aktivnog raka. U slučaju neprovocirane VTE, preporuča se primjena antikoagulantne terapije kroz minimalno tri mjeseca, a zatim evaluacija i procjena omjera koristi i rizika daljnjeg nastavka antikoagulantne terapije u pojedinog bolesnika, s preferiranjem produženog primanja antikoagulantne terapije u bolesnika s niskim do umjerenim rizikom za nastanak krvarenja.

Novi oralni antikoagulantni (NOAK) lijekovi

Novi oralni antikoagulantni (NOAK) lijekovi sve više se primjenjuju u liječenju i prevenciji VTE. Upravo ih njihova jednostavna oralna primjena, brzi nastup i prekid djelovanja, bez potrebe laboratorijskog monitoriranja čine poželjnim lijekovima u sekundarnoj prevenciji VTE, posebno u onih bolesnika koji zahtijevaju dugotrajnu primjenu antikoagulantne terapije, uz prihvatljivi sigurnosni profil.

Acetilsalicilna kiselina

Dvije studije su pokazale da bi acetilsalicilna kiselina mogla biti korisna u sekundarnoj prevenciji VTE nakon završetka inicijalne antikoagulantne terapije u određene skupine bolesnika. U WARFASA studiji 402 bolesnika s prvom neprovociranom VTE koji su završili 6 do 18 mjeseci primanje oralne antikoagulantne terapije antagonistima vitamina K randomizirani su na primanje acetilsalicilne kiseline 100 mg na dan ili placeba kroz 2 godine. Godišnja incidencija recidiva VTE je bila 11,2% u placebo skupini a snižena na 6,6% u skupini koja je primala acetilsalicilnu kiselinu (HR 0,53, 95% CI 0,32-0,85), bez razlike u velikim krvarećim događajima. Iduća ASPIRE studija je uključila 822 bolesnika s prvom neprovociranom VTE koji su također nakon završetka antikoagulantne terapije bili randomizirani na primanje acetilsalicilne kiseline 100 mg na dan ili placeba kroz 4 godine. Godišnja incidencija recidiva VTE u placebo skupini te ASPIRE studije bila je niža no u WARFASA studiji (6,5%), a primanje acetilsalicilne kiseline je rezultiralo nesignifikantnom redukcijom recidiva VTE na 4,8% na godinu (HR 0,74, 95% CI 0,52-1,05), sa sličnom incidencijom značajnih krvarenja u obje skupine. Zajednička analiza te dvije studije pokazala je statistički značajnu redukciju incidencije recidiva VTE (HR 0,68, 95% CI 0,51-0,90) kao i incidencije velikih vaskularnih događaja (arterijskih i venskih tromboembolija) u bolesnika koji su primali acetilsalicilnu kiselinu (HR 0,66, 95% CI 0,51-0,86). Potrebno je naglasiti da je primijećena redukcija recidiva VTE uz primjenu acetilsalicilne kiseline manja no uz primjenu antagonista vitamina K ili NOAK-a, te je potrebno utvrditi koji će bolesnici imati korist od eventualne primjene acetilsalicilne kiseline nakon završetka antikoagulantne terapije.

Što na kraju učiniti s konkretnim bolesnikom koji je prebolio VTE?

Važna je detaljna rekonstrukcija inicijalnog trombotskog incidenta (je li bio neprovociran (idiopatski), ili potaknut s prolaznim (reverzibilnim) ili trajnim provocirajućim čimbenicima), te procjena koji su čimbenici rizika nastanka VTE i dalje prisutni. Pojedini autori naglašavaju da su neki provocirajući rizični čimbenici inicijalne VTE perzistentni ali se njihova snaga razlikuje tijekom vremena, što je zapravo slučaj s većinom protrombogenih komorbiditeta. Liječnici su posebno u nedoumici kada prekinuti antikoagulantno liječenje u bolesnika s neprovociranom (idiopatskom) VTE koji imaju povišeni rizik nastanka recidiva VTE, ili pak nastaviti neodređeno dugo primanje antikoagulantne terapije u tih bolesnika s rizikom nastanka potencijalno fatalnog krvarenja.

Mnogi bolesnici s neprovociranom VTE imat će korist od dugotrajne antikoagulantne terapije. Smjernice preporučaju antikoagulantnu terapiju neprovocirane VTE kroz minimalno tri mjeseca, a zatim evaluaciju prednosti i rizika daljnjeg nastavka antikoagulantne terapije, savjetujući produženo primanje antikoagulantne terapije u bolesnika s niskim do umjerenim rizikom za nastanak krvarenja (slika).

Individualizirani pristup pojedinom bolesniku

Svakako se preporuča individualizirani pristup pojedinom bolesniku.Nekoliko čimbenika predviđa rizik recidiva nakon epizode neprovocirane VTE. Možda najsnažniji prediktor recidiva neprovocirane (idiopatske) VTE su uz muški spol pozitivni D-dimeri mjereni 1 mjesec nakon prekida antikoagulantne terapije. U procjeni individualnog rizika recidiva VTE koriste i sljedeći pokazatelji: izolirana distalna (potkoljenična) DVT (koja je povezana s otprilike upola manjim rizikom recidiva nego li proksimalna DVT i PE), je li to već druga ili iduća ponavljana VTE (što je povezano s otprilike 50% većim rizikom recidiva VTE u usporedbi s prvom VTE), te ostali čimbenici rizika (pozitivni D-dimeri tijekom uzimanja antikoagulante terapije, pozitivni D-dimeri mjesec dana nakon prekida antikoagulantne terapije, proksimalna rezidualna venska tromboza, muški spol, nasljedna trombofilija, pozitivna antifosfolipidna antitijela, postojanje posttrombotskog sindroma). Individualizirani pristup svakako nužno uključuje i detaljno poznavanje rizičnih čimbenika za nastanak krvarenja u pojedinog bolesnika.

 Osobe koje su preboljele VTE svakako trebaju nastojati izbjegavati izlaganje prolaznim provocirajućim čimbenicima za trombozu (primjerice korištenje oralnih kontraceptiva ili hormonske nadomjesne terapije), a ukoliko je to neizbježno (na primjer operacija, imobilizacija) potrebno je striktno provoditi odgovarajuću tromboprofilaksu.

Svakako je nužno pratiti rezultate daljnjih studija i smjernica ovog važnog, čestog, zanimljivog i multidisciplinarnog područja medicine.

Literatura

1. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Arch Intern Med. 1991;151:933–8.
2. Kniffin WD Jr, Baron JA, Barrett J, Birkmeyer JD, Anderson FA Jr. The epidemiology of diagnosed pulmonary embolism and deep venous thrombosis in the elderly. Arch Intern Med. 1994;154:861–6.
3. Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN, Petterson TM, O'Fallon WM, Melton 3rd LJ Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25- year population-based cohort study. Arch Intern Med. 1998;158:585–93.
4. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Thromb Haemost. 2001;86:452–63.
5. White R. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation. 2003;107(Suppl 1):I4–8.
6. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad P, Cannegieter SC, Rosendaal FR, Hammerstrøm J. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. J Thromb Haemost. 2007;5(4):692-9.
7. Cushman M, Tsai AW, White RH, et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Am J Med. 2004;117:19–25.
8. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost. 2007;98(4):756-64.
9. Heit JA, Mohr DN, Silverstein MD, Petterson TM, O'Fallon WM, Melton LJ 3rd. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study. Arch Intern Med. 2000;160:761–8.
10. Pulanić D, Gverić-Krečak V, Nemet-Lojan Z, et al. Venous thromboembolism in Croatia - Croatian Cooperative Group for Hematologic Diseases (CROHEM) study. Croat Med J. 2015;56(6):550-7.
11. Gong IY, Schwarz UI, Crown N, et al. Clinical and Genetic Determinants of Warfarin Pharmacokinetics and Pharmacodynamics during Treatment Initiation. PLoS One. 2011; 6: e27808.
12. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palaretti G. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists. American College of Chest Physicians Evidence – Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest. 2008; 133(suppl6):160–98.
13. Greenblatt DJ, von Moltke LL. Interaction of warfarin with drugs, natural substances, and foods. J Clin Pharmacol. 2013;45:127–32.
14. Zupančić Šalek S, Boban A, Pulanić D. Novi antikoagulantni lijekovi. Medicina fluminensis. 2011;47(4):366-369.
15. Vodanović M, Pulanić D, Boban A, Zadro R, Zupančić Šalek Z, Nemet D. Novi antikoagulantni lijekovi - mehanizam djelovanja, indikacije, antidoti. Bilten Krohema. 2016;8(1):19-23.
16. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of nonvitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. EP Europace. 2015;17(10):1467–1507.
17. Black SA, Cohen AT. Anticoagulation strategies for venous thromboembolism: moving towards a peronalised approach. Thromb Haemost. 2015;114(4):660-9.
18. Pulanić D. Koliko dugo treba liječiti vensku tromboemboliju? Liječ Vjesn. 2013;135(9-10):274-7.
19. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica 2007;92:199–205.
20. Iorio A, Kearon C, Filippucci E, et al.. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor: a systematic review. Arch Intern Med 2010;170:1710–6.
21. Palareti G, Cosmi B, Legnani C, et al. D-dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy. N Engl J Med 2006;355:1780–9.
22. Cosmi B, Legnani C, Tosetto A, et al. Usefulness of repeated D-dimer testing after stopping anticoagulation for a first episode of unprovoked venous thromboembolism: the PROLONG II prospective study. Blood 2010;115:481–8.
23. Carrier M, Rodger MA, Wells PS, Righini M, Le Gal G. Residual vein obstruction to predict the risk of recurrent venous thromboembolism in patients with deep vein thrombosis: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2011;9:1119–25.
24. Rodger MA, Kahn SR, Wells PS, et al. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy. CMAJ 2008;179:417–26.
25. Eichinger S, Heinze G, Jandeck LM, Kyrle PA. Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism: the Vienna prediction model. Circulation 2010;121:1630–6.
26. Tosetto A, Iorio A, Marcucci M, et al. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism. A proposed prediction score (DASH). J Thromb Haemost 2012;10: 1019–25.
27. Ost D, Tepper J, Mihara H, Lander O, Heinzer R, Fein A. Duration of anticoagulation following venous thromboembolism: a meta-analysis. JAMA 2005;294:706–15.
28. Carrier M, Le Gal G, Wells PS, Rodger MA. Systematic review: case-fatality rates of recurrent venous thromboembolism and major bleeding events among patients treated for venous thromboembolism. Ann Intern Med 2010;152:578–89.
29. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al; American College of Chest Physicians. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:e419S-e494S.
30. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:e44S–88S.
31. EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499–510.
32. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:699–708.
33. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. The RE-MEDY and the RE-SONATE Trials Investigators. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:709–18.
34. Becattini C, Agnelli G, Schenone A, et al. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;366:1959–67.
35. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, et al. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;367:1979–87.