Uvod

Statini su najčešće korišteni lijekovi za smanjenje koncentracije kolesterola, s ciljem primarne i sekundarne prevencije koronarne bolesti. Mehanizam djelovanja je inhibicija enzima 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzim A reduktaze (HMG-CoA). Radi se o enzimu koji sudjeluje u ranom koraku sinteze kolesterola pa statini dovode do smanjenja sinteze kolesterola u jetri i time smanjenja cirkulirajućeg kolesterola. To je značajno, budući da glavnina kolesterola u krvi dolazi iz endogene sinteze, a tek manji dio iz hrane. Također se povećava koncentracija LDL receptora na staničnoj membrani hepatocita, što doprinosi većem klirensu masnih čestica iz cirkulacije. Endogena sinteza kolesterola se dominantno zbiva noću pa se statini s kratkim poluvijekom, poput simvastatina, uzimaju navečer, dok za one s dužim poluvijekom, npr. atorvastatin i rosuvastatin, nije dokazano da veličina učinka ovisi o vremenu uzimanja lijeka. Tako npr. poluvijek eliminacije aktivnog metabolita simvastatina (koji je sam za sebe predlijek), u prosjeku iznosi 1,9 sati. S druge strane, poluvijek atorvastatina u plazmi iznosi oko 14 sati, a poluvijek biološkog učinka inhibicije HMG-CoA reduktaze oko 20 do 30 sati, zbog doprinosa aktivnih metabolita. Prema Smjernicama za liječenje dislipidemija Europskog kardiološkog društva i Europskog društva za aterosklerozu, ciljna razina LDL-kolesterola se razlikuje ovisno o kardiovaskularnom riziku u bolesnika, kao što je navedeno u tablici 1. (1).

Tablica 1. Ciljne vrijednosti LDL-kolesterola za pojedine skupine bolesnika (1).

Kardiovaskularni rizik	Primjeri bolesnika	Ciljni LDL-kolesterol
Vrlo visoki	- dokazana kardiovaskularna bolest - dijabetes melitus udružen s oštećenjem ciljnih organa ili s drugim značajnim rizičnim faktorom poput pušenja, hiperlipidemije ili hipertenzije - teška kronična bolest bubrega (glom. filtracija <30 ml/min/1.73m2) - izračunati SCORE ≥10% za 10-godišnji rizik fatalne kardiovaskularne bolesti	<1.8 mmol/l ili, ukoliko je početna vrijednost LDL-kolesterola između 1.8 i 3.5 mmol/l, smanjenje za barem 50%
Visoki	- jedan izraženi rizični faktor, npr. kolesterol >8 mmol/l ili arterijski tlak ≥180/110 mmHg - bolesnici s dijabetesom bez oštećenja ciljnih organa - srednje teška bolest bubrega (glom. filtracija 30-59 ml/min/1.73m2) - izračunati SCORE ≥5% i <10% za 10-godišnji rizik fatalne kardiovaskularne bolesti	<2.6 mmol/l ili, ukoliko je početna vrijednost LDL-kolesterola između 2.6 i 5.2 mmol/l, smanjenje za barem 50%
Umjereni	- izračunati SCORE ≥1% i <5% za 10-godišnji rizik fatalne kardiovaskularne bolesti	<3.0 mmol/l
Niski	- izračunati SCORE <1% za 10-godišnji rizik fatalne kardiovaskularne bolesti	<3.0 mmol/l

Statini su općenito sigurni i učinkoviti lijekovi, a među važnije nuspojave spadaju one vezane za skeletne mišiće. U tekstu koji slijedi će se termin „miopatija uzrokovana statinima“ koristiti kao općeniti pojam koji obuhvaća mijalgije, miozitis, mioptiju, mionekrozu i rabdomiolizu.

Patogeneza

Mehanizmi kojim statini dovode do toksičnog učinka na skeletne mišiće nisu do kraja razjašnjeni. Prema rezultatima nekih istraživanja, statini dovode do smanjenja sinteze koenzima Q10, koenzima važnog u energetskom metabolizmu mišićnih stanica te bi to moglo doprinositi miotoksičnosti statina. Međutim, nije dokazano da je nadoknada koenzima Q10 učinkovita u terapiji statinske miopatije. Druge hipoteze uključuju učinke poput povećanja razine biljnih sterola i atrogina 1 u stanicama skeletnih mišića.

Terminologija: vrste nuspojava statina vezanih za skeletne mišiće

Vrsta mišićne toksičnosti	Mijalgija	Mionekroza	Rabdomioliza
Definicija	Osjećaj nelagode, osjetljivosti, bolova i ukočenosti u mišićima, praćeno normalnom razinom CK (kreatin kinaze).	Porast CK u odnosu na razinu prije uvođenja statina ili u odnosu na gornju granicu normalnog raspona. Blaga: 3-10x, umjerena: 10-50x, teška: >50x.	Mionekroza praćena mioglobinurijom ili povećanjem serumskog kreatinina za barem 44 umol/l.
Epidemiološki podaci	Kod bolesnika koji su liječeni s atorvastatinom u dozi od 80 mg dnevno incidencija mijalgija iznosila je 9.3%, naspram 4.6% uz placebo.	Incidencija povećanja CK >10x, praćena mišićnim simptomima, javljala se u oko 0.5% bolesnika u velikim kliničkim ispitivanjima.	U velikim kliničkim ispitivanjima slučajevi rabdomiolize su zabilježeni samo kod bolesnika s pratećim rizičnim faktorima odnosno kod bolesnika koji su uzimali lijekove koji ulaze u farmakokinetske interakcije sa statinima, npr. ciklosporin, inhibitore proteaze, gemfibrozil, makrolide, azole, digitalis, varfarin. Incidencija rabdomiolize se u jednoj velikoj studiji na 252,460 bolesnika kretala oko 0.44 na 10,000 pacijenata/godina.

 

 

Rizični faktori za miopatiju uzrokovanu statinima – važnost interakcija s drugim lijekovima

Uzimanje drugih lijekova može kroz farmakokinetske i farmakodinamske interakcije značajno povećati rizik statinima uzrokovane miopatije. Načelno se može govoriti o 3 grupe lijekova:

1)      Inhibitori citokroma P450 3A4 (CYP3A4). Ovdje valja naglasiti da je metabolički put svakog statina jedinstven, odnosno da različiti statini stupaju u različite farmakokinetske interakcije s drugim lijekovima. Razlikuju se i prema potencijalu interakcija, a najveći broj je opisan kroz zasićenje enzima CYP3A4, koji je odgovoran za metabolizam nekoliko statina.

Načelno se statine prema farmakokinetskim karakteristikama može podijeliti u 3 skupine, kao što je prikazano u tablici:

STATINI	LIPOFILNI STATINI		HIDROFILNI STATINI
	simvastatin, lovastatin, te u manjoj mjeri, atorvastatin	fluvastatin	rosuvastatin, pravastatin
Dominantni metabolički put	CYP3A4	CYP2C9	U manjoj se mjeri oslanjaju na metabolizam putem sustava citokroma P450.

Lijekovi čija primjena može povećati rizik miopatije uzrokovane statinima uz simvastatin, lovastatin i, u manjoj mjeri, atorvastatin uključuju one koji inhibiraju i/ili se metaboliziraju putem CYP3A4 i na taj način usporavaju metabolizam navedenih statina i/ili kompetiraju sa statinima za isti enzimski sustav.

Klinički važni inhibitori CYP3A4 su makrolidi (klaritromicin i eritromicin, ali ne i azitromicin), azoli (itrakonazol, flukonazol, ketokonazol), inhibitori proteaze (ritonavir), nedihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala (verapamil i diltiazem) amiodaron i ciklosporin. Iako je ciklosporin inhibitor i CYP2C9, sigurnom se pokazala njegova primjena s fluvastatinom do doze od 40 mg dnevno.

Posljedično, prema sažecima opisa svojstava lijekova, istovremena primjena simvastatina i lovastatina sa snažnim inhibitorima CYP3A4 je kontraindicirana.

Kao primjer lijeka koji se metabolizira putem CYP3A4, ali ga ne inhibira odnosno djeluje kao kompetitivni supstrat, može se navesti amlodipin. Maksimalna dopuštena doza simvastatina u kombinaciji s amlodipinom je 20 mg dnevno.

Fluvastatin se metabolizira preko CYP2C9 i ujedno je njegov inhibitor. Iz tog razloga fluvastatin povisuje koncentraciju lijekova koji se metaboliziraju ovim putem, što je posebno važno kod lijekova s malom terapijskom širinom, kao što je varfarin, ili kod lijekova s mogućom ozbiljnom toksičnosti uslijed povećane koncentracije, kao što su glibenklamid i glimepirid.

Među tzv. hidrofilne statine se ubrajaju oni čiji metabolizam putem sustava citokroma P450 nije značajan. Među njih se ubrajaju rosuvastatin i pravastatin te načelno imaju manji potencijal interakcija s drugim lijekovima od ostalih statina.

2)      Fibrati sami za sebe nose rizik miopatije. U kombinaciji sa statinima se primjena fenofibrata pokazala sigurnijom od primjene gemfibrozila. Lipofilni statini prije renalne ekskrecije podliježu procesu glukuronidacije, koju značajno inhibira gemfibrozil, ali ne i fenofibrat.

3)      Lijekovi koji sami za sebe imaju potencijal toksičnog učinka na skeletne mišiće – glukokortikoidi, kolhicin, ciklosporin, daptomicin itd.

Ima li razlika među statinima s obzirom na rizik miopatije?

U kontekstu interakcija s drugim lijekovima, kod svakog pacijenta treba individualno procijeniti koji je statin optimalno primijeniti.

Načelno vrijedi pravilo da rizik miopatije raste s dozom statina. Stoga treba uvijek primjenjivati najmanju učinkovitu dozu. Tako je npr. uz simvastatin rizik od miozitisa 15 puta veći uz dozu od 80 mg dnevno nego uz dozu od 20 mg dnevno, ali je i dalje nizak, odnosno kreće se oko 0.3%.

U kontekstu interakcija s drugim lijekovima, kod svakog pacijenta treba individualno procijeniti koji je statin optimalno primijeniti.

Statini se međusobno razlikuju i s obzirom na intrinzički potencijal izazivanja miopatije. Na temelju analiza na velikom broju pacijenata može se konstatirati da stariji statini pravastatin i fluvastatin imaju manji rizik od miopatije i rabdomiolize od ostalih statina. Osim manjeg rizika direktne toksičnosti, ovi statini također imaju i manji potencijal interakcija s drugim lijekovima.

Utjecaj karakteristika bolesnika na rizik miopatije uzrokovane statinima

Za određene karakteristike bolesnika je poznato da povećavaju rizik miopatije uz primjenu statina. One uključuju stariju životnu dob, kroničnu bolest bubrega i opstruktivnu bolest jetre. Također, miopatija se može javiti nakon uvođenja statina u terapiju bolesnika s hipotireozom.

Kliničke karakteristike miopatije uzrokovane statinima

Do razvoja kliničke slike može doći bilo kad tijekom terapije statinima, ali najkarakterističnija je pojava simptoma nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci nakon započinjanja terapije.

Klinička slika miopatije uzrokovane statinima karakterizirana je bolovima i/ili slabošću proksimalnih skeletnih mišića. Afekcija mišića je simetrična, a može doći i do osjetljivosti mišića na palpaciju. Bolesnici mogu imati poteškoće u aktivnostima poput ustajanja iz sjedećeg položaja, uspinjanja uza stepenice i rada s rukama iznad glave. Uz navedene simptome kod nekih je bolesnika prisutan porast CK-a. Do razvoja kliničke slike može doći bilo kad tijekom terapije statinima, ali najkarakterističnija je pojava simptoma nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci nakon započinjanja terapije.

Postavljanje dijagnoze

Diferencijalno dijagnostički valja misliti i na druge moguće uzroke bolova i/ili slabosti mišića poput pretjerane tjelovježbe, hipotireoze i fibromijalgije.

Bolesnike koji su na terapiji statinima valja uputiti na to da jave simptome bolova i/ili slabosti mišića ukoliko do njih dođe.

Dijagnoza miopatije uzrokovane statinima temelji se na dobro uzetoj anamnezi u smislu pojave gore navedenih simptoma/znakova nakon uvođenja terapije statinom ili uvođenja nekog drugog lijeka koji stupa u farmakokinetsku ili farmakodinamsku interakciju sa statinom. Dijagnozu potvrđuje porast CK u odnosu na razinu prije uvođenja terapije. Oporavak bolesnika nakon prekidanja uzimanja statina također potvrđuje dijagnozu. Valja naglasiti kako normalna razina CK ne isključuje mogućnost toksičnog učinka statina na skeletne mišiće. Radi mogućnosti usporedbe, kod svakog bolesnika prije uvođenja statina u terapiju preporuča se odrediti CK. S druge strane, rutinsko praćenje razine CK kod asimptomatskih pacijenata se ne preporuča.

Diferencijalno dijagnostički valja misliti i na druge moguće uzroke bolova i/ili slabosti mišića poput pretjerane tjelovježbe, hipotireoze i fibromijalgije.

Zbrinjavanje bolesnika

Prema rezultatima nekih istraživanja niska razina vitamina D predisponirajući je čimbenik za miopatiju uzrokovanu statinima.

Bolesnike koji su na terapiji statinima valja upozoriti da jave simptome bolova i/ili slabosti mišića ukoliko do njih dođe. Kod pacijenata sa značajnom toksičnosti treba odmah prekinuti terapiju, uključujući i one s CK > 10x gornja granica normalnog raspona. Kod navedenog porasta CK obilna hidracija će pospješiti ekskreciju mioglobina i smanjiti rizik oštećenja bubrežne funkcije.

Kod gotovo svih bolesnika nakon prekida terapije statinima dolazi do prestanka simptoma, iako za potpuni oporavak može ponekad biti potrebno i nekoliko mjeseci. Aktivna terapija potrebna je samo kod bolesnika s rabdomiolizom.

Nakon prestanka simptoma i normalizacije CK savjetuje se sljedeći pristup prije eventualnog ponovnog uvođenja statina u terapiju, uz pažljivo praćenje CK:

1)      Potrebno je isključiti interakciju s lijekovima kao mogući uzrok miopatije. Ukoliko je interakcija bila vjerojatni uzrok miopatije, promjena terapije u statin koji se metabolizira drugačijim putem može razriješiti problem.

2)      Provjeriti druge moguće uzroke miopatije poput hipotireoze i manjka vitamina D. Prema rezultatima nekih istraživanja niska razina vitamina D predisponirajući je čimbenik za miopatiju uzrokovanu statinima.

3)      Ukoliko su isključeni faktori pod 1) i 2), može se pokušati s primjenom nekog statina s manjim potencijalom izazivanja miopatije, poput pravastatina i fluvastatina.

4)      Ako prethodno navedene strategije ne dovode do poboljšanja, može se pokušati s režimom primjene statina svaki drugi dan. Iako nije idealno, takvo doziranje može poboljšati podnošljivost, a i dalje do određene mjere smanjiti kardiovaskularni rizik.

Ukoliko se radilo o rabdomiolizi, valja izbjegavati ponovnu primjenu bilo kojeg statina, osim ako je rabdomioliza imala jasan i reverzibilan uzrok, npr. klinički značajnu interakciju s nekim drugim lijekom.

Zaključak

Statini su temeljni lijekovi za smanjenje koncentracije LDL-kolesterola te dovode do smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta. Općenito su sigurni i učinkoviti lijekovi, a među važnije nuspojave spadaju one vezane za skeletne mišiće. Do teških oštećenja mišića poput rabdomiolize dolazi vrlo rijetko, najčešće zbog usporene eliminacije statina uslijed interakcija s drugim lijekovima. Kako bi se smanjio rizik miopatije, valja odabrati najsigurniji statin (u kontekstu ostale terapije koju bolesnik prima) i primjenjivati ga u najnižoj učinkovitoj dozi. Također je potrebno odrediti CK prije početka terapije i informirati bolesnike o ovoj nuspojavi.

Literatura

1. Catapano AL, Graham I, et al. Authors/Task Force Members.; Additional Contributor.. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016 Oct 14;37(39):2999-3058.

2. Atorvox. Sažetak opisa svojstava lijeka. Datum revizije teksta: rujan, 2013.

3. Statex. Sažetak opisa svojstava lijeka. Datum revizije teksta: siječanj, 2016.

4. Reiner Ž. Što novo donose prve smjernice o liječenju dislipidemija Europskog kardiološkog društva i Europskog društva za aterosklerozu? Pregledni rad. Cardiologia Croatica, Vol.6 No.9-10 Rujan 2011.

5. Parker BA, Capizzi JA, et al. Effect of statins on skeletal muscle function. Circulation. 2013;127(1):96.

6. http://www.halmed.hr/Novosti-i-edukacije/Novosti/2006/Medusobne-razlike-u-nuspojavama-i-interakcijama-lijekova-iz-skupine-inhibitora-HGM-CoA-reduktaze-statini/97/

7. Up To Date database. Robert S Rosenson and Steven K Baker. Statin myopathy