Uvod

Najvažniji rizični čimbenik za razvoj demencije je upravo dob, što će reći da što osoba živi dulje, raste rizik da oboli od demencije.

Procjenjuje se da će do 2025. godine starija populacija predstavljati više od 20% ukupne svjetske populacije. Psihijatrijski poremećaji poput depresije i demencije postaju sve veći problem u medicinskom i ekonomskom smislu i zaslužuju prioritetno mjesto u istraživanjima. Demencija je kronični, općeniti, obično ireverzibilni gubitak kognicije. Demencija može nastati u bilo kojoj dobi, ali prvenstveno zahvaća starije (oko 5% onih između 65. i 74. godine života te 40% starijih od 85 godina).

Jedno od najvećih civilizacijskih postignuća je produljenje životnog vijeka. Prethistorijski čovjek je rijetko živio dulje od 35 godina, u zadnjih pedeset godina svjedočimo da velika većina ljudi dosegne 80-e godine i čini se da tendencija produljenja života i dalje traje, stoga svake godine čovječanstvo postaje sve starije. Ljudi dakle žive dulje no ikad, ali svi se slažu da dugovječnost sama po sebi nije dovoljna, nego se postavlja i pitanje kvalitete života u poodmakloj dobi. Pojedinci u starijoj dobi i dalje žele biti uključeni u društvo, dovoljno zdravi da sudjeluju u raznim aktivnostima i zadrže aktivne i prepoznatljive uloge u obitelji i društvu sve do kraja života.

Najvažniji rizični čimbenik za razvoj demencije je upravo dob, što će reći da što osoba živi dulje, raste rizik da oboli od demencije.

Veliki depresivni poremećaj (VDP) u starijoj populaciji pogađa više od 40 milijuna Amerikanaca u dobi starijoj od 65 godina, u Europi prevalencija depresije je 5% u općoj populaciji, a 15 − 20% u populaciji starijoj od 80 godina. Zanimljivo, učestalost komorbiditeta depresije i kognitivnih poremećaja se udvostručuje u svakom petogodišnjem intervalu u dobi nakon 70 godina i taj je komorbiditet prisutan u svakoj četvrtoj osobi u dobi nakon 85. godine. Kao posljedica povećanja prevalencije depresivnih simptoma s dobi, antidepresivi se široko primjenjuju u starijoj populaciji pacijenata sa i bez demencije. Trenutna klinička praksa je da se primjenjuju isti antidepresivi neovisno o dobi pacijenta ili se eventualno propisuju niže doze u starijoj populaciji obzirom na sporiji metabolizam i veću učestalost neželjenih nuspojava u odnosu na populaciju mlađih pacijenata. Praktično, svi danas primjenjivani antidepresivi djeluju na monoaminergičke sustave i većina su inhibitori noradrenalinskih i/ili serotononskih transportera. Selektivni inhibitori pohrane serotonina (SSRI), inhibitori pohrane noradrenalina (NDRI) i inhibitori pohrane obaju neurotransmitera (SNRI) smatraju se sigurnijim u odnosu na starije triciklike (TCA ) i inhibitore MAO (MAOI). Kardiovaskularni rizik i antikolinergičke nuspojave koje zahvaćaju kognitivne funkcije bacile su triciklike u drugi plan. Potrošnja SSRI je porasla za 5,8 puta od 1991. godine, dok je potrošnja tricikličkih antidepresiva ostala ista. Također je jedna studija pokazala da je potrošnja antidepresiva u starijoj životnoj dobi razdoblju od 2000 − 2002. godine udvostručena upravo zahvaljujući povećanju preskripcije SSRI-a.

Depresija i antidepresivi u starijoj životnoj dobi

Depresija kod starijih pacijenata može biti udružena s vaskularnom i Alzheimerovom demencijom (dva najčešća podtipa demencije).

Starenje je udruženo s propadanjem kognitivnih funkcija, a s druge strane prema DSM-V kriteriji klinički uočljivog kognitivnog deficita kao što su teškoće u donošenju odluka ili smetnje koncentracije predstavljaju istovremeno i kriterije za depresiju. Pretpostavlja se da hipeaktivnost HPA osi (HPA - hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda) vodi ka povećanju razine glukokortikoida koji se povezuje s poremetnjama memorije u animalnim, ali i u humanim modelima. Zato je od velikog značaja istražiti učinak antidepresiva ne samo na simptome raspoloženja, nego istovremeno i njihov utjecaj na kognitivne funkcije. To je još važnije kod gerijatrijskih pacijenata zato što vrlo često depresivni pacijent ima istovremeno i značajne simptome demencije. Specifično, kognitivni deficiti kod starijih depresivnih pacijenata uključuju deficite epizodne memorije, prepoznavanje, vizuospacijalne vještine, verbalnu fluentnost i psihomotornu brzinu. Štoviše, depresija kod starijih pacijenata može biti udružena s vaskularnom i Alzheimerovom demencijom (dva najčešća podtipa demencije).

Iako je etiologija depresije i demencije do kraja nepoznata, promjene hipokampalnih struktura prisutne su u oba poremećaja. Neuroslikovne studije na humanim modelima pokazuju redukciju hipokampalnog volumena u korelaciji s duljinom depresije. Također, postoje dokazi da terapija antidepresivima smanjuje hipokampalnu atrofiju, a hipokampus je jedna od samo nekoliko regija u mozgu gdje je neurogeneza/neuroplastičnost u zdravom odraslom mozgu moguća. Prava uloga tih „novorođenih neurona“ nije do kraja poznata, ali neki dokazi govore u prilog činjenici da su oni u svezi s bihevioralnim učincima nekih antidepresiva, kao i nekim kognitivnim procesima koji su povezani s hipokampusom.

Starenje je povezano sa smanjenom neurogenezom u hipokampusu kod animalnih i humanih modela, iako se čini da je to izraženije kod animalnih modela.

Zahvaljujući činjenici da je terapijski učinak poznatih antidepresiva u starijoj populaciji ograničen, istražuju se nove terapijske mogućnosti, među kojima su i agensi koji djeluju na GABA receptore. Pretkliničke studije pokazuju da GABA B receptor antagonisti imaju antidepresivni učinak i pojačavaju hipokampalnu neurogenezu in vivo kod miševa. Zanimljivo, GABA B receptor antagonisti pojačavaju kognitivne kapacitete kod starijih pacijenata s blagim kognitivnim poremećajem.

Kao što smo već napomenuli, depresija je često udružena s poremećajem kognicije i moždanih funkcija u bilo kojoj dobi, ali takva oštećenja su posebno problematična kod starijih zbog dodatnog tereta normalnog kognitivnog zatajenja koje prati stariju dob.

Pacijenti s tzv. kasnom depresijom (late - life depression) pokazuju oštećenja kognicije i moždanih struktura, neovisno o poremećaju raspoloženja. Depresija se smatra kasnom kad se javi iza 60 godine života. U liječenju kasne depresije potrebno je obratiti pozornost na obje skupine simptoma (afektivne i kognitivne). Budući je poznato da kolinergički sustav igra važnu ulogu u kogniciji, neka istraživanja naglašavaju važnost stimulacije nikotinskih receptora u cilju pojačavanja kognitivnih funkcija, kao i pojačanja efikasnosti antidepresiva u liječenju kasne depresije. Stimulacija muskarinskih receptora se povezuje s egzacerbacijom depresivnih simptoma, dok stimulacija nikotinskih receptora može dovesti do poboljšanja kognicije, bez poremećaja raspoloženja. Kasna depresija postaje nova terapijska meta u razvoju agonista nikotinskih receptora, a svakako je važno naglasiti važnost paralelnog liječenja kognitivnih simptoma, kao i simptoma poremećaja raspoloženja u cilju potpunijeg liječenja depresivne bolesti u starijoj životnoj dobi.

Depresija i demencija

Dob pojave depresije ima različit utjecaj - ako se radi o ranoj depresiji onda se ona promatra u kontekstu rizičnog čimbenika, dok pojava depresije u kasnijoj životnoj dobi vjerojatnije predstavlja prodrom demencije.

Rizični čimbenici za demenciju se dijele na modificirajuće i nemodificirajuće, a pored hipertenzije, dijabetesa, pušenja, fizičke inaktivnosti, depresija se također spominje kao jedan od važnijih modificirajućih rizičnih čimbenika te se smatra da se 4 − 11% svih slučajeva Alzheimerove demencije može pripisati upravo depresiji. Iako je depresija afektivni, a demencija kognitivni poremećaj njihovi su simptomi često preklapajući. Nadalje poznato je da je depresija uglavnom reverzibilan, a demencija nažalost ireverzibilan poremećaj. Jedna velika meta analiza je pokazala da anamneza depresije bilo kada u životu gotovo dvostruko povećava rizik kasnije pojave demencije. Očekivano, dob pojave depresije ima različit utjecaj - ako se radi o ranoj depresiji onda se ona promatra u kontekstu rizičnog čimbenika, dok pojava depresije u kasnijoj životnoj dobi vjerojatnije predstavlja prodrom demencije. Promatrajući vremensku korelaciju depresije i demencije možemo reći da postoji više modela:

1. depresija kao prodrom demencije

2. depresija kao rizični čimbenik

3. depresija kao posljedica demencije

4. komorbiditet depresije i demencije

U prvom slučaju depresija i demencija se promatraju kao dvije vremenske točke na istom kontinuumu - depresivni simptomi počinju neposredno prije ili istovremeno s kognitivnim deficitima. Također postoji i mogućnost da patološke promjene mogu početi desetljećima prije demencije i manifestiraju se depresivnim simptomima ranije, a demencijom kasnije te da ekspresija depresije znači prisustvo istog neuropatološkog mehanizma koji će konačno prerasti u demenciju protekom vremena.

Činjenica da je depresija nekad rizični čimbenik za demenciju može se objasniti tako da depresija utječe na stopu gubitka neurona, smanjuje kognitivne rezerve i tako snižava prag za pojavu demencije. Treća mogućnost je tzv. reaktivna hipoteza gdje svjesnost o kognitivnim deficitima vodi u depresiju te depresija nastaje kao posljedica uvida, osobito u ranim stadijima demencije

Depresija melankoličnog tipa jedini je podtip depresije povezan s povećanim rizikom za demenciju. Melankolija ima trajni negativan učinak na kogniciju budući je povezana s hiperkortizolizmom i oštećenjem hipokampusa.

Demencija u komorbiditetu s depresivnim simptomima povezuje se s povećanim korištenjem medicinskih službi, povećanjem rizika od suicida te većim intenzitetom i bržom progresijom kognitivnih deficita. Izvješća o prevalenciji komorbidne depresije u demenciji kreću se od 3 − 50%, zahvaljujući različitim metodama procjene, dijagnostičkim kriterijima, stadijima demencije i drugim čimbenicima. Komorbidna depresija komplicira dijagnostiku, ograničava terapijske pristupe i ishode, te smanjuje kvalitetu života bolesnika i skrbnika. Terapijske smjernice za liječenje depresije u AD preporučaju da prva linija budu lijekovi s minimalnim ili najrjeđim nuspojavama. Lijekovi izbora su SSRI (fluoksetin, paroksetin i sertralin), SNRI (venlafaksin) ili novi lijekovi uključujući mirtazapin. Preporuke Canadian Consensus Conference on Dementia (3rd CCCDTD) su da ako depresivni simptomi ne reagiraju na nefarmakološke postupke svakako treba razmotriti primjenu SSRI. Nadalje, europske smjernice od British Psychological Society i Royal College of Psychiatrists preporučaju da pacijenti s demencijom koji imaju i depresivni poremećaj dobiju antidepresivnu terapiju, te da se pripravci s antikolinergičkim djelovanjem izbjegavaju. Brojni su dokazi iz animalnih studija da antidepresivi imaju neuroprotektivni i protuupalni učinak, ali su rezultati studija o opravdanosti liječenja depresivnih simptoma u okviru demencije antidepresivima nekonzistentni.

Većina dokaza ide u prilog činjenici da je progresija patoloških promjena neuronalnog citoskeleta ključna u određivanju uznapredovalosti demencije (AD), ali točan uzrok i evolucija tih promjena, inicijalno sijelo gdje započinju i predispozicija neurona da bude zahvaćen tim promjenama nije poznata. Premda su današnji dijagnostički kriteriji većinom usmjereni na kognitivne deficite koji nastaju uslijed hipokampalne disfunkcije kao i disfunkcije viših kortikalnih struktura, nekognitivni, bihevioralni i psihološki simptomi kao što su promjene raspoloženja, emocije, apetit i ciklus budnosti-spavanja, konfuzija, agitacija i depresija su također dio demencije. Neki od tih simptoma javljaju se vrlo rano te postoje dokazi o uključenosti struktura moždanog debla, u najvećoj mjeri serotoninskih jezgara, poglavito DRN (dorsal raphe nuclei). Postoje također istraživanja o uključenosti drugih monoaminergičkih sustava, osim serotoninskog, u etiopatogenezi demencije (dopaminergički, noradrenergički, histaminergički i melatonergički.sustav). Locus coeruleus (LC) i dorsal raphe nuclei (DRN) su dvije jezgre u moždanom deblu koje su prve zahvaćene abnormalnostima tau proteina u sporadičnoj AD, rezultirajući bihevioralnim i kognitivnim simptomima u okviru ranih stadija AD. Navedene činjenice ukazuju na povezanost depresije i AD u smislu da je depresija često pretklinička manifestacija AD. Povezanost depresivnih simptoma s redukcijom volumena hipokampusa u ranoj AD , kao i hipometabolizam te povećan rizik neurokognitivnih deficita nadalje učvršćuje koncept depresije kao rizičnog čimbenika neurodegeneracije općenito.

U zaključku možemo reći da su depresija i demencija povezane, ali priroda te povezanosti nije do kraja razjašnjena i ne može se reći sa sigurnošću da je kauzalna. Pojava depresivnih simptoma u kasnijoj životnoj dobi zahtijeva uvijek i kognitivnu procjenu. Potrebna su daljnja istraživanja o primjeni antidepresiva u starijoj životnoj dobi i njihovom potencijalnom prokognitivnom učinku.

Literatura

1. Lilia Zurkovsky,  Warren D. Taylor, and Paul A. Newhouse. Cognition as a therapeutic target in late-life depression:potential for nicotinic therapeutics  Biochem Pharmacol. 2013. 15; 86(8)
2.  Amir A. Sepehry, Philip E. Lee, Ging Yuek R. et al. Effect of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors in Alzheimer’s Disease with Comorbid Depression. A Meta-Analysis of Depression and Cognitive Outcomes. Drugs Aging (2012) 29:793–806
3. Goran Šimić, Mirjana Babic Leko, Selina Wray et al..Monoaminergic neuropathology in Alzheimer’s disease.Progress in Neurobiology 151 (2017) 101–138
4. Daniela Felice, Olivia F. O’Leary et all.When ageing meets the blues: Are current antidepressants effective in depressed aged patients? Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2015)
5. Carrie Shilyansky, Leanne M Williams, Anett Gyurak et al. Eff ect of antidepressant treatment on cognitive impairments associated with depression: a randomised longitudinal studyLancet Psychiatry 2016http://dx.doi.org/10.1016/