Uvod

Bol može biti povezana i s bolnim procedurama kao što su punkcija i biopsija koštane srži ili može nastati zbog nuspojava lijekova i komplikacija terapijskih postupaka. U liječenju malignih hematoloških bolesti koriste se neurotoksični lijekovi i kemoterapijski protokoli koji često izazivaju teške i vrlo bolne mukozitise, a većina bolesnika je značajno imunokompromitirana te je sklona reaktivaciji Varicella Zoster virusa (VZV) koji može izazvati vrlo bolni sindrom.

Bol je neugodno senzorno i emotivno iskustvo koje je posljedica prijetećeg ili nastalog oštećenja tkiva. Bol je jedan od najvažnijih faktora koji direktno utječu na kvalitetu života bolesnika. Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) milijuni ljudi u svijetu pate od umjerene i teške boli zbog nedovoljnog angažmana liječnika i nedostatka standardiziranog pristupa bolesnicima s boli. Jedan od ciljeva SZO je donošenje smjernica za liječenje boli koje bi bile usmjerene prema različitim tipovima boli i prema različitim ciljnim skupinama, uz isticanje važnosti adekvatne i legitimne primjene opioida (1). Kod bolesnika koji zahtijevaju palijativnu skrb, bol je najčešći i najozbiljniji uzrok patnje bolesnika. Smatra se da 52% hematoloških bolesnika u nekoj od faza bolesti ili liječenja trpi bolove (2). Bol može biti direktna posljedica same bolesti i u tom slučaju nastaje zbog pritiska koji vrše maligne stanice unutar koštane srži ili solidnih organa izazivajući edem i lokalnu ishemiju, pritisak na živčane završetke ili putem lokalnog izlučivanja različitih citokina koji podražuju živčane završetke, ali i zbog kompresije susjednih organa i neuralnih struktura rastućom tumorskom masom. Ovako izazvana bol najčešće se javlja kod bolesnika s akutnim leukemijama, multiplim mijelomom i kod bolesnika s limfomima velike tumorske mase unutar toraksa, abdomena ili CNS-a. Bol može biti povezana i s bolnim procedurama kao što su punkcija i biopsija koštane srži ili može nastati zbog nuspojava lijekova i komplikacija terapijskih postupaka. U liječenju malignih hematoloških bolesti koriste se neurotoksični lijekovi i kemoterapijski protokoli koji često izazivaju teške i vrlo bolne mukozitise, a većina bolesnika je značajno imunokompromitirana te je sklona reaktivaciji Varicella Zoster virusa (VZV) koji može izazvati vrlo bolni sindrom.

Prije početka liječenja boli neophodno je odrediti vrstu i intenzitet boli. Bol se prema trajanju dijeli na akutnu, kroničnu i probijajuću. Prema načinu nastanka bol se dijeli na neuropatsku i nocioceptivnu, koja može biti somatska i visceralna te površinska i duboka. Postoje jasne preporuke za procjenu i liječenje boli kod onkoloških bolesnika (3-6) kao i smjernice za liječenje svakog od navedenih tipova boli (7-9). Zbog prirode bolesti i specifičnog liječenja, bolesnici s malignim hematološkim bolestima često imaju istovremeno više različitih tipova boli. U hematologiji postoji nekoliko specifičnih bolnih sindroma koji zahtijevaju posebnu pažnju (10). To je koštana bol nastala kao posljedica infiltracije koštane srži, zatim bol vezana uz osteolizu, bol koja je posljedica mukozitisa, glavobolja i neuropatska bol. Liječenje boli kod dijela hematoloških bolesnika može biti vođeno preporukama koje se odnose na osnovni tip prisutne boli, no kod velikog broja bolesnika bol je vrlo kompleksna te zahtijeva poseban, individualizirani pristup.

Epidemiologija

Relativno je mali broj objavljenih radova o boli kod hematoloških bolesnika. Prema rezultatima Talijanske studije praćenja bolesnika s malignim hematološkim bolestima njih 52% pati zbog bolova (11). Pojava i intenzitet bolova ovisi o vrsti osnovne bolesti, načinu liječenja i o fazi bolesti (12). Pokazano je da oko 40% bolesnika s akutnom limfoblastičnom leukemijom ima bolove u vrijeme postavljanja dijagnoze (10, 13). S druge strane, prema podacima iz rada Stelfeta i sur. (14) čak 76% bolesnika u terminalnoj fazi akutne mijeloične leukemije trpi jake bolove. Costantina i sur.(15) su pokazali da u zadnja tri mjeseca života 86% bolesnika s multiplim mijelomom i 83% bolesnika s akutnom leukemijom i limfomima pati zbog bolova. Dobra kontrola bolova postiže se samo kod polovine ovih bolesnika što značajno narušava kvalitetu životu i dnevnu aktivnost pacijenata koja je smanjena kod njih 42% (12).

Najčešći uzroci bolova kod hematoloških bolesnika su infiltracija koštane srži koja se javlja u 33% svih bolesnika, limfadenopatija i infiltracija solidnih organa uzrok je boli kod 18% bolesnika, osteolize kod 16% bolesnika, oralni mukozitis kod 11%, bolovi vezani uz Herpes Zoster kod 6% bolesnika te bolovi koji su posljedica meningealne infiltracije kod 5% bolesnika (11).

Patofiziologija boli

Descendentna dezinhibicija predstavlja neadekvatnu funkciju descendentnom sustavu za kontrolu boli, obično na razini stražnjih rogova leđne moždine. Ona rezultira nedovoljnom endogenom inhibicijom prijenosa bolnih podražaja ili čak njihovim pojačavanjem.

Bolni podražaj nastaje na perifernom receptoru, nociceptoru. Nociceptori su zapravo slobodni živčani završeci Aδ i C vlakana koji prenose bolni podražaj. Oni se u velikom broju nalaze u koži, prisutni su na sluznicama, mišićima, u periostu, ovojnicama unutarnjih organa, te stijenkama krvnih žila i šupljih organa. Nociceptore ekscitiraju mehanički, kemijski i termalni podražaji. Vlakna Aδ su tanka, mijelizirana i brzo prenose podražaje (2-30 m/s) dok debela, nemijelizirana C vlakna sporo prenose podražaje (0,5-1,5 m/s). Ova vlakna sežu do leđne moždine putem stražnjih korijena. Tamo se odvija prenošenje podražaja na neuron drugog reda. Neuroni drugog reda prelaze na kontralateralnu stranu i putem lateralnih talamičkih trakova sežu do mozga. Obrada bolnog podražaja vrši se u leđnoj moždini, retikularnoj formaciji, meduli oblongati, talamusu, hipotalamusu, limbičkom sustavu i kori velikog mozga. Silazna inhibicija boli na nivou leđne moždine, tzv. descedentna inhibicija, je obrambeni mehanizam organizma koji dovodi do smanjenja osjećaja boli.

Neuropatska bol nastaje kao posljedica oštećenja ili bolesti somatosenzornog dijela živčanog sustava. Osnovni mehanizmi nastanka neuropatske boli su periferna i centralna senzitizacija, ektopična neuronska izbijanja i descendentna dezinhibicija.

Periferna senzitizacija nastaje kad zbog ektopičkog izbijanja impulsa u oštećenim aferentnim C vlaknima dolazi do stvaranja akcijskog potencijala koji se širi do perifernih živčanih završetaka gdje dovodi do otpuštanja neuropeptida, tzv. neurogene upale i podražaja nociceptora. Periferna senzitizacija rezultira hiperalgezijom (pojačanim osjetom boli) i alodinijom (osjećaj boli koji se javlja nakon podražaja koji nije bolan). Ektopična neuronska izbijanja nastaju kad u oštećenim vlaknima dolazi do nastanka većeg broja natrijskih kanalića koji su prepodražljivi, te dovode do spontanog stvaranja akcijskih potencijala. Mehanizmom ektopičnih izbijanja nastaje intenzivna bol koja se opisuje nalik na „električni udar“. Centralna senzitizacija nastaje zbog patoloških promjena u stražnjim rogovima leđne moždine i na višim razinama središnjega živčanog sustava. Radi se o promjenama u funkcionalnom stanju neurona i putu provođenja boli koji nastaju zbog povećane membranske podražljivosti i sinaptičke efikasnosti ili zbog smanjenja inhibicije. Descendentna dezinhibicija predstavlja neadekvatnu funkciju descendentnom sustavu za kontrolu boli, obično na razini stražnjih rogova leđne moždine. Ona rezultira nedovoljnom endogenom inhibicijom prijenosa bolnih podražaja ili čak njihovim pojačavanjem (16-18). 

Vrste boli

Vrsta boli odrediti će se na temelju karakteristika same boli, vremenu pojavljivanja i trajanja, mjestu maksimalne boli, širenju boli, faktora koji pogoduju pojavi boli ili smanjenju intenziteta boli, ali i na temelju poznavanja karakteristika bolesti i njene proširenosti, kao i provedenog liječenja (19-22).

Neurobiološka bol može biti nociceptivna i neuropatska. Nocioceptivna bol je ona nastala kao posljedica direktnog podražaja ili oštećenja živčanih završetaka, nociceptora. Ova bol može biti površinska somatska, duboka somatska, te visceralna. Somatsku bol pacijenti opisuju kao rezajuću i točno ju mogu locirati, dok je visceralna bol mukla, difuzna, tipa pritiska i najčešće se teško locira. 

Površinska somatska bol

Površinska somatska bol nastaje zbog oštećenja ili upale kože i sluznica. Ova bol je u hematologiji najčešće izazvana ulkusima kože nastalim zbog infiltracije bolesti ili zbog infekcija, te oštećenjima sluznica u sklopu mukozitisa nastalog zbog liječenja citostaticima ili zračenjem. 

Duboka somatska bol

Duboka somatska bol javlja se pri punkciji i biopsiji kosti. Ovaj oblik boli je najčešće posljedica same bolesti, odnosno infiltracije koštane srži, osteliza i mikrofraktura kosti, zatim može nastati i zbog distenzije kapsule jetre ili slezene kod infiltracije organa. Glavobolja je duboka somatska bol koja nastaje zbog infiltracije meningi stanicama limfoma ili leukemije, odnosno zbog pritiska limfomske mase na okolne moždane strukture. Duboka somatska bol može nastati i kao komplikacija liječenja,  zbog razvoja apscesa unutarnjih organa, celulitisa, pleuritisa, duboke venske tromboze, mišićnog spazma, mišićne atrofije ili kontraktura. 

Visceralna bol

Visceralna bol nastaje pri povećanju unutarnjih organa, najčešće splenomegaliji i hepatomegaliji, ali i kao posljedica pritiska uvećanih limfnih čvorova na okolne strukture. Jednako tako visceralna bol može biti i jatrogena, može nastati zbog pankreatitisa kod primjene L- asparaginaze, jatrogene konstipacije ili kod jatrogenog mukozitisa crijeva.

Neuropatska bol

Neuropatska bol je poseban oblik boli koji nastaje kao posljedica oštećenja ili disfunkcije perifernog ili centralnog živčanog sustava. Može biti posljedica same bolesti, npr. kod amiloidoze kada dolazi do taloženja amiloida ili paraproteina u periferne živce, zatim kod pareze pleksusa izazvane infiltracijom ili direktnom kompresijom, ali i u sklopu infektivnih komplikacije liječenja kao i liječenja neurotoksičnim lijekovima. Postherpetička bol je česta komplikacija kod hematoloških bolesnika. U hematologiji se koristi čitav niz lijekova koji mogu izazvati tešku, ali najčešće reverzibilnu neuropatiju. Od starijih lijekova to su u prvom redu vinka alkaloidi, a od novijih i često korištenih lijekova u tu skupinu spadaju bortezomib, talidomid, lenalidomid, brentuksimab (23-29). Centralna neuropatska bol izazvana je kompresijom spinalnog kanala i infiltracijom CNS-a osnovnom bolesti. Neuropatska bol karakterizirana je hiperalgezijom i alodinijom. Hiperalgezija je povećana bolna osjetljivost na nociceptivni podražaj. Alodinija je bolna reakcija na ne-nocioceptivni podražaj, što znači da podražaj nježnim dodirom ili toplinom može izazvati osjet jake boli. Za razliku od nocioceptivne boli, neuropatska bol se češće javlja i jačeg je intenziteta u mirovanju, naročito noću, zbog čega remeti san. Kod kronične neuropatske boli javlja se poremećaj spavanja, tjeskoba i depresija koje jedna drugu potenciraju i zatvaraju krug u kojem se pojačavaju smetnje.

Kod hematoloških bolesnika se vrlo često susrećemo s miješanom boli, odnosno s bolnim sindromom koji ima komponente nocioceptivne i neuropatske boli.

Akutna, kronična i probijajuća bol

Prema vremenu trajanja bol se dijeli na akutnu, kroničnu i probijajuću bol.

Akutna bol nastaje kao posljedica novonastalog oštećenja tkiva, dok kronična bol traje više mjeseci i najčešće je posljedica dugotrajnog i neizliječenog oštećenja tkiva i organa. Kronična bol se definira kao ona koja traje duže od 3 odnosno 6 mjeseci.

Probijajuća bol je intenzivna i kratkotrajna bol koja se javlja unatoč dobro kontroliranoj kroničnoj boli. Ona po svom nastanku može biti idiopatska, odnosno spontana kada nastaje bez poznatog predisponirajućeg faktora te je zbog toga nepredvidiva. Drugi oblik je incidentalna, odnosno ona koja nastaje kao posljedica nekog poznatog provocirajućeg podražaja, najčešće promjene položaja tijela ili nekog pokreta, kašlja, gutanja. Ova bol je predvidiva te se može prevenirati. Ukoliko probijajuća bol nastaje u vrijeme neposredno prije doze lijeka kojim se liječi kronična, pozadinska bol, znači da se ne radi o pravoj probijajućoj boli nego o neadekvatno liječenoj kroničnoj boli.

Jatrogena bol

Prema etiologiji, bol se može podijeliti na onu koja je nastala ako posljedica same bolesti i na jatrogenu bol. Jatrogena bol može biti posljedica dijagnostičkih procedura, ali i primjene lijekova. Osim ranije navedenih neurotoksičnih lijekova, jatrogena bol može biti i posljedica dugotrajne primjene kortikostroida koji dovode do osteoporoze (29) kao i primjene granulocitnih faktora rasta (30) koji zbog nagle ekspanzije hematopotskih stanica također dovode do intenzivnih bolova u kostima. Intenzivna kemoterapija i postupak kondicioniranja prije transplantacije matičnih hematopoetskih stanica mogu dovesti do teškog mukozitisa koji je praćen intenzivnim bolovima (31-38).

Detekcija i stupnjevanje boli

Da bi se bol na pravilan način prevenirala i pravovremeno započela liječiti potrebno je poznavanje prirode hematološke bolesti i njene dinamike, jednako kao i dijagnostičkih procedura, načina liječenja i mogućih nuspojava lijekova i procedura.

Najčešće korištene bolne procedure u hematologiji su punkcija i biopsija koštane srži, lumbalna punkcija i punkcija pri postavljanju centralnog venskog puta. Prije bolnih procedura kod svih pacijenata je potrebno provesti profilaksu boli.

Liječnik se o prisustvu boli kod hematološkog bolesnika treba informirati pri svakom kontaktu s bolesnikom. Ukoliko se bolesnik sam ne žali na bol, potrebno je postaviti direktno pitanje vezano za prisustvo boli. Ukoliko bol postoji, u sljedećem koraku potrebno je odrediti intenzitet i vrstu boli.

Za određivanje intenziteta boli postoje razrađene skale, koje su jednostavne u primjeni i koje ne zahtijevaju poseban angažman bolesnika niti osoblja. Najjednostavnije su vizualne analogne skale (VAS – Visual Analog Score i Wong-Bakerova skala prilagođena djeci), zatim numeričke (NRS - Numerical Rating Scale) i verbalne ljestvice, sve bazirane na bolesnikovoj vlastitoj procjeni boli. 

U procjeni boli od strane liječnika često se koristi FAS skor (FAS score -The Functional Activity Scale Score) u kojem se ocjenjuju aktivnosti bolesnika na temelju kojih se procjenjuje bol. U FAS skoru opisuju se tri razine fizičke aktivnosti, A – nema ograničenja fizičke aktivnosti bolesnika zbog bolova, izmjereni je intenzitet boli od 0 do 3, B – manje ograničenje fizičke aktivnosti bolesnika, bolesnik osjeća umjerenu do snažnu bol, izmjereni je intenzitet boli od 4 do 10, C – značajno ograničenje fizičke aktivnosti bolesnika uzrokovane bolovima, neovisno o izmjerenom intenzitetu boli (39-40). VAS, NRS i verbalne ljestvice se ne smatraju adekvatnima za detekciju i procjenu intenziteta neuropatske boli te se u tim slučajevima koriste posebni upitnici s bodovnim sustavno (41).

Za procjenu boli mogu se koristiti i objektivne metode kojima se indirektno procjenjuje bol ili mogući razvoj boli na temelju proširenosti bolesti i kompresije na okolne strukture i organe. To su u prvom redu slikovne metode (RTG, MSCT, MR, PET CT, scintigrafija tehnecijem Tc-MIBI), ali i elektrofiziološke metode kao EMNG.

Kad se započne s liječenjem boli, neophodno je procijeniti učinkovitost terapije. Ukoliko se radi o intenzivnoj, akutnoj ili probijajućoj boli, procjena jačine boli se radi nakon svake pojedinačne intervencije u liječenju sve do postizanja zadovoljavajuće analgezije, što može biti svakih nekoliko sati ili ponekad i više puta unutar jednog sata. Kod kronične boli procjena učinkovitosti terapije se može raditi jednom dnevno ili rjeđe, ukoliko je bol blaga i ne zahtjeva dodatne intervencije.

Literatura

1. WHO Normative Guidelines on Pain Management Report of a Delphi Study to determine the need for guidelines and to identify the number and topics of guidelines that should be developed by WHO Geneva June 2007
2. Niscola P, Tendas A, Scaramucci L, et al. Pain in Malignant, Hematology, Expert Rev Hematol. 2011; 4(1), 81-93.
3. NCCN Guidelines for Supportive Care:  Adult Cancer Pain Versino 2.2017 objavaljeno na NCCN web 2017
4. C. I. Ripamonti  D. Santini  E. Maranzano  M. Berti  F. Roila on behalf of the ESMO Guidelines Working Group, Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines, Annals of Oncology, 2012, 23, 139–154.
5. Persoli Gudelj M, Juretić A, Lončarić Katušin M, Smjernice za liječenje karcinomske boli odraslih, HDLB – HLZ, Bol, 2011, 1(2); 1-14.
6. ASCO Issues New Guideline on Chronic Pain Management in Adult Cancer Survivors For immediate release, objavljno  na ASCO web 2016 5.              
7. Majerić Kogler V, Frković V, Kvolik S, Perković M, Kopić D, Pavičić Perković S, Elezović N,  Butković D, Fingler D, Lončarić Katušin M. Smjernice za liječenje akutne boli, HDLB – HLZ, Bol, 2013, 3(6); 1-67.
8.  Attala N, Cruccua G, Haanpääa M,  Hanssona P, Jensena, T S, Nurmikkog T,  Sampaioh C, S. Sindrupi S, Wiffenj P.  Smjernice EFNS-a za farmakološko liječenje neuropatske boli Radna skupina Europske federacije neuroloških društava (EFNS)/Članak trajne medicinske izobrazbe European Journal of Neurology 2006, 13:1153-1169
9. Attal N, Cruccu G, Baron R et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur. J. Neurol. 17(9), 1113–88.
10. Niscola P, Arcuri E, Giovannini M, et al. Pain syndromes in haematological malignancies: an overview. The Haemathology Journal; 2004; 5,293-303
11. Niscola P, Cartoni C, Romani C et al. Epidemiology, features and outcome of pain in patients with advanced hematological malignancies followed in a home care program: an Italian survey. Ann. Hematol. 86(9), 671–676.
12. Tendas A, Niscola P, Giovannini M, et al. Epidemiologyand pathogenesis of incident pain related disability in malignant hematology: an Italian survey. Ann Haematol 2011, 90:719-720
13. Johnsen AT, Tholstrup D, Petersen MA, Pedersen L, Groenvold M. Health related quality of life in a nationally representative sample of haematological patients. Eur. J. Haematol. 2009; 83(2), 139–148
14. Stalfelt AM, Brodin H, Pettersson S, Eklof A. The final phase in acute myeloid leukaemia (AML). A study on bleeding, infection and pain. Leuk. Res. 2003; 27, 481–488.
15. Costantini M, Ripamonti C, Beccaro M, Montella M, Borgia P, Casella C, Miccinesi G. Prevalence, distress, management, and relief of pain during the last 3 months of cancer patients' life. Results of an Italian mortality follow-back survey. Ann Oncol., 2004: 20(4):729-35
16. Barada A. Neuropatska bol,   Medicus,  2014 Vol.23 No.2. Liječenje boli Rujan 2014.
17. Jensen TS, Baron R, Haanpää M i sur. A new definition of neuropathic pain. Pain 2011;152:2204–5.
18. Baron R, Binder A, Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis, patophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol 2010;9:807–19.
19. Woolf CJ. American College of Physicians; American Physiological Society. Pain: moving from symptom control toward mechanism-specific pharmacologic management. Ann. Intern. Med. 2004;140(6), 441–45
20. Fine PG, Miaskowski C, Paice JA. Meeting the challenges in cancer pain management. J. Support Oncol.  2004; 2(6 Suppl. 4), 5–22.
21. Sabino MA, Mantyh PW. Pathophysiology of bone cancer pain. J. Support Oncol. 2005, 3(1), 15–24 .
22. Lossignol DA, Dumitrescu C. Breakthrough pain: progress in management. Curr. Opin. Oncol. 2010; 22(4), 302–306.
23. Diezi M, Nydegger A, Di Paolo ER, Kuchler H, Beck-Popovic M. Vincristine and intestinal pseudo-obstruction in children: report of 5 cases, literature review, and suggested management. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2010;  32(4), 126–130 .
24. Chaudhry V, Cornblath DR, Polydefkis M, Ferguson A, Borrello I. Characteristics of bortezomib- and thalidomide-induced peripheral neuropathy. J. Peripher. Nerv. Syst.  2008;13(4), 275–282.
25. Mohty B, El-Cheikh J, Yakoub-Agha I, Moreau P, Harousseau JL, Mohty M. Peripheral neuropathy and new treatments for multiple myeloma: background and practical recommendations. Haematologica  2010; 95(2), 311–319.
26. Cavaletti G, Jakubowiak AJ. Peripheral neuropathy during bortezomib treatment of multiple myeloma: a review of recent studies. Leuk. Lymphoma 2010;  51(7), 1178–1187 .
27. Sioka C, Kyritsis AP. Central and peripheral nervous system toxicity of common chemotherapeutic agents. Cancer Chemother. Pharmacol. 2009; 63(5), 761–767 .
28. Fujii N, Ikeda K, Koyama M et al. Calcineurin inhibitor-induced irreversible neuropathic pain after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Int. J. Hematol. 2006;  83(5), 459–461 .
29. Frieze DA. Musculoskeletal pain associated with corticosteroid therapy in cancer. Curr. Pain Headache Rep.2010; 14(4), 256–260
30. Pinto L, Liu Z, Doan Q, Bernal M, Dubois R, Lyman G. Comparison of pegfilgrastim with filgrastim on febrile neutropenia, grade IV neutropenia and bone pain: a meta-analysis of randomized controlled trials. Curr. Med. Res. Opin. 2007; 23(9), 2283–2295.
31. Cartoni C, Efficace F, Tendas A et al. Assessing symptoms in hematology from the patients’ perspective: feasibility of a patient reported instrument in clinical research. Haematologica 2010; 95(Suppl. 2), 188
32. Baker KS, Ness KK, Weisdorf D et al. Late effects in survivors of acute leukemia treated with hematopoietic cell transplantation: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Leukemia 2010; 24(12), 2039–2047.
33. Aricò M, Boccalatte MF, Silvestri D et al. Osteonecrosis: an emerging complication of intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Haematologica  2003; 88(7), 747–753 .
34. Srinivasan D, Shetty S, Ashworth D, Grew N, Millar B. Orofacial pain – a presenting symptom of bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaws. Br. Dent. J. 2007:  203(2), 91–92.
35. Vahtsevanos K, Kyrgidis A, Verrou E et al. Longitudinal cohort study of risk factors in cancer patients of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. J. Clin. Oncol. 2009;  27(32), 5356–5362.
36. Boonyapakorn T, Schirmer I, Reichart PA, Sturm I, Massenkeil G. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws: prospective study of 80 patients with multiple myeloma and other malignancies. Oral Oncol. 2008;  44(9), 857–869.
37. Niscola P, Romani C, Scaramucci L et al. Pain syndromes in the setting of haematopoietic stem cell transplantation for haematological malignancies. Bone Marrow Transplant. 2008;  41(9), 757–764 .
38. Niscola P. Mucositis in malignant hematology. Expert Rev. Hematol.  2010; 3(1), 57–65.
39. Davis MP, Walsh D. Cancer pain: how to measure the fifth vital sign. Cleve. Clin. J. Med.; 2004 71(8), 625–632.
40. Chauhan A, Weiss J, Warrier R. Effective management of pain in pediatric hematology and oncology. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2010; 11(2), 577–579.
41. Bennet MI. Diagnosing neuropathic pain in clinical practice. In: Neuropathic Pain. Oxford University Press, Oxford, UK,  2006: 25–35.