Koštana bol

Koštana bol je najčešći bolni sindrom kod bolesnika s malignim hematološkim bolestima (1, 2). Često se javlja kod bolesnika koji boluju od akutnih leukemija i multiplog mijeloma. Smatra se da više od polovine ovih bolesnika ima bol u kostima u nekoj od fazi bolesti i da praktički svi bolesnici koji dođu u terminalnu fazu bolesti u kojoj je prisutan nekontrolirani rast malignog klona imaju vrlo intenzivne koštane bolove (3).

Koštana bol nastaje zbog više razloga.

Ekspanzija malignog klona, odnosno hematopoetskog matriksa unutar zatvorenog prostora kosti dovodi do povišenog intraosealnog tlaka. Povišen intraostalni tlak, s jedne strane dovodi do smanjene opskrbe krvlju te ishemije, a s druge strane do pritiska na periost koji je prožet brojnim živčanim završecima (4). Dio boli je generiran produkcijom prostglandina E2 zbog indukcije ciklooksigenaze (COX-2) putem interleukina 1-beta. Prostaglandini E2 direktno djeluju na nocioceptore u kosti i izazivaju bol (5-7). Kod bolesnika s multiplim mijelomom često su prisutne osteolize koje izazivaju bol ili direktnim kemijskim podražajem na nocioceptore locirane u kosti ili mikrofrakturama na način da fragmenti odlomljene kosti vrše pritisak na strukture unutar koštane srži i periosta. U slučaju fraktura bol nastaje i kao posljedica pritiska na okolne strukture (8-10). Često se radi o mješovitoj boli, odnosno istovremeno prisutnoj nocioceptivnoj i neuropatskoj boli koja najčešće nastaje ukoliko frakturirani fragmenti ili edem vrše pritisak na leđnu moždinu ili druge živčane strukture (11, 12). Ovakvi bolni sindromi najčešće se javljaju u slučaju patoloških fraktura kralježaka kod bolesnika s multiplim mijelomom.

Koštana bol i aktivna maligna hematološka bolest

Kod bolesnika s koštanom boli koji imaju aktivnu bolest neophodno je istovremeno liječenje osnovne bolesti i primjena analgetika. Liječenje bolesti najčešće se provodi kemoterapijom no može se provesti i radioterapija u slučaju multiplog mijeloma.

Kortikosteroidi su učinkoviti u liječenju boli u kostima jer osim što kod nekih bolesti (kao što su multipli mjelom i akutne limfoblastične leukemije) djeluju antitumorski, oni i blokiraju proinflamatorne citokine koji stimuliraju živčane završetke te smanjuju edem i na taj način smanjuju pritisak unutar kosti koji je jedan od bitnih elemenata koštane boli. Jednako tako, kortikosteroidi smanjuju edem i pritisak na okolne strukture u slučaju fraktura, naročito ako se radi o frakturama kralježnice (13). NSAR imaju dobar učinak kod koštane boli nastale zbog infiltracije koštane srži jer oni blokadom COX2 enzima smanjuju stvaranje prostaglandina koji su medijatori boli.

Bisfosfonati koji djeluju na mineralizaciju kostiju imaju dobar antidolorozni učinak u slučaju osteoliza ili izražene osteoporoze (14, 15).

Ne smije se smetnuti s uma da se kod bolesnika koji su u terminalnoj fazi bolesti i kod kojih se odustalo od kurativnog liječenja, kemoterapija i zračenje mogu primijeniti i samo u antidoloroznu svrhu. Palijativna radioterapija kosti radi smanjenja bolova može se provesti zračenjem jednom dozom od 8 Gy, dok se palijativno zračenje s ciljem stabilizacije koštanih fragmenata i uspostavljanja kontinuiteta kosti primjenjuje u više frakcija i u periodu od nekoliko tjedana (16, 17). Od nefarmakoloških metoda dolaze u obzir i kirurški zahvati sa svrhom stabilizacije nestabilnih dijelova kao i primjena ortoza.  

Mukozitis

Iako je uobičajena lokalna primjena klorheksidina, anestetika, umjetne sline i topička primjena antimikrobnih lijekova, ne postoje jasni dokazi o učinkovitosti lokalnog liječenja. Potrebna standardizacija pripreme lokalnih pripravaka te dokaz o njihovoj učinkovitosti.

Mukozitis je oštećenje sluznice nastalo kao posljedica liječenja citostaticima ili zračenjem. Javlja se u zavisnosti od primijenjenih citostatika za 3 do 8 dana nakon početka kemoterapije i traje od 8 do 14 dana, odnosno najčešće do oporavka broja neutrofila u krvi (18). Dugotrajni i teški mukozitis nastaje nakon transplantacija matičnih hematopoetskih stanica, naročito ukoliko se radi o transplantaciji alogeničnih stanica te ako dođe do razvoja reakcije presatka prema primatelju (19-22). Mukozitis može zahvatiti sluznicu probavne cijevi od usne šupljine do anusa, zbog čega se prema lokalizaciji dijeli na oralni mukozitis i na gastrointestinalni mukozitis (23). Ulceracije u usnoj šupljini izazivaju intenzivne bolove. Radi se o površinskoj somatskoj boli koja često dovodi do smanjenja unosa hrane. U slučaju gastrointestinalnog mukozitisa radi se o visceralnoj boli. Gastrointestinalni mukozitis se očituje otežanim gutanjem, bolovima u abdomenu i dijarealnim sindromom. Mukozitis se često komplicira lokalnim i sistemskim infekcijama jer sluznica s jedne strane gubi svoju zaštitnu funkciju, a s druge strane je podložna kolonizaciji mikroorganizmima. Gastrointestinalni mukozitis može se komplicirati opstrukcijom i perforacijom crijeva. Ukoliko mukozitis traje kroz duži period može doći do razvoja malnutricije. Mukozitis značajno smanjuje kvalitetu života bolesnika (18).

Iako ne postoje standardi za prevenciju i liječenje mukozitisa, postoje određene preporuke (24). Preporuča se krioterapija, terapija paliferminom (keratinocitnim faktorom rast KGF-1), laserom kratkih valova te higijena usne šupljine kao prevencija razvoja oralnog mukozitisa (25, 26). Iako je uobičajena lokalna primjena klorheksidina, anestetika, umjetne sline i topička primjena antimikrobnih lijekova, ne postoje jasni dokazi o učinkovitosti lokalnog liječenja. Tzv. „mućkalice“ su sredstva kojima se ispire usna šupljina sa svrhom prevencije i smanjenja bolova kod oralnog mukozitisa. Postoje brojni protokoli za izradu „mućkalica“ koje najčešće sadrže anestetik, antibiotik, antifungik, kortikosteroid, antihistaminik, klorheksidin. Ne postoje niti randomizirane studije niti jasni dokazi o koristi primijene „mućkalica“ kod mukozitisa. Unatoč tome, većina bolesnika i liječnika smatra da redovita primjena „mućkalica“ pridonosi prevenciji i smanjenju bolova kod oralnog mukozitisa. Zbog svega navedenog smatra se da je potrebna standardizacija pripreme „ mućkalica“ te dokaz o njihovoj učinkovitosti. S druge strane postoje jasne preporuke za primjenu intravenskog morfija kod bolova zbog mukozitisa. Relativno je malo iskustva s transdermalnom primjenom buprenorfina, a rezultati i preporuke za liječenje bolova zbog mukozitisa transdermalnim fentanilom su za sad kontraverzne. Čini se da je učinkovita i lokalna primjena 2% morfija u obliku „mućkalice“ (24-27). 

Glavobolja

Glavobolja se izdvaja kao poseban bolni sindrom kod hematoloških bolesnika. Ona najčešće nastaje kao posljedica infiltracije moždanog tkiva ili meningi malignim stanicama. U tom slučaju radi se o difuznoj boli, tj. dubokoj somatskoj boli. Glavobolja može nastati i zbog povećanog intrakranijalnog tlaka, tromboze venskih sinusa ili radi pritiska na kranijalne živce i druge neuralne strukture (28). Ukoliko se radi o pritisku na neuralne strukture nastaje neuropatska bol, zbog čega je glavobolja kod hematoloških bolesnika najčešće mješovita bol. Ne smiju se zaboraviti niti glavobolje koje su nuspojava nekih lijekova kao niti tenzijske glavobolje. Kortikosteroidi su vrlo učinkoviti u liječenju glavobolje ukoliko je ona nastala zbog povišenja intrakranijalnog tlaka (13). 

Neuropatska bol

Neuropatska bol se javlja relativno često kod hematoloških bolesnika. Najčešće se javlja u prisustvu nociceptivne boli. Kao što je ranije navedeno, neuropatska bol može biti posljedica infiltracije neuroloških struktura malignim stanicama ili njihovim produktima, zatim pritiska tumorske mase na neurološke strukture ili primjene neurotoksičnih lijekova. U hematologiji se koriste brojni neurotoksični lijekovi. Jatrogena neuropatska bol je najčešće reverzibilna, no zbog svojih karakteristika često zahtijeva smanjenje doze lijekova kao i adekvatnu terapiju. Neuropatska bol se liječi terapijom osnovne bolesti uz primjenu antiepileptika, TCA i SNRI (29-31). Dodatnu dijagnostiku kao i preporuku o liječenje neuropatske boli treba prepustiti neurologu.  

Postherpetička bol

Poseban entitet je postherpetička bol. Herpes Zoster (HZ) nastaje zbog reaktivacija Varicella Zoster virusa i relativno je česta pojava kod imunokompromitiranih bolesnika, naročito onih koji zbog prirode bolesti ili liječenja imaju smanjenu T staničnu imunost. Zbog navedenog se kod takvih bolesnika provodi profilaksa aciklovirom. Bol kod HZ je obično vrlo intenzivna, neuropatska, nastala zbog periferne i centralne senzitacije. Kao i svaku drugu neuropatsku bol potrebno ju je detektirati i procijeniti posebnim bodovnim sustavima za neuropatsku bol. Ukoliko dođe do infekcije kožnih oštećenja nastalih zbog HZ, bol može imati i površinsku, somatsku, nociceptivnu komponentu. Tada se radi o mješovitoj boli.

HZ je potrebno liječiti antivirusnom terapijom što ujedno predstavlja i prevenciju nastanka postherpetičke boli. Postherpetička bol se liječi antiepilepticima (gabapentinom i pregabalinom). Postoje dokazi o učinkovitosti topički primijenjenog lidokaina i kapsaicina u slučaju postherpetičke boli, dok se smatra da je učinkovitost nesteroidnih antireumatika (NSAR) i opioda u tim slučajevima slaba (32-34).

Osim navedenih tipičnih bolnih sindroma kod kojih se može očekivati mješovita bol uzrokovana s više različitih mehanizama, potrebno je imati u vidu da kod bolesnika s malignim hematološkim bolestima može istovremeno biti prisutno više bolnih sindroma kao i drugi različiti tipovi boli kao posljedica različitih uzroka. Zbog svega navedenog je izuzetno važan individualiziran pristup hematološkom  bolesniku kada se radi o prevenciji i liječenju boli.

Literatura

1. Niscola P, Cartoni C, Romani C i sur. Epidemiology, features and outcome of pain in patients with advanced hematological malignancies followed in a home care program: an Italian survey. Ann Hematol 2007;86(9):671–676.
2. Stalfelt AM, Brodin H, Pettersson S, Eklof A. The final phase in acute myeloid leukaemia (AML). A study on bleeding, infection and pain. Leuk. Res. 2003;27:481–488.
3. Costantini M, Ripamonti C, Beccaro M, Montella M, Borgia P, Casella C, Miccinesi G. Prevalence, distress, management, and relief of pain during the last 3 months of cancer patients' life. Results of an Italian mortality follow-back survey. Ann Oncol 2004:20(4):729-35
4. Mach DB, Rogers SD, Sabino MC, Luger NM, Schwei MJ, Pomonis JD i sur. Origins of skeletal pain: sensory and sympathetic innervation of the mouse femur. Neuroscience 2002;113:155–166.
5. Samad TA, Moore KA, Sapirstein A, Billet S, Allchorne A, Poole S i sur. Interleukin-1beta-mediated induction of Cox-2 in the CNS contributes to inflammatory pain hypersensitivity. Nature 2001;410:471–475.
6. Ma W, Eisenach JC. Morphological and pharmacological evidence for the role of peripheral prostaglandins in the pathogenesis of neuropathic pain. Eur J Neurosci 2002;15:1037–1047.
7. Ito S, Okuda-Ashitaka E, Minami T. Central and peripheral roles of prostaglandins in pain and their interactions with novel neuropeptides nociceptin and nocistatin. Neurosci Res 2001;41:299–332.
8. Berenson JR. Advances in the biology and treatment of myeloma bone disease. Semin Oncol 2002;29 (Suppl 17):11–16.
9. Pearse RN, Sordillo EM, Yaccoby S, Wong BR, Liau DF, Colman N i sur. Multiple myeloma disrupts the TRANCE/osteoprotegerin cytokine axis to trigger bone destruction and promote tumor progression. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:11581–11586.
10.  Yaccoby S, Pearse RN, Johnson CL, Barlogie B, Choi Y, Epstein J. Myeloma interacts with the bone marrow microenvironment to induce osteoclastogenesis and is dependent on osteoclast activity. Br J Haematol 2002;116:278–290.
11. Clohisy DR, Mantyh PW. Bone cancer pain. Cancer 2003; 97 (Suppl): 866–873.
12. Sabino MA, Luger NM, Mach DB, Rogers SD, Schwei MJ, Mantyh PW. Different tumors in bone each give rise to a distinct pattern of skeletal destruction, bone cancerrelated pain behaviors and neurochemical changes in the central nervous system. Int J Cancer 2003;104:550–558.
13. Mercadante S, Fulfaro F, Casuccio A. The use of corticosteroids in home palliative care. Support Care Cancer 2001;9:386–389.
14. Theriault RL. Zoledronic acid (Zometa) use in bone disease. Expert Rev Anticancer Ther 2003;3:157–166
15. Kyle RA, Yee GC, Somerfield MR i sur. American Society of Clinical Oncology 2007 clinical practice guideline update on the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2007; 25(17), 2464–2472. Chakraborty A, Wells R, Doherty M, Huynh C, Selby D. Joint pain in AML: successful pain control with radiotherapy. J. Pain Symptom Manage 2008;35(6):670–672.
16. van den Hout WB, van der Linden YM, Steenland E, Wiggenraad RG, Kievit J, de Haes H i sur. Singleversus multiple-fraction radiotherapy in patients with painful bone metastases: cost–utility analysis based on a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003;95:222–229.
17. Jeremic B, Shibamoto Y, Igrutinovic I. Second single 4Gy reirradiation for painful bone metastasis. J Pain Symptom Manage 2002;23:26–30.
18. Niscola P1, Romani C, Cupelli L, Scaramucci L, Tendas A, Dentamaro T, Amadori S, de Fabritiis P. Mucositis in patients with hematologic malignancies: an overview. Haematologica. 2007;92(2):222-31.
19. Sonis ST .The pathobiology of mucositis. 2004 Nat Rev 30:277. McCann S, Schwenkglenks M, Bacon P, Einsele H, D'Addio A, Maertens J, Niederwieser D, Rabitsch W, Roosaar A, Ruutu T, Schouten H, Stone R, Vorkurka S, Quinn B, Blijlevens N; EBMT Mucositis Advisory GroupThe Prospective Oral Mucositis Audit: relationship of severe oral mucositis with clinical and medical resource use outcomes in patients receiving high-dose melphalan or BEAM-conditioning chemotherapy and autologous SCT. Bone Marrow Transplant 2009;43(2):141-7
20. Blijlevens N, Schwenkglenks M, Bacon P, D'Addio A, Einsele H, Maertens J, Niederwieser D, Rabitsch W, Roosaar A, Ruutu T, Schouten H, Stone R, Vokurka S, Quinn B, McCann S; European Blood and Marrow Transplantation Mucositis Advisory Group Prospective oral mucositis audit: oral mucositis in patients receiving high-dose melphalan or BEAM conditioning chemotherapy--European Blood and Marrow Transplantation Mucositis Advisory Group. J Clin Oncol 2008;26(9):1519-25
21. Ross WA,Treatment of gastrointestinal acute graft-versus-host disease. Curr Treat Options Gastroenterol 2005;8:249–58.
22. Dominguez Reyes A, Aznar Martin T, Barberia Leache E, Cabrera Suarez E,Oral manifestations of graft versus host disease. Med Oral 2003;8:361–5.
23. NMA, Donnelly JP, De Pauw BE Mucosal barrier injury: biology, pathology, clinical counterparts and consequences of intensive treatment for haematological malignancy: an overview. Bone Marrow Transplant  2000;25:1269–7.
24. Oberoi S, Zamperlini-Netto G, Beyene J, Treister NS, Sung L, Effect of prophylactic low level laser therapy on oral mucositis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2014;9(9):107418
25. Keefe DM1, Schubert MM, Elting LS, Sonis ST, Epstein JB, Raber-Durlacher JE, Migliorati CA, McGuire DB, Hutchins RD, Peterson DE; Mucositis Study Section of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer and the International Society for Oral Oncology.Updated clinical practice guidelines for the prevention and treatment of mucositis. Cancer. 2007;109(5):820-31.
26. Lalla RV1, Bowen J, Barasch A, Elting L, Epstein J, Keefe DM, McGuire DB, Migliorati C, Nicolatou-Galitis O, Peterson DE, Raber-Durlacher JE, Sonis ST, Elad S; Mucositis Guidelines Leadership Group of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer and International Society of Oral Oncology (MASCC/ISOO). MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy Cancer. 2014;120(10):1453-61.
27. Lilleby K, Garcia P, Gooley T i sur. A prospective, randomized study of cryotherapy during administration of high-dose melphalan to decrease the severity and duration of oral mucositis in patients with multiple myeloma undergoing autologous peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2006;37(11):1031–1035.
28. Niscola P, Arcuri E, Giovannini M, i sur. Pain syndromes in haematological malignancies: an overview. The Haemathology Journal; 2004; 5,293-303
29. Attala N, Cruccua G, Haanpääa M,  Hanssona P, Jensena, T S, Nurmikkog T,  Sampaioh C, S. Sindrupi S, Wiffenj P.  Smjernice EFNS-a za farmakološko liječenje neuropatske boli Radna skupina Europske federacije neuroloških društava (EFNS)/Članak trajne medicinske izobrazbe European Journal of Neurology 2006, 13:1153-1169
30. Attal N, Cruccu G, Baron R i sur. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: revision. Eur J Neurol 2010;17(9):1113–88.
31. Baron R, Binder A, Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis, patophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol 2010;9:807–19.
32. Sampathkumar P, Drage LA, Martin DP, Herpes Zoster (Shingles) and Postherpetic Neuralgia, Mayo Clin Proc. 2009;84(3):274–280.
33. Bader MS, Herpes zoster: diagnostic, therapeutic, and preventive approaches. Postgrad Med. 2013 Sep;125(5):78-91.