Put prijenosa boli (kratki repetitorij)

Prestanak boli rezultat je inhibicije prijenosa signala između neurona prvog i drugog reda, dok pojačavanje boli može biti rezultat suzbijanja inhibicijskih sinaptičkih veza.

Prije razmatranja procesa koji su uključeni u nastanku neuropatske boli, nužan je sažeti pregled nastanka i prijenosa osjeta boli. Bolni podražaj aktivira nociceptore (receptori boli - slobodni živčani završeci) uzrokujući val depolarizacije i nastanak akcijskog potencijala (natrij ulazi u stanicu kroz natrijeve kanale, a kalij izlazi) koji putuje s periferije na neurone prvog reda (u dorzalnom rogu leđne moždine ili u moždanom deblu u jezgri trigeminalnog živca). Ovdje elektrokemijski signal otvara naponski ovisne kalcijeve kanale u presinaptičkom završetku omogućujući influks kalcija u stanicu. Ulaskom kalcija dolazi do oslobađanja ekscitatorne aminokiseline – glutamata koja uđe u sinaptičku pukotinu i veže se za NMDA receptore na neuronima drugog reda, uzrokujući depolarizaciju. Izdanci neuroni drugog reda križaju stranu u kralježničnoj moždini te odlaze do talamusa, gdje se prekapčaju na neurone trećeg reda. Potonji su povezani neuronskim krugovima s limbičkim sustavom i moždanom korom. Postoji i inhibicijski put koji sprječava prijenos bolnih signala u stražnjem rogu kralježnične moždine.  Anti-nociceptivni neuroni potječu iz jezgara moždanog debla i putuju niz kralježničnu moždinu gdje tvore sinapse s kratkim interneuronima u dorzalnim rogovima oslobađajući serotonin i noradrenalin. Interneuroni moduliraju sinapsu između neurona prvog reda i neurona drugog reda u moždini oslobađajući gama amino maslačnu kiselinu (GABA), inhibitorni neurotransmiter te endogene opioide tj. polipeptide endorfinskog, dinorfinskog te enkefalinskog sustava. Stoga je prestanak boli rezultat inhibicije prijenosa signala između neurona prvog i drugog reda, dok pojačavanje boli može biti rezultat suzbijanja inhibicijskih sinaptičkih veza.

 Djelomično oštećeni neuroni prvog reda zbog pojačane depolarizacije i povećanja broj natrijevih kanala izbijaju većom učestalošću. Ektopična pražnjenja dovode do nastanka spontane boli i boli povezane s pokretima. Inhibicijski put i pripadajući neuronski krugovi mogu biti oštećeni na razini stražnjeg roga ili moždanog debla (ili oboje), dopuštajući da se bolni impulsi nesmetano prenose do somatosenzornog korteksa. Dodatno, može doći do promjena u središnjoj obradi boli kada (zbog kronične boli i upotrebe nekih lijekova) - neuroni drugog i trećeg reda razviju "sjećanje" na bol i postanu senzitizirani. Uslijedi povećana osjetljivost i smanjenje praga podražaja navedenih neurona moždine. Postoji i teorija „simpatički“ održavane neuropatske boli koja bi se reducirala nakon simpatektomije. Vjerojatno se radi o kombinaciji mehanizama.  

Patofiziološki mehanizmi u nastanku neuropatske boli su višestruki i vrlo kompleksni te nisu u cijelosti razjašnjeni. Uglavnom ih možemo podijeliti na pet poznatih mehanizama:  

1. Periferna senzitizacija

2. Ektopična izbijanja

3. Reorganizacija Aß-vlakana

4. Centralna senzitizacija

5. Centralna dezinhibicija

Periferna senzitizacija

Nedostatno i zakašnjelo liječenje akutne boli uzrokuje perifernu senzitizaciju.

Periferna senzitizacija – ozljeda perifernih živaca dovodi do oslobađanja različitih staničnih, tkivnih i upalnih posrednika (noradrenalin, bradikinin, histamin, prostaglandin, kalij, citokini, 5OH triptamina, NGF – nerve growth factor, neuropeptida…). Nakupljanje upalnih posrednika na mjestu ozljede dovodi do tzv. „upalne juhe“ (nakupljanje neuropeptida uzrokuje tzv. „neurogenu upalu“) koja dugotrajnom stimulacijom nociceptora uzrokuje senzitizaciju istih za sljedeće sukcesivne neuralne inpute znatno nižim intenzitetima. Uslijedi promjena broja (povećanje) i lokacije ionskih kanala (kalcijevih, a posebno natrijevih kanala) u oštećenim vlaknima nociceptora i dorzalnih ganglija. Rezultat navedenih promjena je sniženje praga podražaja nociceptora te nastanka spontanih izbijanja (ektopičnog) akcijskih potencijala te efaptičkog provođenja između susjednih vlakna (novačenje neaktivnih nociceptora). Posljedično dolazi do pojačanog odgovora nociceptora na različite stimuluse – tzv. periferna senzitizacija. Postoji i teorija „simpatički“ održavane neuropatske boli koja se reducira nakon simpatektomije.

Nedostatno i zakašnjelo liječenje akutne boli uzrokuje perifernu senzitizaciju.

Klinički korelat periferne senzitizacije primarnih aferentnih neurona posredovan C vlaknima je fenomen hiperalgezije, mehaničke i/ili termalne alodinije.

Ektopična izbijanja

Smatra se da su ektopična izbijanja dominantan patofiziološki mehanizam simptoma neuropatske boli koja se doživljava kao paroksizmalna, a opisuje kao bol „poput električnog udara“ ili sličnim terminima.

Ektopična neuronska izbijanja zasnivaju se na patološkoj podražljivosti natrijskih kanalića koji se nalaze u membrani živčanih stanica. U oštećenim vlaknima dolazi do promjena koje se reflektiraju pojavom većeg broja natrijskih kanalića. Ti su novonastali kanalići prepodražljivi, što dovodi do toga da se akcijski potencijal može stvoriti i spontano, bez odgovarajućega fiziološkog podražaja ili kao rezultat podražaja koji u normalnim okolnostima ne bi doveo do znatne promjene potencijala stanične membrane. Smatra se da su ektopična izbijanja dominantan patofiziološki mehanizam simptoma neuropatske boli koja se doživljava kao paroksizmalna, a opisuje kao bol „poput električnog udara“ ili sličnim terminima. Može se reći da su ektopična izbijanja sigurno dokazana kod oštećenja perifernih živaca, no misli se da je to važan mehanizam nastanka boli i kod patoloških promjena u središnjem živčanom sustavu.

Centralna senzitizacija i reorganizacija

Prag podražaja se smanjuje, odgovor na stimuluse se pojačava u intenzitetu i trajanju.

Ulaskom bolnog impulsa u stražnji rog kralježnične moždine počinju se odvijati složena međudjelovanja ekscitatornih i inhibitornih interneurona, različitih posrednika te silaznog inhibitornog puta. Dolazi do prolongiranog otpuštanja tahikinina (neuropeptida, tvar P, neurokinin A), neurotransmitera kao što su peptid vezan za gen kalcitonina (CGRP) i glutamata te njihovo vezanje za N-metil-D-aspartat receptore (NMDA) – povećanje intracelularnog utoka kalcija (uglavnom N-tip kanala) koje dovodi do niza biokemijskih reakcija u neuronima stražnjih rogova kralježnične moždine, ali i na višim razinama SŽS - održavanje mehanizama centralne senzitizacije. Učestala i bolna stimulacija C vlakana uzrokuju dugotrajnu stimulaciju neurona drugog reda kralježnične moždine te prolongirane depolarizacije stanične membrane – fenomena oluje – wind - up, prenadraženost neurona.

Recentne studije naglašavaju ulogu NMDA receptora i patološku reorganizaciju u području stražnjih rogova leđne moždine – fenomen klijanja (engl. sprouting) i urastanja intaktnih vlakana u denervacijska područja moždine nakon lezije nastavaka primarnih aferentnih osjetnih vlakana, posebice mehanoreceptora, odnosno WDR (engl. wide dynamic range) neurona koji nisu specifični nociceptori već reagiraju na nespecifične bezazlene podražaje – širenje receptivnog polja (patološka reorganizacija – neuroplastičnost). Prag podražaja se smanjuje, odgovor na stimuluse se pojačava u intenzitetu i trajanju.

Centralna dezinhibicija

Nakon obrade bolni podražaj se dalje prenosi u više centre do somatosenzorne moždane kore gdje nastaje konačno opažanje kompleksnog bolnog doživljaja (svijest o kvaliteti, lokalizaciji, intenzitetu boli…).

Descendentna dezinhibicija – u stražnjem rogu kralježnične moždine se vrši raščlamba i evaluacija aferentnog nociceptivnog podražaja te se isti obrađuje i prerađuje. Patofiziološki mehanizmi nastanka boli u stalnoj su interakciji s modulirajućim mehanizmima, stoga modulacija može posljedično uzrokovati ublažavanje ili pojačavanje osjeta boli. Descendentni antinociceptivni sustav za kontrolu boli (supraspinalna razina) djeluje na razini leđne moždine putem serotoninergičkog i noradrenergičkog prijenosa te je u interakciji s GABA-ergičnim i endogenim opioidnim interneurona (spinalna razina)(6). Nakon takve obrade bolni podražaj se dalje prenosi u više centre do somatosenzorne moždane kore gdje nastaje konačno opažanje kompleksnog bolnog doživljaja (svijest o kvaliteti, lokalizaciji, intenzitetu boli…).  

Simptomi i klinički znakovi neuropatske boli

Neuropatska je bol izrazitija u mirovanju, intenzitetom i učestalošću remeti spavanje, umanjuje radnu energiju, narušava cjelokupnu kvalitetu života. Zbog patnje bolesnika javljaju se reaktivna tjeskoba i depresija.

Važni klinički znakovi neuropatske boli su alodinija i hiperalgezija.

Raznovrsni simptomi se mogu pojavljivati kod oštećenja živčanog sustava koji je uzrok neuropatske boli.

Neuropatska bol je najčešće spontana (bolni simptomi nisu izazvani podražajem), bolesnici je doživljavaju poput žarenja, sijevajuće boli, udara struje ili uboda igle.

Neuropatska bol može biti evocirana bol (izazvana podražajem, senzornom preosjetljivošću) te koja uključuje mehaničku preosjetljivost (mehanička alodinija) i preosjetljivost na vrućinu i hladnoću (termička alodinija). Kod neuralne lezije uvijek postoji područje abnormalnog osjeta (ili potpunog gubitka osjeta) i bolesnik vrlo često osjeća najjaču bol u području osjetnog deficita (anesthesia dolorosa).

Alodinija označava pojavu osjeta boli na podražaj koji uopće nije bolan (nenociceptivni), tj. neškodljiv podražaj (npr. dodir kože vatom može prouzročiti osjet jake boli).

Hiperalgezija je preosjetljivost i na blagi bolni (nociceptivni) podražaj, tj. povećan osjet boli objektivno nesrazmjeran intenzitetu bolnog podražaja.

Postupno pogoršavanje boli uzrokovano ponavljanim lagano bolnim podražajem (fenomen sumacije) je također karakteristika neuropatske boli (lagano opetovano bockanje dovodi do osjeta sve jače boli).

Neuropatska je bol izrazitija u mirovanju, intenzitetom i učestalošću remeti spavanje, umanjuje radnu energiju, narušava cjelokupnu kvalitetu života. Zbog patnje bolesnika javljaju se reaktivna tjeskoba i depresija, svojstvene kroničnoj neuropatskoj boli (neuropatska bol koja traje duže od 3 mjeseca). 

Literatura

1. Baron R, Binder A, Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis, patophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol 2010;9:807–19.
2. Matzner O, Devor M. Hyperexcitability at sites of nerve injury depends on voltage-sensitive Na+ channels. J Neurophysiol 1994;72:349–59.
3. Terman WG, Bonica JJ. Spinal mechanisms and their modulation. U: Loeser JD, ur. Bonica’s management of pain. Lippincott Williams-Wilkins 2001;73–142.
4. Woolf CJ, Thompson SW. The induction and maintenance of central sensitization is dependent on NMDA receptor activation; implications for the treatment of post-injury pain hypersensitivity states. Pain 1991;44:293–9.
5. Hannson PT, Lacerenza M, and Marchettini P. Neuropathic Pain: Pathophysiology and Treatment Progress in Pain Research and Management 2001; 21:1-18.
6. Raja SN, Treede RD, Davis KD, et al. Systemic Alpha-Adrenergic Blockade with Phentolamine; a Diagnostic test for Sympathetically Maintained Pain. Anesthesiology 1991; 74:691-698.
7. Woolf, C. J. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain 2011; 152, S2–S15.
8. Baron, R., Hans, G. & Dickenson, A. H. Peripheral input and its importance for central sensitization. Ann. Neurol.2013; 74, 630–636.
9. Jensen TS and Baron R. Translation of symptoms and signs into mechanisms in neuropathic pain. Pain 2003; 102: 1–8.
10. Lai J et al. The role of voltage-gated sodium channels in neuropathic pain. Curr Opin Neurobiol 2003; 13: 291–297.
11. Wood JN et al. Voltage-gated sodium channels and pain pathways. J Neurobiol 2004; 61: 55–71.
12. Hains BC et al. Altered sodium channel expression in second-order spinal sensory neurons contributes to pain after peripheral nerve injury. J Neurosci 2004; 24: 4832–4839.
13. Ji RR and Woolf CJ. Neuronal plasticity and signal transduction in nociceptive neurons: implications for the initiation and maintenance of pathological pain. Neurobiol Dis 2001; 8: 1–10.
14. Moore KA et al. Partial peripheral nerve injury promotes a selective loss of GABAergic inhibition in the superficial dorsal horn of the spinal cord. J Neurosci 2002; 22: 6724–6731.
15. Coull JA et al. Trans-synaptic shift in anion gradient in spinal lamina I neurons as a mechanism of neuropathic pain. Nature 2003; 424: 938–942.
16. Vanegas H and Schaible HG. Descending control of persistent pain: inhibitory or facilitatory? Brain Res Brain Res Rev 2004; 46: 295–309.
17. Ossipov MH et al. Spinal and supraspinal mechanisms of neuropathic pain. Ann NY Acad Sci 2000; 909: 12–24.